Optimization of molecular and crystalline forms of drugs, agrochemicals, pesticides in relation to activity, bioavailability, patentability and to the fabrication of polymorphs, solvates, co-crystals with green chemistry methods

This doctorate was funded by the Regione Emilia Romagna, within a Spinner PhD project coordinated by the University of Parma, and involving the universities of Bologna, Ferrara and Modena. The aim of the project was: - Production of polymorphs, solvates, hydrates and co-crystals of active pharmaceutical ingredients (APIs) and agrochemicals with green chemistry methods; - Optimization of molecular and crystalline forms of APIs and pesticides in relation to activity, bioavailability and patentability. In the last decades, a growing interest in the solid-state properties of drugs in addition to their solution chemistry has blossomed. The achievement of the desired and/or the more stable polymorph during the production process can be a challenge for the industry. The study of crystalline forms could be a valuable step to produce new polymorphs and/or co-crystals with better physical-chemical properties such as solubility, permeability, thermal stability, habit, bulk density, compressibility, friability, hygroscopicity and dissolution rate in order to have potential industrial applications. Selected APIs (active pharmaceutical ingredients) were studied and their relationship between crystal structure and properties investigated, both in the solid state and in solution. Polymorph screening and synthesis of solvates and molecular/ionic co-crystals were performed according to green chemistry principles. Part of this project was developed in collaboration with chemical/pharmaceutical companies such as BASF (Germany) and UCB (Belgium). We focused on on the optimization of conditions and parameters of crystallization processes (additives, concentration, temperature), and on the synthesis and characterization of ionic co-crystals. Moreover, during a four-months research period in the laboratories of Professor Nair Rodriguez-Hormedo (University of Michigan), the stability in aqueous solution at the equilibrium of ionic co-crystals (ICCs) of the API piracetam was investigated, to understand the relationship between their solid-state and solution properties, in view of future design of new crystalline drugs with predefined solid and solution properties.

Highly accurate quantum chemistry : spin-orbit splittings via multireference coupled-cluster methods and applications in heavy-atom main-group chemistry

Diese Dissertation demonstriert und verbessert die Vorhersagekraft der Coupled-Cluster-Theorie im Hinblick auf die hochgenaue Berechnung von Moleküleigenschaften. Die Demonstration erfolgt mittels Extrapolations- und Additivitätstechniken in der Single-Referenz-Coupled-Cluster-Theorie, mit deren Hilfe die Existenz und Struktur von bisher unbekannten Molekülen mit schweren Hauptgruppenelementen vorhergesagt wird. Vor allem am Beispiel von cyclischem SiS_2, einem dreiatomigen Molekül mit 16 Valenzelektronen, wird deutlich, dass die Vorhersagekraft der Theorie sich heutzutage auf Augenhöhe mit dem Experiment befindet: Theoretische Überlegungen initiierten eine experimentelle Suche nach diesem Molekül, was schließlich zu dessen Detektion und Charakterisierung mittels Rotationsspektroskopie führte. Die Vorhersagekraft der Coupled-Cluster-Theorie wird verbessert, indem eine Multireferenz-Coupled-Cluster-Methode für die Berechnung von Spin-Bahn-Aufspaltungen erster Ordnung in 2^Pi-Zuständen entwickelt wird. Der Fokus hierbei liegt auf Mukherjee's Variante der Multireferenz-Coupled-Cluster-Theorie, aber prinzipiell ist das vorgeschlagene Berechnungsschema auf alle Varianten anwendbar. Die erwünschte Genauigkeit beträgt 10 cm^-1. Sie wird mit der neuen Methode erreicht, wenn Ein- und Zweielektroneneffekte und bei schweren Elementen auch skalarrelativistische Effekte berücksichtigt werden. Die Methode eignet sich daher in Kombination mit Coupled-Cluster-basierten Extrapolations-und Additivitätsschemata dafür, hochgenaue thermochemische Daten zu berechnen.

Synthese und Evaluierung von 68Ga-Schiff'schen Basen zur Diagnostik der koronaren Herzerkrankung

