Thrombin-sensitive photodynamic agents: a novel strategy for selective synovectomy in rheumatoid arthritis.

Protease-sensitive macromolecular prodrugs have attracted interest for bio-responsive drug delivery to sites with up-regulated proteolytic activities such as inflammatory or cancerous lesions. Here we report the development of a novel polymeric photosensitizer prodrug (T-PS) to target thrombin, a protease up-regulated in synovial tissues of rheumatoid arthritis (RA) patients, for minimally invasive photodynamic synovectomy. In T-PS, multiple photosensitizer units are tethered to a polymeric backbone via short, thrombin-cleavable peptide linkers. Photoactivity of the prodrug is efficiently impaired due to energy transfer between neighbouring photosensitizer units. T-PS activation by exogenous and endogenous thrombin induced an increase in fluorescence emission by a factor of 16 after in vitro digestion and a selective fluorescence enhancement in arthritic lesions in vivo, in a collagen-induced arthritis mouse model. In vitro studies on primary human synoviocytes showed a phototoxic effect only after enzymatic digestion of the prodrug and light irradiation, thus demonstrating the functionality of T-PS induced PDT. The developed photosensitizer prodrugs combine the passive targeting capacity of macromolecular drug delivery systems with site-selective photosensitizer release and activation. They illuminate lesions with pathologically enhanced proteolytic activity and induce cell death, subsequent to irradiation.

Waste management policies for industrial symbiosis development: case studies in European countries

Industrial symbiosis (IS) emerged as a self-organizing business strategy among firms that are willing to cooperate to improve their economic and environmental performance. The adoption of such cooperative strategies relates to increasing costs of waste management, most of which are driven by policy and legislative requirements. Development of IS depends on an enabling context of social, informational, technological, economical and political factors. The power to influence this context varies among the agents involved such as the government, businesses or coordinating entities. Governmental intervention, as manifested through policies, could influence a wider range of factors; and we believe this is an area which is under-researched. This paper aims to critically appraise the waste policy interventions from supra-national to sub-national levels of government. A case study methodology has been applied to four European countries i.e. Denmark, the UK, Portugal and Switzerland, in which IS emerged or is being fostered. The findings suggest that there are commonalities in policy instruments that may have led to an IS enabling context. The paper concludes with lessons learnt and recommendations on shaping the policy context for IS development.

Multi-scale systems analysis of plant development : beyond cellular signaling and tissue morphodynamics

