Home Blood Pressure Measurement – Epidemiology and Clinical Application

Verenpaineen kotimittaus − epidemiologia ja kliininen käyttö Kohonnutta verenpainetta, maailmanlaajuisesti merkittävintä ennenaikaiselle kuolemalle altistavaa riskitekijää, ei voida tunnistaa tai hoitaa ilman tarkkoja ja käytännöllisiä verenpaineen mittausmenetelmiä. Verenpaineen kotimittaus on saavuttanut suuren suosion potilaiden keskuudessa. Lääkärit eivät ole kuitenkaan vielä täysin hyväksyneet verenpaineen kotimittausta, sillä riittävä todistusaineisto sen toimivuudesta ja eduista on puuttunut. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli osoittaa, että kotona mitattu verenpaine (kotipaine) on perinteistä vastaanotolla mitattua verenpainetta (vastaanottopaine) tarkempi, ja että se on tehokas myös kliinisessä käytössä. Tutkimme kotipaineen käyttöä verenpainetaudin diagnosoinnissa ja hoidossa. Lisäksi tarkastelimme kotipaineen yhteyttä verenpainetaudin aiheuttamiin kohde-elinvaurioihin. Ensimmäinen aineisto, joka oli edustava otos Suomen aikuisväestöstä, koostui 2 120 45–74-vuotiaasta tutkimushenkilöstä. Tutkittavat mittasivat kotipainettaan viikon ajan ja osallistuivat terveystarkastukseen, johon sisältyi kliinisen tutkimuksen ja haastattelun lisäksi sydänfilmin otto ja vastaanottopaineen mittaus. 758 tutkittavalle suoritettiin lisäksi kaulavaltimon seinämän intima-mediakerroksen paksuuden (valtimonkovettumataudin mittari) mittaus ja 237:lle valtimon pulssiaallon nopeuden (valtimojäykkyyden mittari) mittaus. Toisessa aineistossa, joka koostui 98 verenpainetautia sairastavasta potilaasta, hoitoa ohjattiin satunnaistamisesta riippuen joko ambulatorisen eli vuorokausirekisteröinnillä mitatun verenpaineen tai kotipaineen perusteella. Vastaanottopaine oli kotipainetta merkittävästi korkeampi (systolisen/diastolisen paineen keskiarvoero oli 8/3 mmHg) ja yksimielisyys verenpainetaudin diagnoosissa kahden menetelmän välillä oli korkeintaan kohtalainen (75 %). 593 tutkittavasta, joilla oli kohonnut verenpaine vastaanotolla, 38 %:lla oli normaali verenpaine kotona eli ns. valkotakkiverenpaine. Verenpainetauti voidaan siis ylidiagnosoida joka kolmannella potilaalla seulontatilanteessa. Valkotakkiverenpaine oli yhteydessä lievästi kohonneeseen verenpaineeseen, matalaan painoindeksiin ja tupakoimattomuuteen, muttei psykiatriseen sairastavuuteen. Valkotakkiverenpaine ei kuitenkaan vaikuttaisi olevan täysin vaaraton ilmiö ja voi ennustaa tulevaa verenpainetautia, sillä siitä kärsivien sydän- ja verisuonitautien riskitekijäprofiili oli normaalipaineisten ja todellisten verenpainetautisten riskitekijäprofiilien välissä. Kotipaineella oli vastaanottopainetta vahvempi yhteys verenpainetaudin aiheuttamiin kohde-elinvaurioihin (intima-mediakerroksen paksuus, pulssiaallon nopeus ja sydänfilmistä todettu vasemman kammion suureneminen). Kotipaine oli tehokas verenpainetaudin hoidon ohjaaja, sillä kotipaineeseen ja ambulatoriseen paineeseen, jota on pidetty verenpainemittauksen ”kultaisena standardina”, perustuva lääkehoidon ohjaus johti yhtä hyvään verenpaineen hallintaan. Tämän ja aikaisempien tutkimusten tulosten pohjalta voidaan todeta, että verenpaineen kotimittaus on selkeä parannus perinteiseen vastaanotolla tapahtuvaan verenpainemittaukseen verrattuna. Verenpaineen kotimittaus on käytännöllinen, tarkka ja laajasti saatavilla oleva menetelmä, josta voi tulla jopa ensisijainen vaihtoehto verenpainetautia diagnosoitaessa ja hoitaessa. Verenpaineen mittauskäytäntöön tarvitaan muutos, sillä näyttöön perustuvan lääketieteen perusteella vaikuttaa, että vastaanotolla tapahtuvaa verenpainemittausta tulisi käyttää vain seulontatarkoitukseen.

