1,2,3,4-Tetrahydrobenzo[h][1,6]naphthyridines as a new family of potent peripheral-to-midgorge-site inhibitors of acetylcholinesterase: synthesis, pharmacological evaluation and mechanistic studies

A series of 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[h][1,6]naphthyridines differently substituted at positions 1, 5, and 9 have been designed from the pyrano[3,2-c]quinoline derivative 1, a weak inhibitor of acetylcholinesterase (AChE) with predicted ability to bind to the AChE peripheral anionic site (PAS), at the entrance of the catalytic gorge. Fourteen novel benzonaphthyridines have been synthesized through synthetic sequences involving as the key step a multicomponent Povarov reaction between an aldehyde, an aniline and an enamine or an enamide as the activated alkene. The novel compounds have been tested against Electrophorus electricus AChE (EeAChE), human recombinant AChE (hAChE), and human serum butyrylcholinesterase (hBChE), and their brain penetration has been assessed using the PAMPA-BBB assay. Also, the mechanism of AChE inhibition of the most potent compounds has been thoroughly studied by kinetic studies, a propidium displacement assay, and molecular modelling. We have found that a seemingly small structural change such as a double O → NH bioisosteric replacement from the hit 1 to 16a results in a dramatic increase of EeAChE and hAChE inhibitory activities (>217- and >154-fold, respectively), and in a notable increase in hBChE inhibitory activity (> 11-fold), as well. An optimized binding at the PAS besides additional interactions with AChE midgorge residues seem to account for the high hAChE inhibitory potency of 16a (IC50 = 65 nM), which emerges as an interesting anti-Alzheimer lead compound with potent dual AChE and BChE inhibitory activities.

1,2,3,4-Tetrahydrobenzo[h][1,6]naphthyridines as a new family of potent peripheral-to-midgorge-site inhibitors of acetylcholinesterase: synthesis, pharmacological evaluation and mechanistic studies

A series of 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[h][1,6]naphthyridines differently substituted at positions 1, 5, and 9 have been designed from the pyrano[3,2-c]quinoline derivative 1, a weak inhibitor of acetylcholinesterase (AChE) with predicted ability to bind to the AChE peripheral anionic site (PAS), at the entrance of the catalytic gorge. Fourteen novel benzonaphthyridines have been synthesized through synthetic sequences involving as the key step a multicomponent Povarov reaction between an aldehyde, an aniline and an enamine or an enamide as the activated alkene. The novel compounds have been tested against Electrophorus electricus AChE (EeAChE), human recombinant AChE (hAChE), and human serum butyrylcholinesterase (hBChE), and their brain penetration has been assessed using the PAMPA-BBB assay. Also, the mechanism of AChE inhibition of the most potent compounds has been thoroughly studied by kinetic studies, a propidium displacement assay, and molecular modelling. We have found that a seemingly small structural change such as a double O → NH bioisosteric replacement from the hit 1 to 16a results in a dramatic increase of EeAChE and hAChE inhibitory activities (>217- and >154-fold, respectively), and in a notable increase in hBChE inhibitory activity (> 11-fold), as well. An optimized binding at the PAS besides additional interactions with AChE midgorge residues seem to account for the high hAChE inhibitory potency of 16a (IC50 = 65 nM), which emerges as an interesting anti-Alzheimer lead compound with potent dual AChE and BChE inhibitory activities.

Financial Analysis of the Pulp and Paper Industry: Performance and value creation of the world's pulp and paper companies