ZusammenfassungrnDie häufigsten Todesfälle weltweit sind auf Herzerkrankungen zurückzuführen. Bei der koronaren Herzkrankheit (KHK) sammeln sich über Jahre arteriosklerotische Ablagerungen in den Herzkranzgefäßen an und führen so zu einer verminderten Durchblutung und Versorgung des Herzmuskelgewebes mit Sauerstoff und Nährstoffen. Zur nuklearmedizinischen Bildgebung finden am häufigsten das SPECT-Nuklid 201Tl sowie die beiden 99mTc-Radiopharmaka Sestamibi und Tetrofosmin Anwendung. Die PET-Technik ist der SPECT-Technik in Bezug auf absolute Quantifizierung sowie Auflösung überlegen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, ein mögliches PET-Radiopharmakon zur Diagnostik der KHK zu entwickeln. Um eine dem 99mTc-Nuklid vergleichbare Verfügbarkeit im klinischen Alltag zu erreichen, sollte als Basis des neuen Radiopharmakons das mittels Radionuklid-Generator verfügbare 68Ga dienen. Schiff’sche Basen-Verbindungen zeigten nach Komplexierung mit 67/68Ga eine deutliche Aufnahme in die Herzmuskelzellen. Auf dieser Grundlage wurden verschiedene Schiff’sche Basen-Strukturen synthetisiert. Diese unterscheiden sich einerseits durch das Substitutionsmuster der verwendeten Aldehyde und andererseits durch das verwendete Rückgrat. Alle synthetisierten Chelatoren wurden erfolgreich mit 68Ga radioaktiv markiert und konnten anschließend aufgereinigt werden. Die Evaluierung dieser Substanzen in vitro zeigte, dass sie in unterschiedlichen Medien stabil ist. Die Lipophilie der 68Ga-Verbindungen (log D) lag zwischen 0,87±0,24 und 2,72±0,14. Die Ladung der Verbindungen wurde mittels Papierelektrophorese bei pH= 7 als kationisch bestimmt. Zusätzlich fanden in vitro-Untersuchungen zur Bestimmung der Aufnahme der Komplexe in HL-1 Herzzellen statt. Um den Einfluss des Zellmembranpotentials bzw. des Mitochondrienmembranpotentials zu untersuchen, wurde ein Teil der Zellen dafür mit Valinomycin (Ionophor, zerstört das Potential) behandelt. Mittels ex vivo-Biodistributionen wurde die Organverteilung von zwei Schiff’schen Basen (68Ga-BADED-2 und 68Ga-BAPDMEN-2) mit dem routinemäßig in der Klinik eingesetzten Derivat 99mTc-Sestamibi sowie dem 18F-Flurpiridaz in Ratten verglichen. Alle Verbindungen zeigten dabei eine deutliche Herzaufnahme von mehr als 2 % der injizierten Dosis pro Gramm Gewebe. Durch in vivo-PET-Aufnahmen wurden die Zeit-Aktivitätskurven der 68Ga-Verbindungen sowie zum Vergleich des 18F-Flurpiridaz bestimmt. Die Aufnahmen lagen im Bereich von 0,63±0,15 für 68Ga-BAPEN-3 bis 2,72±0,86 für 68Ga-BADED-8.In dem zweiten Teil der Arbeit wurden die Vorteile des hochaffinen Herztracers Flurpiridaz mit dem lipophilen, positiv-geladenen Ga-Schiff’sche Base-Chelator kombiniert. Hierzu wurde zunächst das Insektizid Flurpiridaz synthetisiert und mit dem BAPEN-Rückgrat gekoppelt. Die entstandene Verbindung wurde erstmals mit 68Ga radioaktiv markiert und muss in weiterführenden Arbeiten evaluiert werden.

Synthese von selbstaggregierenden Glycopeptidkonjugaten mit (per)fluorierten Membranankern