High-Throughput Screening for Novel Prostate Cancer Drug Targets –Getting Personal

Prostate cancers form a heterogeneous group of diseases and there is a need for novel biomarkers, and for more efficient and targeted methods of treatment. In this thesis, the potential of microarray data, RNA interference (RNAi) and compound screens were utilized in order to identify novel biomarkers, drug targets and drugs for future personalized prostate cancer therapeutics. First, a bioinformatic mRNA expression analysis covering 9873 human tissue and cell samples, including 349 prostate cancer and 147 normal prostate samples, was used to distinguish in silico prevalidated putative prostate cancer biomarkers and drug targets. Second, RNAi based high-throughput (HT) functional profiling of 295 prostate and prostate cancer tissue specific genes was performed in cultured prostate cancer cells. Third, a HT compound screen approach using a library of 4910 drugs and drug-like molecules was exploited to identify potential drugs inhibiting prostate cancer cell growth. Nine candidate drug targets, with biomarker potential, and one cancer selective compound were validated in vitro and in vivo. In addition to androgen receptor (AR) signaling, endoplasmic reticulum (ER) function, arachidonic acid (AA) pathway, redox homeostasis and mitosis were identified as vital processes in prostate cancer cells. ERG oncogene positive cancer cells exhibited sensitivity to induction of oxidative and ER stress, whereas advanced and castrate-resistant prostate cancer (CRPC) could be potentially targeted through AR signaling and mitosis. In conclusion, this thesis illustrates the power of systems biological data analysis in the discovery of potential vulnerabilities present in prostate cancer cells, as well as novel options for personalized cancer management.

ERBB4 mutations in cancer and amyotrophic lateral sclerosis

ErbB receptor tyrosine kinases, epidermal growth factor receptor (EGFR, also known as ErbB1), ErbB2 (HER2 or NEU), ErbB3 (HER3), and ErbB4 (HER4), transduce signals borne by extracellular ligands into central cellular responses such as proliferation, survival, differentiation, and apoptosis. Mutations in ERBB genes are frequently detected in human malignant diseases of epithelial and neural origin, making ErbB receptors important drug targets. Targeting EGFR and ErbB2 has been successful in eg. lung and breast cancer, respectively, and mutations in these genes can be used to select patients that are responsive to the targeted treatment. Although somatic ERBB4 mutations have been found in many high-incidence cancers such as melanoma, lung cancer, and colorectal cancer and germ-line ERBB4 mutations have been linked to neuronal disorders and cancer, ErbB4 has generally been neglected as a potential drug target. Thus, the consequences of ERBB4 mutations on ErbB4 biology are largely unknown. This thesis aimed to elucidate the functional consequences and assess the clinical significance of somatic and germ-line ERBB4 mutations in the context of cancer and amyotrophic lateral sclerosis. The results of this study indicated that cancer-associated ERBB4 mutations can promote aberrant ErbB4 function by activating the receptor or inducing qualitative changes in ErbB4 signaling. ERBB4 mutations increased survival or decreased differentiation in vitro, suggesting that ERBB4 mutations can be oncogenic. Importantly, the potentially oncogenic mutations were located in various subdomains in ErbB4, possibly providing explanation for the characteristic scattered pattern of mutations in ERBB4. This study also demonstrated that hereditary variation in ERBB4 gene can have a significant effect on the prognosis of breast cancer. In addition, it was shown that hereditary or de novo germ-line ERBB4 mutations that predispose to amyotrophic lateral sclerosis inhibit ErbB4 activity. Together, these results suggest that ErbB4 should be considered as a novel drug target in cancer and amyotrophic lateral sclerosis.

Pharao - lisäpotkua Sfinxiin

Lääkehoidon arvioinnin sähköiset työkalut ja niiden hyödyntäminen potilastyössä.

SALKO : lääkityksen tarkistustyökalu apteekeille

Lääkehoidon arvioinnin sähköiset työkalut ja niiden hyödyntäminen potilastyössä.