Les plantes sont essentielles pour les sociétés humaines. Notre alimentation quotidienne, les matériaux de constructions et les sources énergétiques dérivent de la biomasse végétale. En revanche, la compréhension des multiples aspects développementaux des plantes est encore peu exploitée et représente un sujet de recherche majeur pour la science. L'émergence des technologies à haut débit pour le séquençage de génome à grande échelle ou l'imagerie de haute résolution permet à présent de produire des quantités énormes d'information. L'analyse informatique est une façon d'intégrer ces données et de réduire la complexité apparente vers une échelle d'abstraction appropriée, dont la finalité est de fournir des perspectives de recherches ciblées. Ceci représente la raison première de cette thèse. En d'autres termes, nous appliquons des méthodes descriptives et prédictives combinées à des simulations numériques afin d'apporter des solutions originales à des problèmes relatifs à la morphogénèse à l'échelle de la cellule et de l'organe. Nous nous sommes fixés parmi les objectifs principaux de cette thèse d'élucider de quelle manière l'interaction croisée des phytohormones auxine et brassinosteroïdes (BRs) détermine la croissance de la cellule dans la racine du méristème apical d'Arabidopsis thaliana, l'organisme modèle de référence pour les études moléculaires en plantes. Pour reconstruire le réseau de signalement cellulaire, nous avons extrait de la littérature les informations pertinentes concernant les relations entre les protéines impliquées dans la transduction des signaux hormonaux. Le réseau a ensuite été modélisé en utilisant un formalisme logique et qualitatif pour pallier l'absence de données quantitatives. Tout d'abord, Les résultats ont permis de confirmer que l'auxine et les BRs agissent en synergie pour contrôler la croissance de la cellule, puis, d'expliquer des observations phénotypiques paradoxales et au final, de mettre à jour une interaction clef entre deux protéines dans la maintenance du méristème de la racine. Une étude ultérieure chez la plante modèle Brachypodium dystachion (Brachypo- dium) a révélé l'ajustement du réseau d'interaction croisée entre auxine et éthylène par rapport à Arabidopsis. Chez ce dernier, interférer avec la biosynthèse de l'auxine mène à la formation d'une racine courte. Néanmoins, nous avons isolé chez Brachypodium un mutant hypomorphique dans la biosynthèse de l'auxine qui affiche une racine plus longue. Nous avons alors conduit une analyse morphométrique qui a confirmé que des cellules plus anisotropique (plus fines et longues) sont à l'origine de ce phénotype racinaire. Des analyses plus approfondies ont démontré que la différence phénotypique entre Brachypodium et Arabidopsis s'explique par une inversion de la fonction régulatrice dans la relation entre le réseau de signalisation par l'éthylène et la biosynthèse de l'auxine. L'analyse morphométrique utilisée dans l'étude précédente exploite le pipeline de traitement d'image de notre méthode d'histologie quantitative. Pendant la croissance secondaire, la symétrie bilatérale de l'hypocotyle est remplacée par une symétrie radiale et une organisation concentrique des tissus constitutifs. Ces tissus sont initialement composés d'une douzaine de cellules mais peuvent aisément atteindre des dizaines de milliers dans les derniers stades du développement. Cette échelle dépasse largement le seuil d'investigation par les moyens dits 'traditionnels' comme l'imagerie directe de tissus en profondeur. L'étude de ce système pendant cette phase de développement ne peut se faire qu'en réalisant des coupes fines de l'organe, ce qui empêche une compréhension des phénomènes cellulaires dynamiques sous-jacents. Nous y avons remédié en proposant une stratégie originale nommée, histologie quantitative. De fait, nous avons extrait l'information contenue dans des images de très haute résolution de sections transverses d'hypocotyles en utilisant un pipeline d'analyse et de segmentation d'image à grande échelle. Nous l'avons ensuite combiné avec un algorithme de reconnaissance automatique des cellules. Cet outil nous a permis de réaliser une description quantitative de la progression de la croissance secondaire révélant des schémas développementales non-apparents avec une inspection visuelle classique. La formation de pôle de phloèmes en structure répétée et espacée entre eux d'une longueur constante illustre les bénéfices de notre approche. Par ailleurs, l'exploitation approfondie de ces résultats a montré un changement de croissance anisotropique des cellules du cambium et du phloème qui semble en phase avec l'expansion du xylème. Combinant des outils génétiques et de la modélisation biomécanique, nous avons démontré que seule la croissance plus rapide des tissus internes peut produire une réorientation de l'axe de croissance anisotropique des tissus périphériques. Cette prédiction a été confirmée par le calcul du ratio des taux de croissance du xylème et du phloème au cours de développement secondaire ; des ratios élevés sont effectivement observés et concomitant à l'établissement progressif et tangentiel du cambium. Ces résultats suggèrent un mécanisme d'auto-organisation établi par un gradient de division méristématique qui génèrent une distribution de contraintes mécaniques. Ceci réoriente la croissance anisotropique des tissus périphériques pour supporter la croissance secondaire. - Plants are essential for human society, because our daily food, construction materials and sustainable energy are derived from plant biomass. Yet, despite this importance, the multiple developmental aspects of plants are still poorly understood and represent a major challenge for science. With the emergence of high throughput devices for genome sequencing and high-resolution imaging, data has never been so easy to collect, generating huge amounts of information. Computational analysis is one way to integrate those data and to decrease the apparent complexity towards an appropriate scale of abstraction with the aim to eventually provide new answers and direct further research perspectives. This is the motivation behind this thesis work, i.e. the application of descriptive and predictive analytics combined with computational modeling to answer problems that revolve around morphogenesis at the subcellular and organ scale. One of the goals of this thesis is to elucidate how the auxin-brassinosteroid phytohormone interaction determines the cell growth in the root apical meristem of Arabidopsis thaliana (Arabidopsis), the plant model of reference for molecular studies. The pertinent information about signaling protein relationships was obtained through the literature to reconstruct the entire hormonal crosstalk. Due to a lack of quantitative information, we employed a qualitative modeling formalism. This work permitted to confirm the synergistic effect of the hormonal crosstalk on cell elongation, to explain some of our paradoxical mutant phenotypes and to predict a novel interaction between the BREVIS RADIX (BRX) protein and the transcription factor MONOPTEROS (MP),which turned out to be critical for the maintenance of the root meristem. On the same subcellular scale, another study in the monocot model Brachypodium dystachion (Brachypodium) revealed an alternative wiring of auxin-ethylene crosstalk as compared to Arabidopsis. In the latter, increasing interference with auxin biosynthesis results in progressively shorter roots. By contrast, a hypomorphic Brachypodium mutant isolated in this study in an enzyme of the auxin biosynthesis pathway displayed a dramatically longer seminal root. Our morphometric analysis confirmed that more anisotropic cells (thinner and longer) are principally responsible for the mutant root phenotype. Further characterization pointed towards an inverted regulatory logic in the relation between ethylene signaling and auxin biosynthesis in Brachypodium as compared to Arabidopsis, which explains the phenotypic discrepancy. Finally, the morphometric analysis of hypocotyl secondary growth that we applied in this study was performed with the image-processing pipeline of our quantitative histology method. During its secondary growth, the hypocotyl reorganizes its primary bilateral symmetry to a radial symmetry of highly specialized tissues comprising several thousand cells, starting with a few dozens. However, such a scale only permits observations in thin cross-sections, severely hampering a comprehensive analysis of the morphodynamics involved. Our quantitative histology strategy overcomes this limitation. We acquired hypocotyl cross-sections from tiled high-resolution images and extracted their information content using custom high-throughput image processing and segmentation. Coupled with an automated cell type recognition algorithm, it allows precise quantitative characterization of vascular development and reveals developmental patterns that were not evident from visual inspection, for example the steady interspace distance of the phloem poles. Further analyses indicated a change in growth anisotropy of cambial and phloem cells, which appeared in phase with the expansion of xylem. Combining genetic tools and computational modeling, we showed that the reorientation of growth anisotropy axis of peripheral tissue layers only occurs when the growth rate of central tissue is higher than the peripheral one. This was confirmed by the calculation of the ratio of the growth rate xylem to phloem throughout secondary growth. High ratios are indeed observed and concomitant with the homogenization of cambium anisotropy. These results suggest a self-organization mechanism, promoted by a gradient of division in the cambium that generates a pattern of mechanical constraints. This, in turn, reorients the growth anisotropy of peripheral tissues to sustain the secondary growth.

Using the balanced scorecard as a tool for procurement strategy implementation

Tavoitteena diplomityössä oli tutkia, miten hankintastrategiaa saataisiin paremmin toteutettua jokapäiväisessä työssä. Strategian implementointiin käytettiin strategiakarttaa sekä balanced scorecard -mittareita. Tutkimus toteutettiin hankintaosastolla Vaasan & Vaasan Oy:ssä, joka toimii leipomotoimialalla viidessä maassa Itämeren alueella. Hankinnan strategiakartta ja balanced scorecard -mittarit laadittiin olemassa olevan hankintastrategian pohjalta. Perinteisiä balanced scorecard -näkökulmia muokattiin paremmin hankintatoimeen sopiviksi. Malliin lisättiin toimittajanäkökulma ja hankinnan rooli pääprosessien tukifunktiona otettiin huomioon muuttamalla balanced scorecardin asiakasnäkökulma sisäisen asiakkaan näkökulmaksi. Strategiakartta myös laadittiin niin, että hankinnan sisäisten asiakkaiden odotukset ovat kartassa tasavertaisina taloudellistentavoitteiden kanssa. Balanced scorecard -mittareiden määrä pidettiin pienenä, jotta niiden toimintaa ohjaava vaikutus olisi mahdollisimman suuri. Mittareita voidaan vaihtaa strategian muuttuessa. Työssä todettiin, että strategiakartta ja balanced scorecard ovat hyviä välineitä strategian muuttamiseen konkreettisiksi toimenpiteiksi myös tukifunktiossa, kun esimerkiksi mallin näkökulmia muokataan tapauskohtaisesti. Strategiakartat ja balanced scorecard tulisi kytkeä osaksi koko yrityksen strategista suunnittelua. Strategiakartan ja balanced scorecardin käytöstä on hankinnalle monia hyötyjä. Työntekijät hahmottavat paremmin oman panoksensa yrityksen tavoitteiden saavuttamisessa. Käytetyt työkalut voivat tukea myös konsernin yksiköiden hankintojen keskittämiskehitystä.

