New gene functions in megakaryopoiesis and platelet formation.

Platelets are the second most abundant cell type in blood and are essential for maintaining haemostasis. Their count and volume are tightly controlled within narrow physiological ranges, but there is only limited understanding of the molecular processes controlling both traits. Here we carried out a high-powered meta-analysis of genome-wide association studies (GWAS) in up to 66,867 individuals of European ancestry, followed by extensive biological and functional assessment. We identified 68 genomic loci reliably associated with platelet count and volume mapping to established and putative novel regulators of megakaryopoiesis and platelet formation. These genes show megakaryocyte-specific gene expression patterns and extensive network connectivity. Using gene silencing in Danio rerio and Drosophila melanogaster, we identified 11 of the genes as novel regulators of blood cell formation. Taken together, our findings advance understanding of novel gene functions controlling fate-determining events during megakaryopoiesis and platelet formation, providing a new example of successful translation of GWAS to function.

Implications des canaux K+ sur la régulation génique du canal ENaC, et impact de l'hyperglycémie sur le transport ionique et la réparation de l'épithélium respiratoire

Dans mon projet de doctorat, j’ai étudié des fonctions primordiales de l’épithélium respiratoire telles que la régulation du transport ionique, la clairance liquidienne et la réparation épithéliale. J’ai particulièrement mis l’emphase sur le rôle des canaux potassiques qui interviennent dans ces trois fonctions de l’épithélium respiratoire. J’ai tout d’abord prouvé que la modulation des canaux potassiques régulait l’activité du promoteur de αENaC, en partie via la voie de signalisation ERK1/2, dans des cellules alvéolaires. Cette régulation entraîne une variation de l’expression génique et protéique du canal ENaC. Physiologiquement, il en résulte une augmentation du phénomène de clairance liquidienne suite à l’activation des canaux K+, tandis que l’inhibition de ces canaux la diminue sévèrement. J’ai aussi pu démontrer que l’absence de canal KvLQT1 entraînait une diminution du courant (ENaC) sensible à l’amiloride, dans les cellules de trachée en culture primaire, isolées de souris KO pour kcnq1. Dans la seconde partie de mon étude, j’ai évalué l’impact de l’hyperglycémie sur la capacité de transport ionique et de réparation de cellules épithéliales bronchiques saines ou Fibrose Kystique. Mes résultats montrent que l’hyperglycémie diminue le transport transépithélial de chlore et le transport basolatéral de potassium. Des études préalables du laboratoire ayant montré que les canaux K+ et Cl- contrôlent les processus de réparation, j’ai donc évalué si ceux-ci étaient modifiés par l’hyperglycémie. Et en effet, l’hyperglycémie ralentit la vitesse de réparation des cellules issues des voies aériennes (CFBE-wt et CFBE-ΔF508). J’ai donc démontré que le transport de potassium intervenait dans des fonctions clés de l’épithélium respiratoire, comme dans la régulation génique de canaux ioniques, le contrôle de la clairance liquidienne alvéolaire, et que l’hyperglycémie diminuait le transport ionique (K+ et Cl-) et la réparation épithéliale.

Vitamine K et fonctions cognitives chez la personne âgée en santé : une approche épidémiologique nutritionnelle

La vitamine K fait l’objet d’un intérêt croissant en regard du rôle qu’elle peut jouer dans la santé humaine hormis celui bien établi dans la coagulation sanguine. De plus en plus d’études expérimentales lui confèrent des fonctions dans le système nerveux central, particulièrement dans la synthèse des sphingolipides, l’activation de la protéine vitamine K-dépendante Gas6 et la protection contre les dommages oxydatifs. Toutefois, il demeure beaucoup moins bien établi si la perturbation de ces fonctions peut conduire à des déficits cognitifs. L’objectif principal de cette thèse est de vérifier l’hypothèse selon laquelle le statut vitaminique K des personnes âgées en santé est un déterminant de la performance cognitive. En vue de la réalisation de cet objectif, une meilleure compréhension des indicateurs du statut vitaminique K s’avérait nécessaire. Chacune des études présentées vise donc un objectif spécifique : 1) évaluer le nombre de rappels alimentaires de 24 heures non consécutifs nécessaire pour mesurer l’apport habituel de vitamine K des personnes âgées; 2) évaluer la valeur d’une seule mesure de la concentration sérique de vitamine K comme marqueur de l’exposition à long terme; et 3) examiner l’association entre le statut vitaminique K et la performance cognitive des personnes âgées en santé de la cohorte québécoise NuAge. Trois dimensions cognitives ont été évaluées soient la mémoire épisodique verbale et non-verbale, les fonctions exécutives et la vitesse de traitement de l’information. Cette thèse présente la première étude appuyant l’hypothèse d’un rôle de la vitamine K dans la cognition chez les personnes âgées. Spécifiquement, la concentration sérique de vitamine K a été associée positivement à la performance en mémoire épisodique verbale, et plus particulièrement au processus de consolidation de la trace mnésique. En accord avec les travaux chez l’animal et l’action de la protéine Gas6 dans l’hippocampe, un rôle spécifique de la vitamine K à l’étape de consolidation est biologiquement plausible. Aucune association significative n’a été observée avec les fonctions exécutives et la vitesse de traitement de l’information. Parallèlement, il a été démontré qu’une mesure unique de la concentration sérique de vitamine K constitue une mesure adéquate de l’exposition à long terme à la vitamine K. De même, il a été établi que six à 13 rappels alimentaires de 24 heures sont nécessaires pour estimer précisément l’apport de vitamine K des personnes âgées en santé. Collectivement, les résultats de ces deux études fournissent des informations précieuses aux chercheurs permettant une meilleure interprétation des études existantes et une meilleure planification des études futures. Les résultats de cette thèse constituent une avancée importante dans la compréhension du rôle potentiel de la vitamine K dans le système nerveux central et renforce la nécessité qu’elle soit considérée en tant que facteur nutritionnel du vieillissement cognitif, en particulier chez les personnes traitées par un antagoniste de la vitamine K.