Tutkimuksen tavoitteena on analysoida 74 sellu- ja paperiyrityksen taloudellista suorituskykyä kannattavuutta, maksuvalmiutta, vakavaraisuutta ja arvonluontikykyä kuvaavilla tunnusluvuilla. Tutkimuksen teoriaosa esittelee liiketoiminta-analyysin välineet, jonka jälkeen esitellään taloudelliset tunnusluvut. Empiriaosassa käydään läpi vuoden 2005 tunnusluvut yritystasolla. Jotta voidaan tarkastella tunnuslukujen muutoksia pitkällä aikavälillä, yritykset ryhmitellään maantieteellisen sijainnin sekä liiketoimintaorientaation mukaan. Tutkimus on kuvaileva. Tunnusluvuista voidaan todeta sellu- ja paperiteollisuudessa meneillään oleva toimialan rakennemuutos. Eteläamerikkalaiset yritykset, jotka hyötyvät uudesta ja kustannustehokkaasta raaka-aineesta, ovat siirtyneet lähemmäs arvonluontia, kun taas suurin osa pohjoisamerikkalaisista yrityksistä, jotka olivat toimialan johtavia arvonluojia, ovat nyt arvon tuhoajia. Toimiala kärsii myös alhaisesta kannattavuudesta, joka vaikuttaa eniten pohjoisamerikkalaisiin yrityksiin. Samaan aikaan eteläamerikkalaiset yritykset ovat nostaneet kannattavuuttaan, mikä puolestaan korostaa meneillään olevaa muutosta.

From the Resource-Base to Firm Boundaries in the Electricity Network Business - Case Lappeenrannan Energia Oy

Tutkielman tavoitteena oli selvittääcase -yrityksen resurssi- ja kyvykkyyspohjaa resurssiperustaisen näkemyksen mukaan, sekä yrityksen rajoja transaktiokustannusteorian mukaan. Tutkimusongelmia lähestyttiin kirjallisuuskatsauksella, puoli-strukturoiduilla teemahaastatteluilla, sekä kyselylomakkeilla. Tutkielman päätuloksiksi voidaan Tukea löydetty resurssikuilu, resurssien ja kyvykkyyksien tutkinta, sekä kyselylomakkeiden rakentaminen ja käyttö. Tutkielman paljastamasta kuilusta voidaan erottaa kolme päähaastetta; ikääntyvät sähköverkot, ikääntyvä henkilökunta ja liiketoimintaosaamisen puute. Lisäksi resurssien ja kyvykkyyksien tutkinta nosti esille organisaation rutiineja ja prosesseja, ja kyselylomakkeet osoittautuivat varsin toimiviksi tutkimuksen kontekstissa. Yhteenvetona voidaan todeta, että sähköverkkoliiketoiminta ja case yritys ovat suuren rakennemuutoksen alla, joka tuo mukanaan suuria haasteita myös lähitulevaisuudessa.

Säästämisen rakennemuutos – Case Nordea Pankki Suomi Oyj

Tutkimuksen tavoitteena on tutkia ja ymmärtää sitä todellisuutta, jossa asiakkaat tekevät päätöksiään säästämisen vaihtoehdoista sekä tutkia kuinka se on muuttunut viimeisten vuosien aikana. Mitkä tekijät ovat taustalla, kun todellisuus muuttuu? Mikä on eri osapuolten rooli tässä muutoksessa? Tutkielma koostuu teoreettisesta ja empiirisestä osioista. Teoreettinen osio on kirjoituspöytätutkimusta, jonka tietolähteinä ovat teoriakirjallisuus ja aikaisemmat tutkimukset säästämisen rakenteesta Suomessa ja asiakkaiden säästämisaikeista, -kohteista ja –motiiveista. Empiirisen osion aineisto koostuu 20 henkilökohtaisen pankkineuvojan ja 10 johtajan haastattelujen tulkinnasta, analysoinnista ja johtopäätöksistä. Henkilökohtaisten pankkineuvojien haastattelussa tuli ilmi, että säästämisen filosofia on muuttunut viimeisen kymmenen vuoden aikana. Säästämisen ajatus on lähentynyt sijoittamisen ajatusta. Tutkimuksessa ilmeni, että säästämisen todellisuus syntyy asiakkaiden, henkilökohtaisten pankkineuvojien ja pankinjohtajien vuorovaikutuksessa. Lisäksi merkittävässä vaikuttajan roolissa ovat myös viranomaiset, jotka säätävät puitteet säästämisen palveluiden tarjonnalle.