The Development of Weak Signal Concept

Tämän hetken trendit kuten globalisoituminen, ympäristömme turbulenttisuus, elintason nousu, turvallisuuden tarpeen kasvu ja teknologian kehitysnopeus korostavatmuutosten ennakoinnin tarpeellisuutta. Pysyäkseen kilpailukykyisenä yritysten tulee kerätä, analysoida ja hyödyntää liiketoimintatietoa, jokatukee niiden toimintaa viranomaisten, kilpailijoiden ja asiakkaiden toimenpiteiden ennakoinnissa. Innovoinnin ja uusien konseptien kehittäminen, kilpailijoiden toiminnan arviointi, asiakkaiden tarpeet muun muassa vaativatennakoivaa arviointia. Heikot signaalit ovat keskeisessä osassa organisaatioiden valmistautumisessa tulevaisuuden tapahtumiin. Opinnäytetyön tarkoitus on luoda ja kehittää heikkojen signaalien ymmärrystä ja hallintaa sekäkehittää konseptuaalinen ja käytännöllinen lähestymistapa ennakoivan toiminnan edistämiselle. Heikkojen signaalien tyyppien luokittelu perustuu ominaisuuksiin ajan, voimakkuuden ja liiketoimintaan integroinnin suhteen. Erityyppiset heikot signaalit piirteineen luovat reunaehdot laatutekijöiden keräämiselle ja siitä edelleen laatujärjestelmän ja matemaattiseen malliin perustuvan työvälineen kehittämiselle. Heikkojen signaalien laatutekijät on kerätty yhteen kaikista heikkojen signaalien konseptin alueista. Analysoidut ja kohdistetut laatumuuttujat antavat mahdollisuuden kehittää esianalyysiä ja ICT - työvälineitä perustuen matemaattisen mallin käyttöön. Opinnäytetyön tavoitteiden saavuttamiseksi tehtiin ensin Business Intelligence -kirjallisuustutkimus. Hiekkojen signaalien prosessi ja systeemi perustuvat koottuun Business Intelligence - systeemiin. Keskeisinä kehitysalueina tarkasteltiin liiketoiminnan integraatiota ja systemaattisen menetelmän kehitysaluetta. Heikkojen signaalien menetelmien ja määritelmien kerääminen sekä integrointi määriteltyyn prosessiin luovat uuden konseptin perustan, johon tyypitys ja laatutekijät kytkeytyvät. Käytännöllisen toiminnan tarkastelun ja käyttöönoton mahdollistamiseksi toteutettiin Business Intelligence markkinatutkimus (n=156) sekä yhteenveto muihin saatavilla oleviin markkinatutkimuksiin. Syvähaastatteluilla (n=21) varmennettiin laadullisen tarkastelun oikeellisuus. Lisäksi analysoitiin neljä käytännön projektia, joiden yhteenvedot kytkettiin uuden konseptin kehittämiseen. Prosessi voidaan jakaa kahteen luokkaan: yritysten markkinasignaalit vuoden ennakoinnilla ja julkisen sektorin verkostoprojektit kehittäen ennakoinnin struktuurin luonnin 7-15 vuoden ennakoivalle toiminnalle. Tutkimus rajattiin koskemaan pääasiassa ulkoisen tiedon aluetta. IT työvälineet ja lopullisen laatusysteemin kehittäminen jätettiin tutkimuksen ulkopuolelle. Opinnäytetyön tavoitteena ollut heikkojen signaalien konseptin kehittäminen toteutti sille asetetut odotusarvot. Heikkojen signaalien systemaattista tarkastelua ja kehittämistyötä on mahdollista edistää Business Intelligence - systematiikan hyödyntämisellä. Business Intelligence - systematiikkaa käytetään isojen yritysten liiketoiminnan suunnittelun tukena.Organisaatioiden toiminnassa ei ole kuitenkaan yleisesti hyödynnetty laadulliseen analyysiin tukeutuvaa ennakoinnin weak signals - toimintaa. Ulkoisenja sisäisen tiedon integroinnin ja systematiikan hyödyt PK -yritysten tukena vaativat merkittävää panostusta julkishallinnon rahoituksen ja kehitystoiminnan tukimuotoina. Ennakointi onkin tuottanut lukuisia julkishallinnon raportteja, mutta ei käytännön toteutuksia. Toisaalta analysoitujen case-tapausten tuloksena voidaan nähdä, ettei organisaatioissa välttämättä tarvita omaa projektipäällikköä liiketoiminnan tuen kehittämiseksi. Business vastuun ottamiseksi ja asiaan sitoutumiseen on kuitenkin löydyttävä oikea henkilö

Targeting the proteolytic processing of the viral glycoprotein precursor is a promising novel antiviral strategy against arenaviruses.