Talkootyön verokohtelu

Tutkimus käsittelee talkootyön verotusta, joka liittyy lähinnä aatteellisten yhdistysten toimintaan. Tutkimuksen tavoitteena on muodostaa selkeä kokonaiskuva talkootyön verokohtelusta sekä osoittaa oikeustapauksiin perehtymällä mahdollisia riskitekijöitä yhdistysten kannalta kielteisiin veroseuraamuksiin. Tutkimusmenetelmä on lainopillinen eli voimassa olevaa oikeutta tutkiva. Työn teoreettisen viitekehyksen muodostavat siten lainsäädäntö, oikeuskirjallisuus sekä Verohallinnon ohjeistus, jolla on ennakkopäätösten ohella suuri käytännön merkitys verotuksessa. Yhdistystoiminnan perusta on vapaaehtoistyövoima. Välitön, vastikkeeton työ suoraan yhdistyksen hyväksi on verotuksellisesti ongelmaton. Talkootyösuoritteet eli välillinen työ yhdistyksen nimissä kolmannen osapuolen lukuun muodostavat merkittävän osuuden yhdistysten varainhankinnasta. Talkootyötulo voi olla verotonta ainoastaan, mikäli korvauksen saaja täyttää tuloverolaissa mainitut yleishyödyllisyyskriteerit. Lisäksi verottomuuden edellytyksenä on se, ettei suoritusta pidetä yhdistyksen elinkeinotulona tai työn tekijän henkilökohtaisena palkkana. Saatu tulo on käytettävä yhdistyksen tarkoituksen mukaiseen yleishyödylliseen toimintaan, eikä hyöty saa kanavoitua työn tekijöiden hyväksi. Oikeustapausten perusteella talkootyön verollisuutta arvioitaessa merkitystä on annettu työn kestolle, toimeksiantajan johdon ja valvonnan olemassaololle, työn läheiselle liittymiselle varsinaiseen yleishyödylliseen toimintaan, kilpailuolosuhteille sekä tulojen määrälle suhteessa muihin tuloihin. Ratkaisujen valossa verotuskäytäntö vaikuttaa osittain ristiriitaiselta. Lisäksi on muistettava, että kyseessä on aina yksittäistapauksen kokonaisarviointi. Riskialttiilta vaikuttavassa tapauksessa verovelvollisen on suositeltavaa hakea ennakkokannanotto, sillä usean vuoden ajalta kumuloituvat veroseuraamukset johtavat helposti syvään talousahdinkoon, pahimmillaan jopa toiminnan lakkaamiseen.

Veren hyytymiseen vaikuttavat lääkkeet hammashoidossa

Tämä syventävien opintojen kirjallinen työ toteutettiin kirjallisuuskatsauksena, joka käsittelee avohoidossa käytettävien veren hyytymiseen vaikuttavien eli antitromboottisten lääkeaineiden vaikutusta potilaiden hammashoitoon. Viime vuosina lääkevalikoima on laajentunut merkittävästi, jo markkinoilla oleville lääkkeille on tullut uusia käyttöaiheita ja edelleen uusia lääkkeitä tulee tulevaisuudessa kliiniseen käyttöön. Antitromboottiset lääkkeet jaetaan antikoagulantteihin ja verihiutaleiden estäjiin. Antikoagulantteja ovat varfariini, hepariinit, dabigatraani, rivaroksabaani ja apiksabaani, kun taas verihiutaleiden estäjiä ovat asetyylisalisyylihappo, dipyridamoli, klopidogreeli, prasugreeli ja tikagrelori. Antitromboottisen lääkehoidon tarkoituksena on estää eri syistä johtuvien hyytymien muodostumista verisuoniin ja estää jo muodostuneiden hyytymien kasvua ja kulkeutumista eteenpäin verenkierrossa. Tärkein lääkityksen haittavaikutus on verenvuototaipumuksen lisääntyminen sekä ei-toivotut verenvuodot. Antitromboottisia lääkkeitä käyttävät potilaat ovat vuotoriskipotilaita ja hammaslääkärin tulee ottaa tämä vuotoriski huomioon potilaidensa hoidossa. Tärkeää on tehdä huolellinen anamneesi, arvioida vuotoriskin suuruus jokaisen potilaan kohdalla yksilöllisesti, suunnitella hammaslääketieteellinen verenvuotoa aiheuttava toimenpide hyvin sekä pitää huolta riittävästä hemostaasista toimenpiteen aikana ja sen jälkeen. Lisäksi hammaslääkärin usein määräämillä lääkkeillä, kuten kipulääkkeillä ja antibiooteilla, on monia yhteisvaikutuksia antitromboottisten lääkkeiden kanssa.