Für eine effektive Erkennung tumorassoziierter Kohlenhydratantigene durch das Immun-system in der Krebs¬immuntherapie ist eine multivalente Präsentation der Haptene notwendig. In der vorliegenden Arbeit wurde ein neuer Zugang zu einer solch räumlichen Konzentration der Haptene untersucht, indem MUC1-Antigene mit perfluorierten Alkylketten funktionalisiert und in einer geeigneten Lipidmatrix entmischt wurden. Perfluoralkyl-Amphiphile zeichnen sich durch eine hohe Entmischungstendenz in Alkyllipiden aus und bewirken dadurch eine Anreicherung der Erkennungsstrukturen (Haptene) in Analogie zu den natürlichen raft-Domänen auf der Zelloberfläche.rnDazu wurden zunächst verschiedene Membranankersysteme mit unterschiedlichem Fluorierungsgrad entwickelt. Beispielsweise konnte ausgehend von einem zentralen Glycerin-fragment ein Membrananker mit zwei Perfluoralkylketten hergestellt werden. Letztere wurden mittels radikalischer Perfluoralkylierung eingeführt, wobei der Fluorgehalt der Verbindung über die Kettenlänge gesteuert wurde. Daneben konnte ein weiteres Ankersystem, basierend auf der Aminosäure Lysin, synthetisiert werden, dass einen bequemen Einbau der Perfluoralkylketten durch Peptidkupplungen von entsprechenden perfluorierten Aminen bzw. perfluorierten Carbonsäuren erlaubte. In diesem Fall wurde der Fluorgehalt durch die Einführung von Alkyl- bzw. Perfluoralkylketten verändert.rnBeide Systeme konnten für erste Untersuchungen ihres Phasenverhaltens mit polaren Kopf-gruppen ausgestattet werden, wobei neben einem hydrophilen, nicht-immunogenen Triethylenglycolspacer vor allem ein TN-Antigen tragendes Dipeptid zum Einsatz kam. In Gegenwart des Matrixlipids DODAMA konnten in Langmuir-Blodgett-Untersuchungen mit diesen Verbindungen eine Entmischung und die Ausbildung mikroseparierter Bereiche nachgewiesen werden. Auch war es möglich, durch Anbindung eines Fluoreszenzfarbstoffes zu zeigen, dass solche amphiphilen Membrananker auf perfluorierten Oberflächen effektiv und dauerhaft immobilisiert werden können. Damit eröffnet diese Verbindungsklasse interessante Anwendungsmöglichkeiten in der Entwicklung von diagnostischen Microarray-Formaten.rnUm eine Anbindung der fluorierten Membrananker an den N-Terminus eines an fester Phase aufgebauten mucinanalogen Glycopeptids als antigene Einheit zu ermöglichen, wurde ein entsprechendes Ankersystem auf Basis von Glutaminsäure entwickelt. Dabei wurden an diese Verbindung neben dem TN-Antigen noch weitere komplexe tumorassoziierte Kohlenhydrat-antigene des Mucintyps angebunden, wobei der Aufbau der resultierenden amphiphilen Glycolipopeptide vollständig an der festen Phase gelang. Insgesamt konnten so mithilfe des teilfluorierten Lysinankers und des zweifach perfluorierten Glutaminsäureankers erste amphiphile Glycopeptid-Konjugate hergestellt werden, deren antigene Kopfgruppe aus einer 20 Aminosäuren umfassenden Wiederholungseinheit des Mucins MUC1 mit TN-, T- bzw. STN-Antigen-Seitenkette besteht. Derartige Verbindungen stellen reizvolle Bausteine für die Tumordiagnostik und für die Entwicklung von stabilen liposomalen Tumorvakzinen dar, da die verwendeten Perfluoralkylanker die Antigenpräsentation nicht wesentlich beeinflussen und die Bindung des Antikörpers nicht behindern. rn

Untersuchungen von Aerosolpartikeln und Wolkenresidualpartikeln mittels Einzelpartikel-Massenspektrometrie und optischen Methoden

Atmosphärische Partikel beeinflussen das Klima durch Prozesse wie Streuung, Reflexion und Absorption. Zusätzlich fungiert ein Teil der Aerosolpartikel als Wolkenkondensationskeime (CCN), die sich auf die optischen Eigenschaften sowie die Rückstreukraft der Wolken und folglich den Strahlungshaushalt auswirken. Ob ein Aerosolpartikel Eigenschaften eines Wolkenkondensationskeims aufweist, ist vor allem von der Partikelgröße sowie der chemischen Zusammensetzung abhängig. Daher wurde die Methode der Einzelpartikel-Laserablations-Massenspektrometrie angewandt, die eine größenaufgelöste chemische Analyse von Einzelpartikeln erlaubt und zum Verständnis der ablaufenden multiphasenchemischen Prozesse innerhalb der Wolke beitragen soll.rnIm Rahmen dieser Arbeit wurde zur Charakterisierung von atmosphärischem Aerosol sowie von Wolkenresidualpartikel das Einzelpartikel-Massenspektrometer ALABAMA (Aircraft-based Laser Ablation Aerosol Mass Spectrometer) verwendet. Zusätzlich wurde zur Analyse der Partikelgröße sowie der Anzahlkonzentration ein optischer Partikelzähler betrieben. rnZur Bestimmung einer geeigneten Auswertemethode, die die Einzelpartikelmassenspektren automatisch in Gruppen ähnlich aussehender Spektren sortieren soll, wurden die beiden Algorithmen k-means und fuzzy c-means auf ihrer Richtigkeit überprüft. Es stellte sich heraus, dass beide Algorithmen keine fehlerfreien Ergebnisse lieferten, was u.a. von den Startbedingungen abhängig ist. Der fuzzy c-means lieferte jedoch zuverlässigere Ergebnisse. Darüber hinaus wurden die Massenspektren anhand auftretender charakteristischer chemischer Merkmale (Nitrat, Sulfat, Metalle) analysiert.rnIm Herbst 2010 fand die Feldkampagne HCCT (Hill Cap Cloud Thuringia) im Thüringer Wald statt, bei der die Veränderung von Aerosolpartikeln beim Passieren einer orographischen Wolke sowie ablaufende Prozesse innerhalb der Wolke untersucht wurden. Ein Vergleich der chemischen Zusammensetzung von Hintergrundaerosol und Wolkenresidualpartikeln zeigte, dass die relativen Anteile von Massenspektren der Partikeltypen Ruß und Amine für Wolkenresidualpartikel erhöht waren. Dies lässt sich durch eine gute CCN-Aktivität der intern gemischten Rußpartikel mit Nitrat und Sulfat bzw. auf einen begünstigten Übergang der Aminverbindungen aus der Gas- in die Partikelphase bei hohen relativen Luftfeuchten und tiefen Temperaturen erklären. Darüber hinaus stellte sich heraus, dass bereits mehr als 99% der Partikel des Hintergrundaerosols intern mit Nitrat und/oder Sulfat gemischt waren. Eine detaillierte Analyse des Mischungszustands der Aerosolpartikel zeigte, dass sich sowohl der Nitratgehalt als auch der Sulfatgehalt der Partikel beim Passieren der Wolke erhöhte. rn