A crucial step in the arenavirus life cycle is the biosynthesis of the viral envelope glycoprotein (GP) responsible for virus attachment and entry. Processing of the GP precursor (GPC) by the cellular proprotein convertase site 1 protease (S1P), also known as subtilisin-kexin-isozyme 1 (SKI-1), is crucial for cell-to-cell propagation of infection and production of infectious virus. Here, we sought to evaluate arenavirus GPC processing by S1P as a target for antiviral therapy using a recently developed peptide-based S1P inhibitor, decanoyl (dec)-RRLL-chloromethylketone (CMK), and the prototypic arenavirus lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV). To control for off-target effects of dec-RRLL-CMK, we employed arenavirus reverse genetics to introduce a furin recognition site into the GPC of LCMV. The rescued mutant virus grew to normal titers, and the processing of its GPC critically depended on cellular furin, but not S1P. Treatment with the S1P inhibitor dec-RRLL-CMK resulted in specific blocking of viral spread and virus production of LCMV. Combination of the protease inhibitor with ribavirin, currently used clinically for treatment of human arenavirus infections, resulted in additive drug effects. In cells deficient in S1P, the furin-dependent LCMV variant established persistent infection, whereas wild-type LCMV underwent extinction without the emergence of S1P-independent escape variants. Together, the potent antiviral activity of an inhibitor of S1P-dependent GPC cleavage, the additive antiviral effect with ribavirin, and the low probability of emergence of S1P-independent viral escape variants make S1P-mediated GPC processing by peptide-derived inhibitors a promising strategy for the development of novel antiarenaviral drugs.

Modelling the Knowledge Interface between Sales and Production Functions of a Company. Case: New Service Development Process.

Yrityksen sisäisten rajapintojen tunteminen mahdollistaa tiedonvaihdon hallinnan läpi organisaation. Idean muokkaaminen kannattavaksi innovaatioksi edellyttää organisaation eri osien läpi kulkevaa saumatonta prosessiketjua sekä tietovirtaa. Tutkielman tavoitteena oli mallintaa organisaation kahden toiminnallisesti erilaisen osan välinen tiedon vaihto. Tiedon vaihto kuvattiin rajapintana, tietoliittymänä. Kolmiulotteinen organisaatiomalli muodosti tutkimuksen pääteorian. Se kytkettiin yrityksen tuotanto- ja myyntiosiin, kuten myös BestServ-projektin kehittämään uuteen palvelujen kehittämisen prosessiin. Uutta palvelujen kehittämisen prosessia laajennettiin ISO/IEC 15288 standardin kuvaamalla prosessimallilla. Yritysarkkitehtuurikehikoita käytettiin mallintamisen perustana. Tietoliittymä nimenä kuvastaa näkemystä siitä, että tieto [tietämys] on olemukseltaan yksilöiden tai ryhmien välistä. Mallinnusmenetelmät eivät kuitenkaan vielä mahdollista tietoon [tietämykseen] liittyvien kaikkien ominaisuuksien mallintamista. Tietoliittymän malli koostuu kolmesta osasta, joista kaksi esitetään graafisessa muodossa ja yksi taulukkona. Mallia voidaan käyttää itsenäisesti tai osana yritysarkkitehtuuria. Teollisessa palveluliiketoiminnassa sekä tietoliittymän mallinnusmenetelmä että sillä luotu malli voivat auttaa konepajateollisuuden yritystä ymmärtämään yrityksen kehittämistarpeet ja -kohteet, kun se haluaa palvelujen tuottamisella suuremman roolin asiakasyrityksen liiketoiminnassa. Tietoliittymän mallia voidaan käyttää apuna organisaation tietovarannon ja tietämyksen mallintamisessa sekä hallinnassa ja näin pyrkiä yhdistämään ne yrityksen strategiaa palvelevaksi kokonaisuudeksi. Tietoliittymän mallinnus tarjoaa tietojohtamisen kauppatieteelliselle tutkimukselle menetelmällisyyden tutkia innovaatioiden hallintaa sekä organisaation uudistumiskykyä. Kumpikin tutkimusalue tarvitsevat tarkempaa tietoa ja mahdollisuuksia hallita tietovirtoja, tiedon vaihtoa sekä organisaation tietovarannon käyttöä.

Logistics Development in Finnish and Swedish Companies with Respect of Russia and Four Asian Countries: Traffic Flow and Warehousing Analysis from Current Situation and Likely Development Trends