Infrastructure and Economic Growth in Spain, 1845-1935

Between the mid-nineteenth century and the outbreak of the Spanish Civil War in 1936, Spain undertook a sustained process of economic growth and structural change, but was unable to converge with the core European economies.1 The reasons behind Spain"s failure to converge have been a subject of debate among historians for decades. 2 This dissertation aims to analyze the role played by infrastructure in Spanish economic growth during that period, and tries to find out to what extent the potential shortage or inadequacy of the Spanish infrastructure endowment was one of the factors to blame for the country"s nonconvergence. The dissertation draws on recent research on the economic impact of infrastructure, and on the numerous attempts to measure that impact which have been undertaken in the wake of David Aschauer"s work on the United States.

Lastaus- ja jakelutoiminnan kehittäminen paperitehtaalla

Stora Enso Oyj:n Anjalan paperitehdas on vuoden 2008 alussa muutosten keskellä; tehtaalla pysäytetään yksi paperikone, ja samalla kahden käyntiin jäävän paperikoneen tuoteportfoliota muutetaan. Näin ollen tehtaalla on tarve päivittää logistista strategiaa ja kehittää tehtaan lähtölogistiikan toimintoja. Tämän diplomityön tavoitteena oli määrittää Anjalan paperitehtaan lastausaseman resurssit tehtaalla toteutettavan rakennemuutoksen jälkeisessä tilanteessa sekä tuoda esille ja pohtia tehtaan lähtölogistiikan toimintojen mahdollisia kehitystoimenpiteitä. Työssä pohdittiin rakennemuutoksen vaikutuksia lastausaseman resursseihin niin auto- kuin junalastauksenkin osalta sekä käsiteltiin mahdollisia logististen järjestelyjen kehitystoimenpiteitä. Lastausaseman resurssit todettiin riittäviksi. Keskeisimmiksi ja tärkeimmiksi kehitystoimenpiteiksi työssä nähtiin tehdas-satama -toimituksissa käytettävien autokuljetusten määrän kasvattaminen, Stora Enson systeemiliikenteen junalastausten kehittäminen sekä Anjalan paperitehtaan ja Inkeroisten kartonkitehtaan yhteisen kuljetussuunnittelijan toimen käynnistäminen.

1,2,3,4-Tetrahydrobenzo[h][1,6]naphthyridines as a new family of potent peripheral-to-midgorge-site inhibitors of acetylcholinesterase: synthesis, pharmacological evaluation and mechanistic studies

A series of 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[h][1,6]naphthyridines differently substituted at positions 1, 5, and 9 have been designed from the pyrano[3,2-c]quinoline derivative 1, a weak inhibitor of acetylcholinesterase (AChE) with predicted ability to bind to the AChE peripheral anionic site (PAS), at the entrance of the catalytic gorge. Fourteen novel benzonaphthyridines have been synthesized through synthetic sequences involving as the key step a multicomponent Povarov reaction between an aldehyde, an aniline and an enamine or an enamide as the activated alkene. The novel compounds have been tested against Electrophorus electricus AChE (EeAChE), human recombinant AChE (hAChE), and human serum butyrylcholinesterase (hBChE), and their brain penetration has been assessed using the PAMPA-BBB assay. Also, the mechanism of AChE inhibition of the most potent compounds has been thoroughly studied by kinetic studies, a propidium displacement assay, and molecular modelling. We have found that a seemingly small structural change such as a double O → NH bioisosteric replacement from the hit 1 to 16a results in a dramatic increase of EeAChE and hAChE inhibitory activities (>217- and >154-fold, respectively), and in a notable increase in hBChE inhibitory activity (> 11-fold), as well. An optimized binding at the PAS besides additional interactions with AChE midgorge residues seem to account for the high hAChE inhibitory potency of 16a (IC50 = 65 nM), which emerges as an interesting anti-Alzheimer lead compound with potent dual AChE and BChE inhibitory activities.