Novel metallo-porphyrin based colourimetric amine sensors and their processing via plasma enhanced chemical vapour deposition at atmospheric pressure : synthesis, characterisation and mechanistic studies

Volatile amines are prominent indicators of food freshness, as they are produced during many microbiological food degradation processes. Monitoring and indicating the volatile amine concentration within the food package by intelligent packaging solutions might therefore be a simple yet powerful way to control food safety throughout the distribution chain.rnrnIn this context, this work aims to the formation of colourimetric amine sensing surfaces on different substrates, especially transparent PET packaging foil. The colour change of the deposited layers should ideally be discernible by the human eye to facilitate the determination by the end-user. rnrnDifferent tailored zinc(II) and chromium(III) metalloporphyrins have been used as chromophores for the colourimetric detection of volatile amines. A new concept to increase the porphyrins absorbance change upon exposure to amines is introduced. Moreover, the novel porphyrins’ processability during the deposition process is increased by their enhanced solubility in non-polar solvents.rnrnThe porphyrin chromophores have successfully been incorporated into polysiloxane matrices on different substrates via a dielectric barrier discharge enhanced chemical vapour deposition. This process allows the use of nitrogen as a cheap and abundant plasma gas, produces minor amounts of waste and by-products and can be easily introduced into (existing) roll-to-roll production lines. The formed hybrid sensing layers tightly incorporate the porphyrins and moreover form a porous structure to facilitate the amines diffusion to and interaction with the chromophores.rnrnThe work is completed with the thorough analysis of the porphyrins’ amine sensing performance in solution as well as in the hybrid coatings . To reveal the underlying interaction mechanisms, the experimental results are supported by DFT calculations. The deposited layers could be used for the detection of NEt3 concentrations below 10 ppm in the gas phase. Moreover, the coated foils have been tested in preliminary food storage experiments. rnrnThe mechanistic investigations on the interaction of amines with chromium(III) porphyrins revealed a novel pathway to the formation of chromium(IV) oxido porphyrins. This has been used for electrochemical epoxidation reactions with dioxygen as the formal terminal oxidant.rn

Multifunctional polyether architectures : versatile materials for surface attachment and functionalization