On selvää, että tänä päivänä maailmankaupan painopiste on hiljalleen siirtymässä Aasiaan ja varsinkin Kiina on ollut huomion keskipisteessä. Erityisesti valmistavien yritysten perspektiivistä muutos on ollut merkittävä ja tämä tosiasia kasvattaa yrityksissä paineita luoda kustannustehokkaita toimitusketjuratkaisuja,joiden vasteaika on mahdollisimman lyhyt. Samaan aikaan kun tarkastellaan kuljetusvirtoja, huomattaan että maanosien välillä on suuri epätasapaino. Tämä on enimmäkseen seurausta suurten globaalisti toimivien yritysten toimitusketjustrategioista. Useimmat näistä toimijoista optimoivat verkostonsa turvautumalla 'paikalliseen hankintaan', jotta he voisivat paremmin hallita toimitusketjujaan ja saada näitä reagointiherkimmiksi. Valmistusyksiköillä onkin monesti Euroopassa pakko käyttää kalliita raaka-aineita ja puolivalmisteita. Kriittisiksi tekijöiksi osoittautuvat kuljetus- ja varastointikustannukset sekä näiden seurauksena hukka-aika, joka aiheutuu viivästyksistä. Voidakseen saavuttaa optimiratkaisun, on tehtävä päätös miten tuotteet varastoidaan: keskitetysti tai hajautetusti ja integroida tämä valinta sopivien kuljetusmuotojen kanssa. Aasiasta Pohjois-Eurooppaan on halpaa käyttää merikuljetusta, mutta operaatio kestää hyvin pitkään - joissain tapauksessa jopa kahdeksan viikkoa. Toisaalta lentokuljetus on sekä kallis että rajoittaa siirrettävien tuotteiden eräkokoa.On olemassa kolmaskin vaihtoehto, josta voisi olla ratkaisuksi: rautatiekuljetus on halvempi kuin lentokuljetus ja vasteajat ovat lyhyemmät kuin merikuljetuksissa. Tässä tutkimuksessa tilannetta selvitetään kyselyllä, joka suunnattiin Suomessa ja Ruotsissa toimiville yrityksille. Tuloksien perusteella teemme johtopäätökset siitä, mitkä kuljetusmuotojen markkinaosuudet tulevat olemaan tulevaisuudessa sekä luomme kuvan kuljetusvirroista Euroopan, Venäjän, Etelä-Korea, Intian, Kiinan ja Japanin välillä. Samalla on tarkoitus ennakoida sitä, miten tarkastelun kohteena olevat yritykset aikovat kehittää kuljetuksiaan ja varastointiaan tulevien vuosien aikana. Tulosten perusteella näyttää siltä, että seuraavan viiden vuoden kuluessa kuljetuskustannukset eivät merkittävissä määrin tule muuttuman ja meri- sekä kumipyöräkuljetukset pysyvät suosituimpina vaihtoehtoina.Kuitenkin lentokuljetusten osuus laskee hiukan, kun taas rautatiekuljetusten painotus kasvaa. Tulokset paljastavat, että Kiinassa ja Venäjällä kuljetettava konttimäärä kasvaa; Intiassa tulos on saman suuntainen, joskaan ei niin voimakas. Analyysimme mukaan kuljetusvirtoihin liittyvä epätasapaino säilyy Venäjän kuljetusten suhteen: yritykset jatkavat tulevaisuudessakin vientiperusteista strategiaansa. Varastoinnin puolella tunnistamme pienemmän muutoksen, jonka mukaan pienikokoisten varastojen määrät todennäköisesti vähenevät tulevaisuudessa ja kiinnostus isoja varastoja kohtaan lisääntyy. Tässä kohtaa on mainittava, että suomalaisilla yrityksillä on enemmän varastoja Keski- ja Itä-Euroopassa verrattuna ruotsalaisiin toimijoihin, jotka keskittyvät selkeämmin Länsi-Euroopan maihin. Varastoja yrityksillä on molemmissa tapaukissa paljolti kotimaassaan. Valitessaan varastojensa sijoituskohteita yritykset painottavat seuraavia kriteereitä: alhaiset jakelukustannukset, kokoamispaikan/valmistustehtaan läheisyys, saapuvan logistiikan integroitavuus ja saatavilla olevat logistiikkapalvelut. Tutkimuksemme lopussa päädymme siihen, että varastojen sijoituspaikat eivät muutu satamien rakenteen ja liikenneyhteyksien takia kovinkaan nopeasti.

Patents in the Information and Communications Technology Sector - Development Trends, Problem Areas and Pressures for Change

The patent system was created for the purpose of promoting innovation by granting the inventors a legally defined right to exclude others in return for public disclosure. Today, patents are being applied and granted in greater numbers than ever, particularly in new areas such as biotechnology and information andcommunications technology (ICT), in which research and development (R&D) investments are also high. At the same time, the patent system has been heavily criticized. It has been claimed that it discourages rather than encourages the introduction of new products and processes, particularly in areas that develop quickly, lack one-product-one-patent correlation, and in which theemergence of patent thickets is characteristic. A further concern, which is particularly acute in the U.S., is the granting of so-called 'bad patents', i.e. patents that do not factually fulfil the patentability criteria. From the perspective of technology-intensive companies, patents could,irrespective of the above, be described as the most significant intellectual property right (IPR), having the potential of being used to protect products and processes from imitation, to limit competitors' freedom-to-operate, to provide such freedom to the company in question, and to exchange ideas with others. In fact, patents define the boundaries of ownership in relation to certain technologies. They may be sold or licensed on their ownor they may be components of all sorts of technology acquisition and licensing arrangements. Moreover, with the possibility of patenting business-method inventions in the U.S., patents are becoming increasingly important for companies basing their businesses on services. The value of patents is dependent on the value of the invention it claims, and how it is commercialized. Thus, most of them are worth very little, and most inventions are not worth patenting: it may be possible to protect them in other ways, and the costs of protection may exceed the benefits. Moreover, instead of making all inventions proprietary and seeking to appropriate as highreturns on investments as possible through patent enforcement, it is sometimes better to allow some of them to be disseminated freely in order to maximize market penetration. In fact, the ideology of openness is well established in the software sector, which has been the breeding ground for the open-source movement, for instance. Furthermore, industries, such as ICT, that benefit from network effects do not shun the idea of setting open standards or opening up their proprietary interfaces to allow everyone todesign products and services that are interoperable with theirs. The problem is that even though patents do not, strictly speaking, prevent access to protected technologies, they have the potential of doing so, and conflicts of interest are not rare. The primary aim of this dissertation is to increase understanding of the dynamics and controversies of the U.S. and European patent systems, with the focus on the ICT sector. The study consists of three parts. The first part introduces the research topic and the overall results of the dissertation. The second part comprises a publication in which academic, political, legal and business developments that concern software and business-method patents are investigated, and contentiousareas are identified. The third part examines the problems with patents and open standards both of which carry significant economic weight inthe ICT sector. Here, the focus is on so-called submarine patents, i.e. patentsthat remain unnoticed during the standardization process and then emerge after the standard has been set. The factors that contribute to the problems are documented and the practical and juridical options for alleviating them are assessed. In total, the dissertation provides a good overview of the challenges and pressures for change the patent system is facing,and of how these challenges are reflected in standard setting.