1,2,3,4-Tetrahydrobenzo[h][1,6]naphthyridines as a new family of potent peripheral-to-midgorge-site inhibitors of acetylcholinesterase: synthesis, pharmacological evaluation and mechanistic studies

A series of 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[h][1,6]naphthyridines differently substituted at positions 1, 5, and 9 have been designed from the pyrano[3,2-c]quinoline derivative 1, a weak inhibitor of acetylcholinesterase (AChE) with predicted ability to bind to the AChE peripheral anionic site (PAS), at the entrance of the catalytic gorge. Fourteen novel benzonaphthyridines have been synthesized through synthetic sequences involving as the key step a multicomponent Povarov reaction between an aldehyde, an aniline and an enamine or an enamide as the activated alkene. The novel compounds have been tested against Electrophorus electricus AChE (EeAChE), human recombinant AChE (hAChE), and human serum butyrylcholinesterase (hBChE), and their brain penetration has been assessed using the PAMPA-BBB assay. Also, the mechanism of AChE inhibition of the most potent compounds has been thoroughly studied by kinetic studies, a propidium displacement assay, and molecular modelling. We have found that a seemingly small structural change such as a double O → NH bioisosteric replacement from the hit 1 to 16a results in a dramatic increase of EeAChE and hAChE inhibitory activities (>217- and >154-fold, respectively), and in a notable increase in hBChE inhibitory activity (> 11-fold), as well. An optimized binding at the PAS besides additional interactions with AChE midgorge residues seem to account for the high hAChE inhibitory potency of 16a (IC50 = 65 nM), which emerges as an interesting anti-Alzheimer lead compound with potent dual AChE and BChE inhibitory activities.

1,2,3,4-Tetrahydrobenzo[h][1,6]naphthyridines as a new family of potent peripheral-to-midgorge-site inhibitors of acetylcholinesterase: synthesis, pharmacological evaluation and mechanistic studies

A series of 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[h][1,6]naphthyridines differently substituted at positions 1, 5, and 9 have been designed from the pyrano[3,2-c]quinoline derivative 1, a weak inhibitor of acetylcholinesterase (AChE) with predicted ability to bind to the AChE peripheral anionic site (PAS), at the entrance of the catalytic gorge. Fourteen novel benzonaphthyridines have been synthesized through synthetic sequences involving as the key step a multicomponent Povarov reaction between an aldehyde, an aniline and an enamine or an enamide as the activated alkene. The novel compounds have been tested against Electrophorus electricus AChE (EeAChE), human recombinant AChE (hAChE), and human serum butyrylcholinesterase (hBChE), and their brain penetration has been assessed using the PAMPA-BBB assay. Also, the mechanism of AChE inhibition of the most potent compounds has been thoroughly studied by kinetic studies, a propidium displacement assay, and molecular modelling. We have found that a seemingly small structural change such as a double O → NH bioisosteric replacement from the hit 1 to 16a results in a dramatic increase of EeAChE and hAChE inhibitory activities (>217- and >154-fold, respectively), and in a notable increase in hBChE inhibitory activity (> 11-fold), as well. An optimized binding at the PAS besides additional interactions with AChE midgorge residues seem to account for the high hAChE inhibitory potency of 16a (IC50 = 65 nM), which emerges as an interesting anti-Alzheimer lead compound with potent dual AChE and BChE inhibitory activities.