Chapter 1 of this thesis comprises a review of polyether polyamines, i.e., combinations of polyether scaffolds with polymers bearing multiple amino moieties. Focus is laid on controlled or living polymerization methods. Furthermore, fields in which the combination of cationic, complexing, and pH-sensitive properties of the polyamines and biocompatibility and water-solubility of polyethers promise enormous potential are presented. Applications include stimuli-responsive polymers with a lower critical solution temperature (LCST) and/or the ability to gel, preparation of shell cross-linked (SCL) micelles, gene transfection, and surface functionalization.rnIn Chapter 2, multiaminofunctional polyethers relying on the class of glycidyl amine comonomers for anionic ring-opening polymerization (AROP) are presented. In Chapter 2.1, N,N-diethyl glycidyl amine (DEGA) is introduced for copolymerization with ethylene oxide (EO). Copolymer microstructure is assessed using online 1H NMR kinetics, 13C NMR triad sequence analysis, and differential scanning calorimetry (DSC). The concurrent copolymerization of EO and DEGA is found to result in macromolecules with a gradient structure. The LCSTs of the resulting copolymers can be tailored by adjusting DEGA fraction or pH value of the environment. Quaternization of the amino moieties by methylation results in polyelectrolytes. Block copolymers are used for PEGylated gold nanoparticle formation. Chapter 2.2 deals with a glycidyl amine monomer with a removable protecting group at the amino moiety, for liberation of primary amines at the polyether backbone, which is N,N-diallyl glycidyl amine (DAGA). Its allyl groups are able to withstand the harsh basic conditions of AROP, but can be cleaved homogeneously after polymerization. Gradient as well as block copolymers poly(ethylene glycol)-PDAGA (PEG-PDAGA) are obtained. They are analyzed regarding their microstructure, LCST behavior, and cleavage of the protecting groups. rnChapter 3 describes applications of multi(amino)functional polyethers for functionalization of inorganic surfaces. In Chapter 3.1, they are combined with an acetal-protected catechol initiator, leading to well-defined PEG and heteromultifunctional PEG analogues. After deprotection, multifunctional PEG ligands capable of attaching to a variety of metal oxide surfaces are obtained. In a cooperative project with the Department of Inorganic and Analytical Chemistry, JGU Mainz, their potential is demonstrated on MnO nanoparticles, which are promising candidates as T1 contrast agents in magnetic resonance imaging. The MnO nanoparticles are solubilized in aqueous solution upon ligand exchange. In Chapter 3.2, a concept for passivation and functionalization of glass surfaces towards gold nanorods is developed. Quaternized mPEG-b-PqDEGA diblock copolymers are attached to negatively charged glass surfaces via the cationic PqDEGA blocks. The PEG blocks are able to suppress gold nanorod adsorption on the glass in the flow cell, analyzed by dark field microscopy.rnChapter 4 highlights a straightforward approach to poly(ethylene glycol) macrocycles. Starting from commercially available bishydroxy-PEG, cyclic polymers are available by perallylation and ring-closing metathesis in presence of Grubbs’ catalyst. Purification of cyclic PEG is carried out using α-cyclodextrin. This cyclic sugar derivative forms inclusion complexes with remaining unreacted linear PEG in aqueous solution. Simple filtration leads to pure macrocycles, as evidenced by SEC and MALDI-ToF mass spectrometry. Cyclic polymers from biocompatible precursors are interesting materials regarding their increased blood circulation time compared to their linear counterparts.rnIn the Appendix, A.1, a study of the temperature-dependent water-solubility of polyether copolymers is presented. Macroscopic cloud points, determined by turbidimetry, are compared with microscopic aggregation phenomena, monitored by continuous wave electron paramagnetic resonance (CW EPR) spectroscopy in presence of the amphiphilic spin probe and model drug (2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)oxyl (TEMPO). These thermoresponsive polymers are promising candidates for molecular transport applications. The same techniques are applied in Chapter A.2 to explore the pH-dependence of the cloud points of PEG-PDEGA copolymers in further detail. It is shown that the introduction of amino moieties at the PEG backbone allows for precise manipulation of complex phase transition modes. In Chapter A.3, multi-hydroxyfunctional polysilanes are presented. They are obtained via copolymerization of the acetal-protected dichloro(isopropylidene glyceryl propyl ether)methylsilane monomer. The hydroxyl groups are liberated through acidic work-up, yielding versatile access to new multifunctional polysilanes.