Product Platform Development from the Product Lines' Perspective: Case of Switching Platform

In the era of fast product development and customized product requirements, the concept of product platform has proven its power in practice. The product platform approach has enabledcompanies to increase the speed of product introductions while simultaneously benefit from efficiency and effectiveness in the development and production activities. The product platforms are technological bases, which can be used to develop several derivative products, and hence, the differentiation can be pushed closer to the product introduction. The product platform development has some specific features, which differ somewhat from the product development of single products. The time horizon is longer, since the product platform¿slife cycle is longer than individual product's. The long time-horizon also proposes higher market risks and the use of new technologies increases the technological risks involved. The end-customer interface might be far away, but there is not a lack of needs aimed at the product platforms ¿ in fact, the product platform development is very much balancing between the varying needs set to it by thederivative products. This dissertation concentrated on product platform development from the internal product lines' perspective of a singlecase. Altogether six product platform development factors were identified: 'Strategic and business fit of product platform', 'Project communication and deliverables', 'Cooperation with product platform development', 'Innovativeness of product platform architecture and features', 'Reliability and quality of product platform', and 'Promised schedules and final product platform meeting the needs'. From the six factors, three were found to influence quite strongly the overall satisfaction, namely 'Strategic and business fit of product platform', 'Reliability and quality of product platform', and 'Promised schedules and final product platform meeting the needs'. Hence, these three factors might be the ones a new product platform development unit should concentrate first in order to satisfy their closest customers, the product lines. The 'Project communication and deliverables' and 'Innovativeness of product platform architecture and features' were weaker contributors to the overall satisfaction. Overall, the factors explained quite well the satisfaction of the product lines with product platform development. Along the research, several interesting aspects about the very basic nature of the product platform development were found. The long time horizon of the product platform development caused challenges in the area of strategic fIT - a conflict between the short-term requirements and long term needs. The fact that a product platform was used as basis of several derivative products resulted into varying needs, and hence the match with the needs and the strategies. The opinions, that the releases of the larger product lines were given higher priorities, give an interesting contribution to the strategy theory of powerand politics. The varying needs of the product lines, the strengths of them as well as large number of concurrent releases set requirements to prioritization. Hence, the research showed the complicated nature of the product platform development in the case unIT - the very basic nature of the product platform development might be its strength (gaining efficiency and effectiveness in product development and product launches) but also the biggest challenge (developing products to meet several needs). As a single case study, the results of this research are not directly generalizable to all the product platform development activities. Instead, the research serves best as a starting point for additional research as well as gives some insights about the factors and challengesof one product development unit.

Implementation of Customer Relationship Management Strategy in Pulp Company

Työn tarkoituksena oli löytää Asiakkuuksienhallintastrategian käyttöönoton ongelmakohtia asiakkuuksienhallintaan erikoistuneen konsulttiyrityksen asiakasyrityksen taholta. Lisäksi työssä etsitään ratkaisuja asiakkuusteorian viemiseksi käytäntöön. Työn anti on asiakkuusstrategian käytäntöön panon ongelmakohtien paikallistaminen, prosessin vaiheiden kuvaaminen sekä asiakkuuksienhallinnan tutkiminen lähtökohtana asiakkaalle tuotettu arvo. Asiakkuusstrategian implementoinnin ongelmakohtien ja kriittisten menestystekijöiden kuvaus ja vertailu käsitellään empiirisessä osassa suhteuttaen teoriaosuuden materiaaliin. CRM Group:n kannalta työ mahdollistaa osaltaan asiakasprojektien kehitystyön.Kirjallisuusosan pohjalta implementoinnin kannalta kriittisiksi menestystekijöiksi nousivat tietoteknisten ratkaisujen sulauttaminen osaksi asiakkuusstrategiaa tukevia toimintoja, aidon synergian löytäminen asiakas – toimittaja –suhteeseen sekä asiakkuusstrategiaa kehittävän organisaation sisäinen resursointi ja henkilöstön sitouttaminen.

Optimizing the Anti-VEGF Treatment Strategy for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: From Clinical Trials to Real-Life Requirements.

NlmCategory="UNASSIGNED">This Perspective discusses the pertinence of variable dosing regimens with anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) for neovascular age-related macular degeneration (nAMD) with regard to real-life requirements. After the initial pivotal trials of anti-VEGF therapy, the variable dosing regimens pro re nata (PRN), Treat-and-Extend, and Observe-and-Plan, a recently introduced regimen, aimed to optimize the anti-VEGF treatment strategy for nAMD. The PRN regimen showed good visual results but requires monthly monitoring visits and can therefore be difficult to implement. Moreover, application of the PRN regimen revealed inferior results in real-life circumstances due to problems with resource allocation. The Treat-and-Extend regimen uses an interval based approach and has become widely accepted for its ease of preplanning and the reduced number of office visits required. The parallel development of the Observe-and-Plan regimen demonstrated that the future need for retreatment (interval) could be reliably predicted. Studies investigating the observe-and-plan regimen also showed that this could be used in individualized fixed treatment plans, allowing for dramatically reduced clinical burden and good outcomes, thus meeting the real life requirements. This progressive development of variable dosing regimens is a response to the real-life circumstances of limited human, technical, and financial resources. This includes an individualized treatment approach, optimization of the number of retreatments, a minimal number of monitoring visits, and ease of planning ahead. The Observe-and-Plan regimen achieves this goal with good functional results. Translational Relevance: This perspective reviews the process from the pivotal clinical trials to the development of treatment regimens which are adjusted to real life requirements. The article discusses this translational process which- although not the classical interpretation of translation from fundamental to clinical research, but a subsequent process after the pivotal clinical trials - represents an important translational step from the clinical proof of efficacy to optimization in terms of patients' and clinics' needs. The related scientific procedure includes the exploration of the concept, evaluation of security, and finally proof of efficacy.

Rapid Sequestration of Leishmania mexicana by Neutrophils Contributes to the Development of Chronic Lesion.

The protozoan Leishmania mexicana parasite causes chronic non-healing cutaneous lesions in humans and mice with poor parasite control. The mechanisms preventing the development of a protective immune response against this parasite are unclear. Here we provide data demonstrating that parasite sequestration by neutrophils is responsible for disease progression in mice. Within hours of infection L. mexicana induced the local recruitment of neutrophils, which ingested parasites and formed extracellular traps without markedly impairing parasite survival. We further showed that the L. mexicana-induced recruitment of neutrophils impaired the early recruitment of dendritic cells at the site of infection as observed by intravital 2-photon microscopy and flow cytometry analysis. Indeed, infection of neutropenic Genista mice and of mice depleted of neutrophils at the onset of infection demonstrated a prominent role for neutrophils in this process. Furthermore, an increase in monocyte-derived dendritic cells was also observed in draining lymph nodes of neutropenic mice, correlating with subsequent increased frequency of IFNγ-secreting T helper cells, and better parasite control leading ultimately to complete healing of the lesion. Altogether, these findings show that L. mexicana exploits neutrophils to block the induction of a protective immune response and impairs the control of lesion development. Our data thus demonstrate an unanticipated negative role for these innate immune cells in host defense, suggesting that in certain forms of cutaneous leishmaniasis, regulating neutrophil recruitment could be a strategy to promote lesion healing.