Sunnanmuutoksia. Luova, innovatiivinen ja hyvinvoiva Etelä-Karjala

Suunnanmuutoksia -raporttiin on koottu hankkeen tuloksia sekä aiemmissa Etelä-Karjala-instituutin hankkeissa syntynyttä tietoa. Raportti on tiivis lukupaketti, joka sisältää seitsemän artikkelia maakunnan kannalta keskeisistä aiheista. Jokaisen ytimekkään artikkelin lopussa on toimenpide-ehdotuksia, jotka on laadittu aluekehitystä silmälläpitäen. Raportissa pohditaan kestävän rakennemuutoksen mahdollisuuksia, maakunnan identiteetin ja median suhdetta, Saimaata ja veden merkitystä, yliopiston asemaa maakunnassa, venäläisten maahanmuuttoa ja monikulttuurisuutta, matkailun kehittämistä sekä kulttuurin merkitystä maakunnan hyvinvoinnille. Etelä-Karjalassa on tehty paljon työtä hyvinvoinnin eteen ja kirjoitettu runsaasti erilaisia strategioita. Strategioiden toteuttajia ei tunnu kuitenkaan olevan tarpeeksi. Maakunta on ikään kuin odottavassa tilassa ja toivoo, että jostakin löytyisi veturi, joka tulisi vetämään maakuntaa eteenpäin. Suunnanmuutoksia -raportin kirjoittajat esittävät, että Etelä-Karjalan on aika siirtyä veturin odottamisesta malliin, jossa kaikki toimijat ottavat vastuuta oma-aloitteisina toimijoina. Luovuus ei synny siitä, että yksi vetää muita perässään kohti tiettyä päämäärää, vaan siitä, että kukin toimija ottaa vastuun omasta hyvinvoinnistaan ja kulkee luovasti sitä kohti. Suunnanmuutoksia -raportti päättyy toivomukseen maakunnallisesta flow-ilmiöstä, keskittymisen, osaamisen ja onnistumisen kautta saavutetusta onnellisuuden tunteesta. Sen alkua ja suuntaa on mahdoton ennustaa, mutta aika on kypsä entistä radikaaleimmille innovaatioille. Näiden tekeminen vaatii flowta; halua ja rohkeutta tavoitella jotakin sellaista, joka on arkipäiväisyyden yläpuolella. Raportti on suunnattu kaikille Etelä-Karjalan tulevaisuudesta ja kehittämisestä kiinnostuneille. Raportin kirjoittaneet Etelä-Karjala-instituutin tutkijat toivovat etenkin kuntien päättäjien ja aluekehittäjien ottavan sen työkalukseen.

Pk-yritysten kehittäminen työllisyyden näkökulmasta

Tämän työn tarkoituksena on hahmottaa pk-yrityksien työllistämismahdollisuuksia teollisuuden rakennemuutoksen karsiessa suurteollisuuden työpaikkoja. Tutkimuksessa selvitetään työllistämistä estäviä ja vaikeuttavia tekijöitä pk-yrityksissä sekä pyritään löytämään niihin liittyviä kehittämisehdotuksia. Tutkimus on kirjallisuuspohjainen katsaus, johon liittyy haastattelututkimus, jossa kohderyhmänä ovat julkisen sektorin edustajat ja toisena osapuolena yksityisen sektorin yrittäjät. Tutkimuksen työn pääongelmana on kartoittaa työllistämisesteitä pk-yrityksissä ja etsiä kehittämistoimenpiteitä, joilla työllistämismahdollisuuksien edistämiseksi. Lisäksi etsitään keinoja edistää yrittäjyyttä erityisesti työllisyyden näkökulmasta. Yrittäjyys ja pk-yritykset ovat voimavara, jonka kasvu- ja kehitysongelmia pienentämällä voidaan merkittävästi vaikuttaa uusien työpaikkojen syntymiseen. Työn alaongelmia ovat: irtisanomissuoja, keskitetty työmarkkinajärjestelmä ja ay-liike, työaikamääräykset, työvoimakustannukset ja paikallisen sopimisen puutteellisuus. Muita työllistämisen ongelmia ovat mm. ammattitaitoisen työvoiman saanti, työttömyysturva ja ensimmäisen työntekijän palkkaaminen. Työn lopputuloksina esitetään mm. irtisanomissuojan heikentämistä, ay-liikkeen saamista mukaan paikalliseen sopimiseen ja joustoihin, työaikamääräysten joustoja, työvoimakustannuksista verotuksen kannustavammaksi rakentamista ja sova-maksujen porrastamista pk-yrityksille oikealla tavalla ja paikallisen sopimisen vahvistamista. Lisäksi työttömyys-turvaa tulee muuttaa kannustavammaksi, ammattitaitoisen työvoiman saantia edistää ja ensimmäisen työntekijän palkkaamista on tuettava.