Cholesterol, cardiovascular disease and statin use in older persons

Older age increases the risk of developing a chronic atherosclerotic cardiovascular disease (CVD), such as coronary heart disease. Complications of CVDs, myocardial infarction or stroke often lead to loss of functional capacity or premature death. Dyslipidemia, high serum levels of total or low-density lipoprotein cholesterol (LDL-c) and low levels of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-c), is among the most important modifiable risk factors for CVDs; it can be treated with lifestyle modifications, and with lipid-lowering drugs, primarily statins. In older persons, however, the association of cholesterol levels with cardiovascular and all-cause mortality has been inconsistent in previous studies. Furthermore, the beneficial effects of statins in older persons without previous CVD are still somewhat unclear, and older persons are more prone to adverse effects from statins. This thesis presents a prospective cohort study (TUVA), exploring associations of cholesterol levels with mortality and the changes in cholesterol levels of a 70-year-old population in long-term follow-up. Further, prevalence of CVDs, risk factors and preventive medication use in the TUVA cohort is compared with respective prevalences in another age-matched cohort (UTUVA) 20 years later in order to examine the changes in cardiovascular risk over time. Additionally, to evaluate statin use patterns among older persons, an observational register study was conducted covering the total Finnish population aged 70 and older during 2000-2008. Based on individual-level data retrieved from national health registries, the population was classified into low, moderate and high risk groups according to estimated CVD risk. The prevalence, incidence and persistence of statin use among the risk groups was then evaluated based upon yearly statin purchases tracked from the Prescription Register. The prospective cohort study demonstrated that low total cholesterol, LDL-c and HDL-c were associated with higher mortality in a cohort of home-dwelling 70-year-olds. However, after adjusting for traditional cardiovascular risk factors and cancer this association disappeared. Further, low total cholesterol seemed to be protective, whereas low HDL-c strongly predicted increased risk of CVD death. Cholesterol levels of those elderly who remained available for follow-up and were still home-dwelling at the age of 85 seemed to improve with advancing age. Compared to the TUVA cohort, the later born UTUVA cohort had less CVDs and their risk factors were better controlled, which was reflected in the higher use of preventive medications such as statins and antihypertensives. The register studies confirmed that statin use has increased significantly during 2000-2008 among older persons, especially among the oldest (80+) age groups and among those at high risk for cardiovascular events. Two-thirds of new statin users persisted with their use during the four years of follow-up; the most discontinuations were made during the first year of use. In conclusion, statins are commonly used among older age groups in Finland. Most of the older statin users had a high cardiovascular event risk, indicating that the treatment is well directed towards those who are likely to benefit from it the most. No age-limits should be put on the screening and treatment of dyslipidemia in older persons, but the benefits and adverse effects of statin treatment should be carefully weighed based on an individual assessment of the person’s general health status and functional capacity. Physicians should pay more attention to medication adherence, especially when prescribing preventive medications.