Supplier process development

Tämän diplomityön tarkoituksena on parantaa Timberjackin ja Timberjackin toimittajien välistä yhteistyötä ja saattaa Timberjackin toimintatavat toimittajien tietoisuuteen. Aiheen laajuuden vuoksi yksittäisten aihepiirien syvällinen tutkiminen jäi vähäiseksi. Monet globaalit yhtiöt ovat nykyisin ottaneet selkeäksi strategiakseen toimintojensa ulkoistamisen ja tällöin yhtiölle itselleen jää ainoastaan lopputuotteiden kokoonpanon työvaiheet. Tämä tarkoittaa, että ulkoisilta toimittajilta ostetaan entistä enemmän komponentteja ja tuotekokonaisuuksia. Toisaalta taas harvalla toimittajalla on vielä tarvittavaa tieto-taitoa tai resursseja vastata päämiehen lisääntyviin tarpeisiin. Tämä on syy miksi suuret maailmanluokan yhtiöt panostavat nykyisin huomattavia voimavaroja toimittajaketjun kehittämiseen. Diplomityön ensimmäisessä osiossa paneudutaan teoria-asioihin, jotka tulee olla tiedossa kehitettäessä yhteistyötä toimittajien kanssa. Toisessa osassa tutkitaan Timberjackin toimintatapoja, tuotantomallia ja nykyisiä toimittajia. Nämä tiedot ovat välttämättömiä, kun luodaan kokonaiskuvaa toimittajaprosessista ja kun kehitetään uusia työkaluja helpottamaan toimittajien ja Timberjackin välistä yhteistyötä. Työn tuloksena Timberjackilla on nyt toimittajakäsikirja, joka sisältää tietoja, jotka toimittajien tulee huomioida toimiessaan Timberjackin kanssa ja myös ohjeita siitä, kuinka toimittajat voivat kehittää omia prosessejaan.

Development of cardiovascular magnetic resonance imaging techniques for improved characterization of atherosclerotic disease