Aerosol-cloud interactions studied with a chemistry-climate model

This study aims at a comprehensive understanding of the effects of aerosol-cloud interactions and their effects on cloud properties and climate using the chemistry-climate model EMAC. In this study, CCN activation is regarded as the dominant driver in aerosol-cloud feedback loops in warm clouds. The CCN activation is calculated prognostically using two different cloud droplet nucleation parameterizations, the STN and HYB CDN schemes. Both CDN schemes account for size and chemistry effects on the droplet formation based on the same aerosol properties. The calculation of the solute effect (hygroscopicity) is the main difference between the CDN schemes. The kappa-method is for the first time incorporated into Abdul-Razzak and Ghan activation scheme (ARG) to calculate hygroscopicity and critical supersaturation of aerosols (HYB), and the performance of the modied scheme is compared with the osmotic coefficient model (STN), which is the standard in the ARG scheme. Reference simulations (REF) with the prescribed cloud droplet number concentration have also been carried out in order to understand the effects of aerosol-cloud feedbacks. In addition, since the calculated cloud coverage is an important determinant of cloud radiative effects and is influencing the nucleation process two cloud cover parameterizations (i.e., a relative humidity threshold; RH-CLC and a statistical cloud cover scheme; ST-CLC) have been examined together with the CDN schemes, and their effects on the simulated cloud properties and relevant climate parameters have been investigated. The distinct cloud droplet spectra show strong sensitivity to aerosol composition effects on cloud droplet formation in all particle sizes, especially for the Aitken mode. As Aitken particles are the major component of the total aerosol number concentration and CCN, and are most sensitive to aerosol chemical composition effect (solute effect) on droplet formation, the activation of Aitken particles strongly contribute to total cloud droplet formation and thereby providing different cloud droplet spectra. These different spectra influence cloud structure, cloud properties, and climate, and show regionally varying sensitivity to meteorological and geographical condition as well as the spatiotemporal aerosol properties (i.e., particle size, number, and composition). The changes responding to different CDN schemes are more pronounced at lower altitudes than higher altitudes. Among regions, the subarctic regions show the strongest changes, as the lower surface temperature amplifies the effects of the activated aerosols; in contrast, the Sahara desert, where is an extremely dry area, is less influenced by changes in CCN number concentration. The aerosol-cloud coupling effects have been examined by comparing the prognostic CDN simulations (STN, HYB) with the reference simulation (REF). Most pronounced effects are found in the cloud droplet number concentration, cloud water distribution, and cloud radiative effect. The aerosol-cloud coupling generally increases cloud droplet number concentration; this decreases the efficiency of the formation of weak stratiform precipitation, and increases the cloud water loading. These large-scale changes lead to larger cloud cover and longer cloud lifetime, and contribute to high optical thickness and strong cloud cooling effects. This cools the Earth's surface, increases atmospheric stability, and reduces convective activity. These changes corresponding to aerosol-cloud feedbacks are also differently simulated depending on the cloud cover scheme. The ST-CLC scheme is more sensitive to aerosol-cloud coupling, since this scheme uses a tighter linkage of local dynamics and cloud water distributions in cloud formation process than the RH-CLC scheme. For the calculated total cloud cover, the RH-CLC scheme simulates relatively similar pattern to observations than the ST-CLC scheme does, but the overall properties (e.g., total cloud cover, cloud water content) in the RH simulations are overestimated, particularly over ocean. This is mainly originated from the difference in simulated skewness in each scheme: the RH simulations calculate negatively skewed distributions of cloud cover and relevant cloud water, which is similar to that of the observations, while the ST simulations yield positively skewed distributions resulting in lower mean values than the RH-CLC scheme does. The underestimation of total cloud cover over ocean, particularly over the intertropical convergence zone (ITCZ) relates to systematic defficiency of the prognostic calculation of skewness in the current set-ups of the ST-CLC scheme.rnOverall, the current EMAC model set-ups perform better over continents for all combinations of the cloud droplet nucleation and cloud cover schemes. To consider aerosol-cloud feedbacks, the HYB scheme is a better method for predicting cloud and climate parameters for both cloud cover schemes than the STN scheme. The RH-CLC scheme offers a better simulation of total cloud cover and the relevant parameters with the HYB scheme and single-moment microphysics (REF) than the ST-CLC does, but is not very sensitive to aerosol-cloud interactions.

Synthese C-glycosidischer und N-methylierter Glycosylaminosäuren für den Aufbau von Mimetika tumorassoziierter MUC1-Glycopeptidantigene unter Verwendung mikrostrukturierter Reaktoren

Zur Synthese hydrolysestabiler MUC1-Antitumorvakzine wurde im Rahmen dieser Arbeit zunächst ein Verfahren zur effizienten N Methylierung von Fmoc-Aminosäuren entwickelt. Die Synthese erfolgte in einer zweistufigen Umsetzung über Oxazolidinone unter Verwendung eines Tube-in-Tube-Durchflussreaktors mit einer semipermeablen Membran aus Teflon® AF 2400. In diesem Tube-in-Tube-Reaktor wurde in der ersten Stufe das Modellsubstrat Fmoc-Alanin bereits nach 2 h annähernd quantitativ in das entsprechende Oxazolidinon umgesetzt. In der zweiten Stufe wurde mit TFA erstmals eine Flüssigkeit durch eine solche Membran des Tube-in-Tube-Reaktors eingeleitet und lieferte innerhalb einer Stunde zahlreiche aliphatische, aromatische und funktionalisierte N-Methylaminosäuren in hohen Ausbeuten.rnDes Weiteren wurden erstmals sensible Glycosylaminosäuren, darunter auch TN Antigen-Strukturen, N-methyliert. Sie dienen als Bausteine für die Synthese von MUC1-Antitumorvakzinen. Neben Fmoc-N-Methyl-TN-Threonin konnten die Fmoc-geschützten N-Methyl-TN-Serin, N-Methyl-Sialyl-TN-Threonin sowie zwei N-Methyl-C Glycosylaminosäuren und in guten Ausbeuten erhalten werden. Anschließend wurde das N methylierte TN-Threonin gezielt in die tandem repeat-Sequenz des MUC1 in einer Festphasenpeptidsynthese eingebaut. Um einen direkten Vergleich bezüglich der N Methylierung im MUC1-Glycopeptide und dem darauf folgenden Einfluss auf die Tumorselektivität der resultierenden Vakzine erhalten zu können, wurde zudem ein Referenzpeptid aufgebaut. Zur Vollendung der Vakzinsynthese erfolgte die Konjugation beider Glycopeptidantigene an die jeweiligen BSA- und TTox-Proteine. rnEin alternativer Zugang zu hydrolysestabilen Glycopeptidbausteinen wurde im letzten Teil der Arbeit über die Synthese von α C Glycosylaminosäuren erarbeitet. Der entwickelte Syntheseweg basiert auf einer Ugi-Vier-Komponenten-Reaktion aus Aldehyd, Amin, Nitril und Carbonsäure. Als benötigte Aldehydkomponenten wurden ein einfaches Galactose- sowie ein Galactosamin-Derivat verwendet. Zum Aufbau des C-glycosidischen Grundgerüsts wurde eine Mikrowellen-unterstützte C-Allylierungsvariante im Durchfluss realisiert. Die Galactose- und Galactosaminaldehyde wurden danach mit chirale Glycosylaminen umgesetzt.