Warfarin-induced vitamin K deficiency is associated with cognitive and behavioral perturbations, and alterations in brain sphingolipids in rats

La Vitamine K (VK) est largement reconnue pour son rôle dans la coagulation sanguine toutefois, de plus en plus de travaux indiquent son implication dans la fonction cérébrale. La VK est requise pour l'activation de différentes protéines, par exemple la protéine Gas6, et la ménaquinone-4 (MK-4), le principal vitamère K dans le cerveau, est impliquée dans le métabolisme des sphingolipides. Dans un rapport précédent, nous avons montré qu'un régime alimentaire faible en VK tout au long de la vie était associé à des déficits cognitifs chez des rats âgés. La warfarine sodique est un puissant antagoniste de la VK qui agit en bloquant le cycle de la VK, provoquant un «déficit relatif de VK » au niveau cellulaire. À la lumière du rôle émergent de la VK dans le cerveau, la warfarine pourrait représenter un facteur de risque pour la fonction cérébrale. Ce travail est donc pertinente en raison de la forte proportion d'adultes traîtés à la warfarine sodique. Dans la présente étude, 14 rats mâles Wistar ont été traités avec 14 mg de warfarine/kg /jour (dans l'eau potable) et des injections sous-cutanées de VK (85 mg/kg), 3x/sem, pendant 10 semaines. Quatorze rats témoins ont été traités avec de l'eau normale et injectés avec une solution saline. Les rats ont été soumis à différents tests comportementaux après quoi les niveaux de phylloquinone, MK-4, sphingolipides (cérébroside, sulfatide, sphingomyéline, céramide et gangliosides), et les sous-types de gangliosides (GT1b, GD1a, GM1, GD1b), ont été évalués dans différentes régions du cerveau. Comparativement aux rats du groupe contrôle, les rats traités à la warfarine présentaient des latences plus longues au test de la piscine de Morris (p <0,05) ainsi qu'une hypoactivité et un comportement exploratoire plus faible au test de « l’open field » (p <0,05). Le traitement par warfarine a également entraîné une diminution spectaculaire du niveau de MK-4 dans toutes les régions du cerveau (p <0,001), une altération des concentrations de sphingolipidiques, en particulier dans le cortex frontal et le mésencéphale (p <0,05), et une perte de différences régionales sphingolipidiques, notamment pour les gangliosides. Le traitement par warfarine a été associé à un niveau inférieur de GD1a dans l'hippocampe et un niveau supérieur de GT1b dans le cortex préfrontal et le striatum. En conclusion, la déficience en VK induite par warfarine altère les niveaux de VK et sphingolipides dans le cerveau, avec de potentiels effets néfastes sur les fonctions cérébrales.

Certain problems concerning polynomials and transcendental entire functions of exponential type

Soit $\displaystyle P(z):=\sum_{\nu=0}^na_\nu z^{\nu}$ un polynôme de degré $n$ et $\displaystyle M:=\sup_{|z|=1}|P(z)|.$ Sans aucne restriction suplémentaire, on sait que $|P'(z)|\leq Mn$ pour $|z|\leq 1$ (inégalité de Bernstein). Si nous supposons maintenant que les zéros du polynôme $P$ sont à l'extérieur du cercle $|z|=k,$ quelle amélioration peut-on apporter à l'inégalité de Bernstein? Il est déjà connu [{\bf \ref{Mal1}}] que dans le cas où $k\geq 1$ on a $$(*) \qquad |P'(z)|\leq \frac{n}{1+k}M \qquad (|z|\leq 1),$$ qu'en est-il pour le cas où $k < 1$? Quelle est l'inégalité analogue à $(*)$ pour une fonction entière de type exponentiel $\tau ?$ D'autre part, si on suppose que $P$ a tous ses zéros dans $|z|\geq k \, \, (k\geq 1),$ quelle est l'estimation de $|P'(z)|$ sur le cercle unité, en terme des quatre premiers termes de son développement en série entière autour de l'origine. Cette thèse constitue une contribution à la théorie analytique des polynômes à la lumière de ces questions.

