A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

On the exhaustiveness of truncation and dropping strategies in many-to-many matching markets

We consider two–sided many–to–many matching markets in which each worker may work for multiple firms and each firm may hire multiple workers. We study individual and group manipulations in centralized markets that employ (pairwise) stable mechanisms and that require participants to submit rank order lists of agents on the other side of the market. We are interested in simple preference manipulations that have been reported and studied in empirical and theoretical work: truncation strategies, which are the lists obtained by removing a tail of least preferred partners from a preference list, and the more general dropping strategies, which are the lists obtained by only removing partners from a preference list (i.e., no reshuffling). We study when truncation / dropping strategies are exhaustive for a group of agents on the same side of the market, i.e., when each match resulting from preference manipulations can be replicated or improved upon by some truncation / dropping strategies. We prove that for each stable mechanism, truncation strategies are exhaustive for each agent with quota 1 (Theorem 1). We show that this result cannot be extended neither to group manipulations (even when all quotas equal 1 – Example 1), nor to individual manipulations when the agent’s quota is larger than 1 (even when all other agents’ quotas equal 1 – Example 2). Finally, we prove that for each stable mechanism, dropping strategies are exhaustive for each group of agents on the same side of the market (Theorem 2), i.e., independently of the quotas.

Developing learning strategies : activitats d'anglès amb ordinador per a desenvolupar estratègies d'aprenentatge per alumnes d'educació secundaria obligatòria. 'Developing learning strategies : actividades de inglés con ordenador para desarrollar estrategias de aprendizaje para alumnos de educación secundaria obligatoria'.

El sistema CLIC puede bajarse de la siguiente dirección: http://www.xtec.es/recursos/clic/esp/info/download.htm

Communicative competence in Spanish-English cross-cultural language education : some pedagogic strategies drawn from the national arts.

Resumen tomado de la publicación

Vocabulary adquisition strategies.

Resumen tomado de la publicación

Combining affective strategies and the Internet for learning second languages. 'La combinación de estrategias afectivas e Internet para el aprendizaje de segundas lenguas'.

Resumen en español. Resumen basado en el de la publicación

The role of triggering strategies in the foreing language class. 'El papel de las estrategias de provocación en la clase de lengua extranjera'.

Se analizan los procesos de aprendizaje y las estrategias para la adquisición de la lengua extranjera.

Reading science : strategies for english language learners. High beginning.

Forma parte de una serie que ayuda a los estudiantes de inglés en la comprensión de textos del área de ciencias, para lo cual utiliza unas estrategias básicas de lectura; también, construye un vocabulario conceptual y de palabras académicas. Incluye formatos normalizados de evaluación que preparan a los alumnos para los exámenes normalizados.

Professional development for language teachers: strategies for teacher learning.

Examina diez enfoques diferentes para facilitar el desarrollo profesional en la enseñanza de idiomas: auto-escucha, profesor de grupos de apoyo, observación de la clase, análisis crítico de incidentes, análisis de casos, los compañeros de entrenamiento, equipo docente, investigación-acción El capítulo introductorio ofrece un marco conceptual de la naturaleza de la formación del profesorado. Todos los capítulos contienen ejemplos prácticos y preguntas de reflexión para ayudar a los lectores aplicar el enfoque de la enseñanza en su propio contexto. Bibliografía al final de los capítulos. Tiene índice.

From reader to reading teacher : issues and strategies for second language classrooms.

Se utiliza en cursos de introducción a la enseñanza de la lectura en una segunda lengua y esta dirigido a profesores tanto principiantes, que encuentran información práctica sobre métodos, problemas y estrategias, como experimentados, a los que proporciona métodos más eficaces y un plan de estudios más flexible. El texto analiza la naturaleza de la lectura y las estrategias personales ante ella, así como, los factores que influyen en la lectura en una lengua materna y la realizada en un segundo idioma. Los profesores aprenden a seleccionar las actividades de lectura más apropiadas y a planificar las lecciones más eficaces para sus alumnos.

What really works in special and inclusive education : using evidence-based teaching strategies.

En este manual se presentan una serie de estrategias que los educadores pueden implementar en el aula con alumnos con necesidades educativas especiales, con el objetivo de ayudarles a tener un aprendizaje de calidad y buenos resultados sociales. Cada una de las veinticuatro estrategias incluidas en el manual tiene una base sustancial de investigación, una justificación teórica, directrices prácticas sobre cómo puede emplearse, así como consejos sobre su uso. Si bien el libro se centra en alumnos con necesidades educativas especiales, la mayor parte de las estrategias son aplicables a todos los alumnos.

Strategies for teaching students with special needs : methods and techniques for classroom instruction.

El objetivo de este manual es que orientar a los maestros de primaria en centros de integración que tienen en su clase niños con necesidades especiales. Las estrategias presentadas intencionadamente borran la distinción entre y dentro de las categorías de niños con necesidades especiales y hacen hincapié en el acto de aprender de todos los niños. Tanto las estrategias como las prácticas educativas son reales, con énfasis sobre las orientaciones de lo que se debe hacer para satisfacer las necesidades de veinticinco estudiantes muy distintos. La atención se centra en la evaluación de lectura y métodos de lectura, el lenguaje, las matemáticas y las ideas de los aspectos sociales de integración.

Autistic spectrum disorders : practical strategies for teachers and other professionals.

El espectro autista, a veces también se conoce como trastorno generalizado del desarrollo, se caracteriza por presentar la persona déficit en la interacción social, la comunicación y en la restricción de actividades e intereses. Se han identificado seis áreas principales en las que los niños con este trastorno tienen más dificultad en las escuelas: comportamiento, aprendizaje y pensamiento, conversación, experiencias sensoriales y motoras, lenguaje y comunicación y habilidades sociales. Este manual ofrece ayuda a los adultos interesados en identificar, comprender la razón de esta conducta particular y da consejos prácticos para cambiar, moderar o administrar estas dificultades dentro de escuelas normales. Tiene recursos fotocopiables.

Teaching able, gifted and talented children : strategies, activities and resources.

El autor ofrece una visión sobre estudiantes capaces, dotados y talentosos en el contexto de la legislación de Every Child Matters (Cada Niño Cuenta) para lograr un aprendizaje personalizado. Hace un resumen de un espacio cada vez más importante de la educación, y ofrece un equilibrio entre teoría y práctica. Hay orientaciones para: la definición e identificación de estos alumnos, estrategias para utilizar en el aula, el desarrollo del pensamiento crítico y creativo, el apoyo, y colaboración con los padres. ada capítulo contiene un resumen con los puntos clave, estudio de casos de buenas prácticas, ideas para usar con los estudiantes y actividades de desarrollo profesional para el personal.

More attention less deficit : success strategies for adults with ADHD.

Manual que ofrece numerosas recomendaciones para hacer frente a los múltiples síntomas del bajo auto-control y gestión del tiempo, la falta de atención y desorganización, y el comportamiento impulsivo y descuidado que afecta a casi todos los ámbitos de las principales actividades de la vida de los adultos con TDAH. Describe cómo el cerebro de la persona con Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH) procesa la información y cómo se producen los típicos desafíos que estas personas experimentan, así como por qué ciertas estrategias son efectivas y otras no. Explica detalladamente el tratamiento, tipo de medicamentos, terapia y entrenamiento, además de los tratamientos alternativos. Proporciona una amplia colección de estrategias prácticas en las áreas de la autoestima, trabajo, relaciones, amistad, paternidad y la vida cotidiana. Incluye la gestión de tiempo para organizarse. Está estructurado en ciento ochenta y nueve artículos independientes entre si que tratan sobre un tema en particular.