Elektrochemische Desoxygenierung von Carbonsäureamiden und verwandten Verbindungen an der dekorierten Bleikathode

Zusammenfassung der Dissertation, Carolin Edinger, April 2015. Im Rahmen der Dissertation ist eine effiziente und zuverlässige Methode zur elektrochemischen Desoxygenierung von aromatischen Carbonsäureamiden entwickelt worden (Schema 1).[1] Unter galvanostatischen Bedingungen eignet sich das optimierte Elektrolytsystem bestehend aus 2%iger methanolischer H2SO4 und geringen Mengen an Additiv 1 in Kombination mit einer Bleikathode hervorragend in dem gewählten geteilten Zellaufbau. Schema 1: Elektrochemische Desoxygenierung aromatischer Carbonsäureamide. Untersuchungen an verschiedensten Amidsubstraten haben gezeigt, dass ein breites Spektrum an Aminen mit dieser Methode zugänglich ist und durch umfangreiche Studien konnten optimale Elektrolyseparameter gefunden werden. Außerdem wurde die Hochskalierung der Ansatzgröße an einem Testsubstrat mit hohen Aminausbeuten von bis zu 73% gewährleistet. Ein besonderes Merkmal der entwickelten Synthese ist neben milden Bedingungen und hoher Selektivität die Verwendung von Ammoniumsalzadditiven. Der positive Effekt dieser Additive auf die Desoxygenierungsreaktion ist vielfältig: Die Wasserstoffentwicklung als unerwünschte Nebenreaktion wird zu negativeren Potentialen verschoben und die Bleikathode wird durch Zurückdrängung der PbSO4-Bildung effektiv vor Korrosion geschützt. Dies konnte durch experimentelle Werte wie die Erhöhung der Produkt- und Stromausbeute durch Additivzusatz während der Elektrolyse hinreichend bestätigt werden. Aber auch zyklovoltammetrische Untersuchungen und Lichtmikroskopaufnahmen der Elektrodenoberfläche bekräftigen eindeutig diese Aussagen.[2,3] Die entwickelte elektrochemische Methode konnte zusätzlich erfolgreich auf Verbindungen übertragen werden, die mit Carbonsäureamiden verwandt sind. So gelang es, aromatische und aliphatische Sulfoxide in sehr guten Ausbeuten selektiv zu den entsprechenden Sulfiden umzusetzen. Zusätzlich konnten bereits bei weiteren, durch klassische Methoden schwer reduzierbare Stoffklassen erste Erfolge erzielt werden. So gelang es, den Grundstein zur Reduktion von Estern und Triphenylphosphinoxid zu legen und erste, vielversprechende Ergebnisse zu erlangen. Da Elektronen als Reduktionsmittel eingesetzt werden und lediglich Wasser als Nebenprodukt gebildet wird, zeichnet sich die entwickelte Desoxygenierungsmethode vor allem durch milde Bedingungen und hohe Selektivität aus. Da weder Reagenzien noch Katalysatoren verwendet werden müssen, werden Abfälle vermieden. Dadurch ist die gefundene Reduktionsmethode nicht nur kostengünstig, sondern erweist sich auch in der Reaktionsführung als vorteilhaft. Literatur: [1] C. Edinger, S. R. Waldvogel, Eur. J. Org. Chem. 2014, 2014, 5144–5148. [2] C. Edinger, V. Grimaudo, P. Broekmann, S. R. Waldvogel, ChemElectroChem 2014, 1, 1018–1022. [3] C. Edinger, S. R. Waldvogel, PCT Int. Appl. 2013, WO 2013030316A2.