Income modeling using Quantile Functions

Department of Statistics, Cochin University of Science and Technology

Jerim-320: A New 320-Bit Hash Function Compared To Hash Functions With Parallel Branches

This paper describes JERIM-320, a new 320-bit hash function used for ensuring message integrity and details a comparison with popular hash functions of similar design. JERIM-320 and FORK -256 operate on four parallel lines of message processing while RIPEMD-320 operates on two parallel lines. Popular hash functions like MD5 and SHA-1 use serial successive iteration for designing compression functions and hence are less secure. The parallel branches help JERIM-320 to achieve higher level of security using multiple iterations and processing on the message blocks. The focus of this work is to prove the ability of JERIM 320 in ensuring the integrity of messages to a higher degree to suit the fast growing internet applications

Computing Distance Functions from Generalized Sources on Weighted Polyhedral Surfaces

We present algorithms for computing approximate distance functions and shortest paths from a generalized source (point, segment, polygonal chain or polygonal region) on a weighted non-convex polyhedral surface in which obstacles (represented by polygonal chains or polygons) are allowed. We also describe an algorithm for discretizing, by using graphics hardware capabilities, distance functions. Finally, we present algorithms for computing discrete k-order Voronoi diagrams

Effect of polydextrose on intestinal microbes and immune functions in pigs

Dietary fibre has been proposed to decrease risk for colon cancer by altering the composition of intestinal microbes or their activity. In the present study, the changes in intestinal microbiota and its activity, and immunological characteristics, such as cyclo-oxygenase (COX)-2 gene expression in mucosa, in pigs fed with a high-energy-density diet, with and without supplementation of a soluble fibre (polydextrose; PDX) (30 g/d) were assessed in different intestinal compartments. PDX was gradually fermented throughout the intestine, and was still present in the distal colon. Irrespective of the diet throughout the intestine, of the four microbial groups determined by fluorescent in situ hybridisation, lactobacilli were found to be dominating, followed by clostridia and Bacteroides. Bifidobacteria represented a minority of the total intestinal microbiota. The numbers of bacteria increased approximately ten-fold from the distal small intestine to the distal colon. Concomitantly, also concentrations of SCFA and biogenic amines increased in the large intestine. In contrast, concentrations of luminal IgA decreased distally but the expression of mucosal COX-2 had a tendency to increase in the mucosa towards the distal colon. Addition of PDX to the diet significantly changed the fermentation endproducts, especially in the distal colon, whereas effects on bacteria] composition were rather minor. There was a reduction in concentrations of SCFA and tryptamine, and an increase in concentrations of spermidine in the colon upon PDX supplementation. Furthermore, PDX tended to decrease the expression of mucosal COX-2, therefore possibly reducing the risk of developing colon cancer-promoting conditions in the distal intestine.

Optimization of apodization functions in terahertz transient spectrometry

A quadratic programming optimization procedure for designing asymmetric apodization windows tailored to the shape of time-domain sample waveforms recorded using a terahertz transient spectrometer is proposed. By artificially degrading the waveforms, the performance of the designed window in both the time and the frequency domains is compared with that of conventional rectangular, triangular (Mertz), and Hamming windows. Examples of window optimization assuming Gaussian functions as the building elements of the apodization window are provided. The formulation is sufficiently general to accommodate other basis functions. (C) 2007 Optical Society of America

Efficient on the fly calculation of time correlation functions in computer simulations

Time correlation functions yield profound information about the dynamics of a physical system and hence are frequently calculated in computer simulations. For systems whose dynamics span a wide range of time, currently used methods require significant computer time and memory. In this paper, we discuss the multiple-tau correlator method for the efficient calculation of accurate time correlation functions on the fly during computer simulations. The multiple-tau correlator is efficacious in terms of computational requirements and can be tuned to the desired level of accuracy. Further, we derive estimates for the error arising from the use of the multiple-tau correlator and extend it for use in the calculation of mean-square particle displacements and dynamic structure factors. The method described here, in hardware implementation, is routinely used in light scattering experiments but has not yet found widespread use in computer simulations.