Pk-yritysten kehittäminen työllisyyden näkökulmasta

Tämän työn tarkoituksena on hahmottaa pk-yrityksien työllistämismahdollisuuksia teollisuuden rakennemuutoksen karsiessa suurteollisuuden työpaikkoja. Tutkimuksessa selvitetään työllistämistä estäviä ja vaikeuttavia tekijöitä pk-yrityksissä sekä pyritään löytämään niihin liittyviä kehittämisehdotuksia. Tutkimus on kirjallisuuspohjainen katsaus, johon liittyy haastattelututkimus, jossa kohderyhmänä ovat julkisen sektorin edustajat ja toisena osapuolena yksityisen sektorin yrittäjät. Tutkimuksen työn pääongelmana on kartoittaa työllistämisesteitä pk-yrityksissä ja etsiä kehittämistoimenpiteitä, joilla työllistämismahdollisuuksien edistämiseksi. Lisäksi etsitään keinoja edistää yrittäjyyttä erityisesti työllisyyden näkökulmasta. Yrittäjyys ja pk-yritykset ovat voimavara, jonka kasvu- ja kehitysongelmia pienentämällä voidaan merkittävästi vaikuttaa uusien työpaikkojen syntymiseen. Työn alaongelmia ovat: irtisanomissuoja, keskitetty työmarkkinajärjestelmä ja ay-liike, työaikamääräykset, työvoimakustannukset ja paikallisen sopimisen puutteellisuus. Muita työllistämisen ongelmia ovat mm. ammattitaitoisen työvoiman saanti, työttömyysturva ja ensimmäisen työntekijän palkkaaminen. Työn lopputuloksina esitetään mm. irtisanomissuojan heikentämistä, ay-liikkeen saamista mukaan paikalliseen sopimiseen ja joustoihin, työaikamääräysten joustoja, työvoimakustannuksista verotuksen kannustavammaksi rakentamista ja sova-maksujen porrastamista pk-yrityksille oikealla tavalla ja paikallisen sopimisen vahvistamista. Lisäksi työttömyysturvaa tulee muuttaa kannustavammaksi, ammattitaitoisen työvoiman saantia edistää ja ensimmäisen työntekijän palkkaamista on tuettava.

Kielikeskuksissa toimivien kieltenopettajien käsityksiä ja kokemuksia massayliopiston luomista haasteista

Challenges of mass university conceived and experienced by university language centre language teachers The massification of the university involved not only an expansion but also a transition from one period to another, from elite higher education to mass higher education. Massification cannot be viewed as expansion and structural change but it has to be viewed in a context of a number of changes involving universities, state, economy, society and culture as well as science, technology, education and research. In the Finnish academic context, massification is often associated with negative development and it may be used as an excuse for poor teaching. The objective of the present study is to find out how the mass context is manifested in the work of university language centre language teachers. The data were collected by means of semi-structured questionnaires from 32 language teachers working at language centres at the universities of Helsinki, Jyväskylä, Tampere and Turku in Finland. Both Finnish and native speakers, 6 male and 26 female teachers, were included. All the teachers in the study had taught more than 10 years. The data were complemented by interviews of four teachers and email data from one teacher. Phenomenographic analysis of the informants’ conceptions enabled a description of their experiences of students at a mass university, conceptions of teaching and learning and of issues related to work health. Some conceptions were consonant with earlier results. The conceptions revealed differences between two teacher groups, teachers of subject-specific language, or language for specific purposes (LSP), and teachers of elementary and advanced language courses (general language teachers). For the first, the conceptions of the investigated teachers provided a picture of the students as a member of a mass university. The students were seen as customers who demanded special services to facilitate their studies or were selective about the contents of the course. The finding that appeared only in the LSP teachers’ data was the unengaged attitude towards language study, which appeared as mere hunt for credits. On the other hand, the students were also seen as language learning individuals, but a clear picture of a truly interested language learner was evident in the data of general language teachers. The teachers’ conceptions of teaching and learning revealed a picture of experienced teachers with a long background of teaching, reflecting experiences from different time periods and influences from their own education and illustrating the increasing problems with organizing individual tutoring due to large, heterogeneous groups. It seemed, however, that in spite of the large student groups, general language teachers were able to support the students’ learning processes and to use learner-centred methods, whereas LSP teachers were frequently compelled to resort to knowledge transmission type of teaching. The conditions of the mass university were clearly manifested in the respondents’ conceptions about work satisfaction: there were a number of factors related to administration, teaching arrangements and the status of the language centres that were likely to add to the teachers’ work stress, whereas traditional characteristics of academic work were viewed as promoting work satisfaction. On the basis of the teachers’ conceptions, it is safe to assume that academic mass context and students’ orientations have an effect on the teacher’s approach to teaching, while there is no unequivocal association between mass university teaching and poor teaching.