The adsorption of biomolecules to multi-walled carbon nanotubes is influenced by both pulmonary surfactant lipids and surface chemistry

Background During production and processing of multi-walled carbon nanotubes (MWCNTs), they may be inhaled and may enter the pulmonary circulation. It is essential that interactions with involved body fluids like the pulmonary surfactant, the blood and others are investigated, particularly as these interactions could lead to coating of the tubes and may affect their chemical and physical characteristics. The aim of this study was to characterize the possible coatings of different functionalized MWCNTs in a cell free environment. Results To simulate the first contact in the lung, the tubes were coated with pulmonary surfactant and subsequently bound lipids were characterized. The further coating in the blood circulation was simulated by incubating the tubes in blood plasma. MWCNTs were amino (NH2)- and carboxyl (-COOH)-modified, in order to investigate the influence on the bound lipid and protein patterns. It was shown that surfactant lipids bind unspecifically to different functionalized MWCNTs, in contrast to the blood plasma proteins which showed characteristic binding patterns. Patterns of bound surfactant lipids were altered after a subsequent incubation in blood plasma. In addition, it was found that bound plasma protein patterns were altered when MWCNTs were previously coated with pulmonary surfactant. Conclusions A pulmonary surfactant coating and the functionalization of MWCNTs have both the potential to alter the MWCNTs blood plasma protein coating and to determine their properties and behaviour in biological systems.

Channels and transporters. Mini-symposium of the Division of Medicinal Chemistry (DMC) of the Swiss Chemical Society (SCS) at the Department of Chemistry, University of Basel, May 27, 2010

During a half-day symposium, the topic 'Channels and Transporters' was covered with five lectures, including a presentation on 'Introduction and Basics of Channels and Transporters' by Beat Ernst, lectures on structure, function and physiology of channels and transporters ('The Structural Basis for Ion Conduction and Gating in Pentameric Ligand-Gated Ion Channels' by Raimund Dutzler and 'Uptake and Efflux Transporters for Endogenous Substances and for Drugs' by Dietrich Keppler), and a case study lecture on 'Avosentan' by Werner Neidhart. The program was completed by Matthias Hediger who introduced to the audience the National Center of Competence in Research (NCCR)-TransCure in his lecture entitled 'From Transport Physiology to Identification of Therapeutic Targets'.

Thermodynamics of Forming Water Clusters at Various Temperatures and Pressures by Gaussian-2, Gaussian-3, Complete Basis Set-QB3, and Complete Basis Set-APNO Model Chemistries; Implications for Atmospheric Chemistry

The Gaussian-2, Gaussian-3, complete basis set- (CBS-) QB3, and CBS-APNO methods have been used to calculate ΔH° and ΔG° values for neutral clusters of water, (H2O)n, where n = 2−6. The structures are similar to those determined from experiment and from previous high-level calculations. The thermodynamic calculations by the G2, G3, and CBS-APNO methods compare well against the estimated MP2(CBS) limit. The cyclic pentamer and hexamer structures release the most heat per hydrogen bond formed of any of the clusters. While the cage and prism forms of the hexamer are the lowest energy structures at very low temperatures, as temperature is increased the cyclic structure is favored. The free energies of cluster formation at different temperatures reveal interesting insights, the most striking being that the cyclic trimer, cyclic tetramer, and cyclic pentamer, like the dimer, should be detectable in the lower troposphere. We predict water dimer concentrations of 9 × 1014 molecules/cm3, water trimer concentrations of 2.6 × 1012 molecules/cm3, tetramer concentrations of approximately 5.8 × 1011 molecules/cm3, and pentamer concentrations of approximately 3.5 × 1010 molecules/cm3 in saturated air at 298 K. These results have important implications for understanding the gas-phase chemistry of the lower troposphere.

Pople's Gaussian-3 model chemistry applied to an investigation of (H2O)8 water clusters

The Gaussian-3 method developed by Pople and coworkers has been used to calculate the free energy of neutral octamer clusters of water, (H2O)8. The most energetically stable structures are in excellent agreement with those determined from experiment and those predicted from previous high-level calculations. Cubic structures are favored over noncubic structures over all temperature ranges studied. The D2d cubic structure is the lowest free energy structure and dominates the potential energy and free energy hypersurfaces from 0 K to 298 K.