Atherosclerosis is a chronic cardiovascular disease that involves the thicken¬ing of the artery walls as well as the formation of plaques (lesions) causing the narrowing of the lumens, in vessels such as the aorta, the coronary and the carotid arteries. Magnetic resonance imaging (MRI) is a promising modality for the assessment of atherosclerosis, as it is a non-invasive and patient-friendly procedure that does not use ionizing radiation. MRI offers high soft tissue con¬trast already without the need of intravenous contrast media; while modifica¬tion of the MR pulse sequences allows for further adjustment of the contrast for specific diagnostic needs. As such, MRI can create angiographic images of the vessel lumens to assess stenoses at the late stage of the disease, as well as blood flow-suppressed images for the early investigation of the vessel wall and the characterization of the atherosclerotic plaques. However, despite the great technical progress that occurred over the past two decades, MRI is intrinsically a low sensitive technique and some limitations still exist in terms of accuracy and performance. A major challenge for coronary artery imaging is respiratory motion. State- of-the-art diaphragmatic navigators rely on an indirect measure of motion, per¬form a ID correction, and have long and unpredictable scan time. In response, self-navigation (SM) strategies have recently been introduced that offer 100% scan efficiency and increased ease of use. SN detects respiratory motion di¬rectly from the image data obtained at the level of the heart, and retrospectively corrects the same data before final image reconstruction. Thus, SN holds po-tential for multi-dimensional motion compensation. To this regard, this thesis presents novel SN methods that estimate 2D and 3D motion parameters from aliased sub-images that are obtained from the same raw data composing the final image. Combination of all corrected sub-images produces a final image with reduced motion artifacts for the visualization of the coronaries. The first study (section 2.2, 2D Self-Navigation with Compressed Sensing) consists of a method for 2D translational motion compensation. Here, the use of com- pressed sensing (CS) reconstruction is proposed and investigated to support motion detection by reducing aliasing artifacts. In healthy human subjects, CS demonstrated an improvement in motion detection accuracy with simula¬tions on in vivo data, while improved coronary artery visualization was demon¬strated on in vivo free-breathing acquisitions. However, the motion of the heart induced by respiration has been shown to occur in three dimensions and to be more complex than a simple translation. Therefore, the second study (section 2.3,3D Self-Navigation) consists of a method for 3D affine motion correction rather than 2D only. Here, different techniques were adopted to reduce background signal contribution in respiratory motion tracking, as this can be adversely affected by the static tissue that surrounds the heart. The proposed method demonstrated to improve conspicuity and vi¬sualization of coronary arteries in healthy and cardiovascular disease patient cohorts in comparison to a conventional ID SN method. In the third study (section 2.4, 3D Self-Navigation with Compressed Sensing), the same tracking methods were used to obtain sub-images sorted according to the respiratory position. Then, instead of motion correction, a compressed sensing reconstruction was performed on all sorted sub-image data. This process ex¬ploits the consistency of the sorted data to reduce aliasing artifacts such that the sub-image corresponding to the end-expiratory phase can directly be used to visualize the coronaries. In a healthy volunteer cohort, this strategy improved conspicuity and visualization of the coronary arteries when compared to a con¬ventional ID SN method. For the visualization of the vessel wall and atherosclerotic plaques, the state- of-the-art dual inversion recovery (DIR) technique is able to suppress the signal coming from flowing blood and provide positive wall-lumen contrast. How¬ever, optimal contrast may be difficult to obtain and is subject to RR variability. Furthermore, DIR imaging is time-inefficient and multislice acquisitions may lead to prolonged scanning times. In response and as a fourth study of this thesis (chapter 3, Vessel Wall MRI of the Carotid Arteries), a phase-sensitive DIR method has been implemented and tested in the carotid arteries of a healthy volunteer cohort. By exploiting the phase information of images acquired after DIR, the proposed phase-sensitive method enhances wall-lumen contrast while widens the window of opportunity for image acquisition. As a result, a 3-fold increase in volumetric coverage is obtained at no extra cost in scanning time, while image quality is improved. In conclusion, this thesis presented novel methods to address some of the main challenges for MRI of atherosclerosis: the suppression of motion and flow artifacts for improved visualization of vessel lumens, walls and plaques. Such methods showed to significantly improve image quality in human healthy sub¬jects, as well as scan efficiency and ease-of-use of MRI. Extensive validation is now warranted in patient populations to ascertain their diagnostic perfor¬mance. Eventually, these methods may bring the use of atherosclerosis MRI closer to the clinical practice. Résumé L'athérosclérose est une maladie cardiovasculaire chronique qui implique le épaississement de la paroi des artères, ainsi que la formation de plaques (lé¬sions) provoquant le rétrécissement des lumières, dans des vaisseaux tels que l'aorte, les coronaires et les artères carotides. L'imagerie par résonance magné¬tique (IRM) est une modalité prometteuse pour l'évaluation de l'athérosclérose, car il s'agit d'une procédure non-invasive et conviviale pour les patients, qui n'utilise pas des rayonnements ionisants. L'IRM offre un contraste des tissus mous très élevé sans avoir besoin de médias de contraste intraveineux, tan¬dis que la modification des séquences d'impulsions de RM permet en outre le réglage du contraste pour des besoins diagnostiques spécifiques. À ce titre, l'IRM peut créer des images angiographiques des lumières des vaisseaux pour évaluer les sténoses à la fin du stade de la maladie, ainsi que des images avec suppression du flux sanguin pour une première enquête des parois des vais¬seaux et une caractérisation des plaques d'athérosclérose. Cependant, malgré les grands progrès techniques qui ont eu lieu au cours des deux dernières dé¬cennies, l'IRM est une technique peu sensible et certaines limitations existent encore en termes de précision et de performance. Un des principaux défis pour l'imagerie de l'artère coronaire est le mou¬vement respiratoire. Les navigateurs diaphragmatiques de pointe comptent sur une mesure indirecte de mouvement, effectuent une correction 1D, et ont un temps d'acquisition long et imprévisible. En réponse, les stratégies d'auto- navigation (self-navigation: SN) ont été introduites récemment et offrent 100% d'efficacité d'acquisition et une meilleure facilité d'utilisation. Les SN détectent le mouvement respiratoire directement à partir des données brutes de l'image obtenue au niveau du coeur, et rétrospectivement corrigent ces mêmes données avant la reconstruction finale de l'image. Ainsi, les SN détiennent un poten¬tiel pour une compensation multidimensionnelle du mouvement. A cet égard, cette thèse présente de nouvelles méthodes SN qui estiment les paramètres de mouvement 2D et 3D à partir de sous-images qui sont obtenues à partir des mêmes données brutes qui composent l'image finale. La combinaison de toutes les sous-images corrigées produit une image finale pour la visualisation des coronaires ou les artefacts du mouvement sont réduits. La première étude (section 2.2,2D Self-Navigation with Compressed Sensing) traite d'une méthode pour une compensation 2D de mouvement de translation. Ici, on étudie l'utilisation de la reconstruction d'acquisition comprimée (compressed sensing: CS) pour soutenir la détection de mouvement en réduisant les artefacts de sous-échantillonnage. Chez des sujets humains sains, CS a démontré une amélioration de la précision de la détection de mouvement avec des simula¬tions sur des données in vivo, tandis que la visualisation de l'artère coronaire sur des acquisitions de respiration libre in vivo a aussi été améliorée. Pourtant, le mouvement du coeur induite par la respiration se produit en trois dimensions et il est plus complexe qu'un simple déplacement. Par conséquent, la deuxième étude (section 2.3, 3D Self-Navigation) traite d'une méthode de cor¬rection du mouvement 3D plutôt que 2D uniquement. Ici, différentes tech¬niques ont été adoptées pour réduire la contribution du signal du fond dans le suivi de mouvement respiratoire, qui peut être influencé négativement par le tissu statique qui entoure le coeur. La méthode proposée a démontré une amélioration, par rapport à la procédure classique SN de correction 1D, de la visualisation des artères coronaires dans le groupe de sujets sains et des pa¬tients avec maladies cardio-vasculaires. Dans la troisième étude (section 2.4,3D Self-Navigation with Compressed Sensing), les mêmes méthodes de suivi ont été utilisées pour obtenir des sous-images triées selon la position respiratoire. Au lieu de la correction du mouvement, une reconstruction de CS a été réalisée sur toutes les sous-images triées. Cette procédure exploite la cohérence des données pour réduire les artefacts de sous- échantillonnage de telle sorte que la sous-image correspondant à la phase de fin d'expiration peut directement être utilisée pour visualiser les coronaires. Dans un échantillon de volontaires en bonne santé, cette stratégie a amélioré la netteté et la visualisation des artères coronaires par rapport à une méthode classique SN ID. Pour la visualisation des parois des vaisseaux et de plaques d'athérosclérose, la technique de pointe avec double récupération d'inversion (DIR) est capa¬ble de supprimer le signal provenant du sang et de fournir un contraste posi¬tif entre la paroi et la lumière. Pourtant, il est difficile d'obtenir un contraste optimal car cela est soumis à la variabilité du rythme cardiaque. Par ailleurs, l'imagerie DIR est inefficace du point de vue du temps et les acquisitions "mul- tislice" peuvent conduire à des temps de scan prolongés. En réponse à ce prob¬lème et comme quatrième étude de cette thèse (chapitre 3, Vessel Wall MRI of the Carotid Arteries), une méthode de DIR phase-sensitive a été implémenté et testé