Medication competence of nursing students in Finland

Lääkehoidon turvallinen toteuttaminen edellyttää sairaanhoitajalta hyvää lääkehoidon osaamisperustaa. Sairaanhoitajakoulutuksen tehtävänä on mahdollistaa tämän osaamisen kehittyminen. Kansainvälisissä tutkimuksissa on kuitenkin osoitettu, että lääkehoidon opetuksen laajuudessa, sisällössä ja toteutuksessa on vaihtelevuutta. Aikaisemmissa tutkimuksissa on raportoitu myös puutteita lääkehoidon osaamisessa sekä sairaanhoitajilla että sairaanhoitajaopiskelijoilla. Koulutuksen ja lääkehoidon osaamisen kehittämiseksi lääkehoidon opetuksen ja sairaanhoitajaopiskelijoiden lääkehoidon osaamisen monipuolinen arviointi ja osaamista selittävien tekijöiden tarkastelu on tarpeen. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli i) arvioida lääkehoidon opetusta suomalaisessa sairaanhoitajakoulutuksessa, ii) arvioida sairaanhoitajaopiskelijoiden lääkehoidon osaamista sekä iii) tunnistaa sairaanhoitajaopiskelijan lääkehoidon osaamiseen yhteydessä olevat tekijät. Tutkimus toteutettiin kolmessa vaiheessa. Ensimmäisessä vaiheessa kahden integroidun kirjallisuuskatsauksen kautta määriteltiin tutkimuksen kohteena oleva sairaanhoitajan lääkehoidon osaaminen ja aiemmin tunnistetut sairaanhoitajaopiskelijan lääkehoidon osaamiseen yhteydessä olevat tekijät. Toisessa vaiheessa toteutettiin valtakunnallinen lääkehoidon opetukseen liittyvä kysely hoitotyön koulutusohjelmasta vastaaville koulutuspäälliköille (n=22) ja opettajille (n=136). Tutkimuksen kolmannessa vaiheessa opintojensa alku‐ (n=328) ja loppuvaiheessa olevien sairaanhoitajaopiskelijoiden (n=338) lääkehoidon osaaminen arvioitiin ja osaamiseen yhteydessä olevat tekijät tunnistettiin. Aineistojen analyysissä käytettiin pääosin tilastollisia menetelmiä. Tulosten perusteella lääkehoidon opetuksen laajuus vaihteli eri ammattikorkeakouluissa, mutta opetuksen sisältö oli kuitenkin monipuolista. Lisää huomiota tulisi kiinnittää lääkehoidon teoreettiseen perustaan ja itsehoitoon sekä lääkehoidon ohjaukseen liittyviin sisältöalueisiin. Opiskelijoiden lääkehoidon osaamista arvioitiin säännöllisesti kaikissa ammattikorkeakouluissa. Sairaanhoitajaopiskelijan lääkehoidon osaamista arvioitiin tutkimuksessa tietotestillä, lääkelaskentatehtävillä ja lyhyiden potilastapausten ratkaisemisen avulla. Lääkehoidon osaamiseen yhteydessä olevia tekijöitä tarkasteltiin kolmesta näkökulmasta: 1) yksilölliset tekijät, 2) kliiniseen oppimisympäristöön ja 3) ammattikorkeakouluun liittyvät tekijät. Lääkehoidon teoreettista osaamista arvioivassa tietotestissä opiskelijat vastasivat keskimäärin 72 prosenttiin kysymyksistä täysin oikein; lääkelaskuista täysin oikein oli 74 % ja potilastapauksissa 57 % valitsi parhaan mahdollisen toimintatavan. Tulosten perusteella sairaanhoitajaopiskelijan osaamista selittivät eniten yksilölliset tekijät. Lääkehoidon osaamiseen yhteydessä olevien tekijöiden välillä oli eroa opintojen alussa ja lopussa. Opintojen alkuvaiheessa opiskelijan aikaisempi opintomenestys oli yhteydessä lääkehoidon osaamiseen, kun taas opintojen loppuvaiheessa siihen olivat yhteydessä opiskelijan kyky itseohjautuvaan oppimiseen sekä opiskelumotivaatio. Johtopäätöksenä voidaan todeta tutkimuksen tulosten olevan samansuuntaisia kuin aikaisemmissa tutkimuksissa. Lääkehoidon opetuksen laajuus vaihtelee opetussuunnitelmatasolla, mutta täsmällinen arviointi on vaikeaa opetuksen sisältöjen integroimisen takia. Sairaanhoitajaopiskelijoiden lääkehoidon osaaminen oli hieman parempaa kuin aikaisemmissa tutkimuksissa, mutta osaamisessa on edelleen puutteita. Lääkehoidon opetuksen ja osaamisen kehittäminen edellyttää kansallista ja kansainvälistä tutkimus‐ ja kehittämisyhteistyötä. Tutkimuksen tulokset tukevat lääkehoidon opetuksen sekä osaamisen tutkimusta ja kehittämistä.

Statin Adherence, Utilisation, and Prescribing Patterns. Improving effectiveness of treatment

Statins are one of the most widely studied and evidence-based medications. Randomised controlled trials have provided convincing evidence on the benefits of statin therapy in preventing cardiovascular events. Despite proven benefits, low costs, and few adverse effects, everyday effectiveness of statins is limited, since adherence to statin therapy is poor. This thesis was conducted as four pharmacoepidemiological studies using register data on statin users in real clinical care. The main purpose of the study was to evaluate prescribing patterns and to discover the lifestyle factors predicting statin nonadherence and discontinuation. This knowledge is essential in order to help physicians to motivate the adherence of their patients to treatment. In Finland, from 1998 to 2004, the number of statin initiators nearly doubled. The discovered channelling of atorvastatin and simvastatin may have affected the treatment outcomes at the public health level. It is possible that money spent on statins in Finland in 1998‒2004 could have been used in a more cost-effective way. In 2015, the percentage of patients receiving reimbursement for statins was 12% of the total population. Thus, it is a major public health and economic challenge to improve statin effectiveness and allocate therapy correctly. Among the participants with cardiovascular comorbidities, risky alcohol use or clustering of lifestyle risks were predictors of nonadherence. In addition, the prevalence of nonadherence to statins increased after retirement among both men and women. This increase in post-retirement nonadherence was highest among those receiving statins for secondary prevention. Discontinuation of statin therapy was predicted by high patient co-payment, and in women, by risky alcohol use. Recognising the predictors of nonadherence to statins is important because nonadherence is associated with an increased risk of adverse cardiovascular outcomes and higher healthcare costs. In conclusion, optimal outcomes in medical therapy require both efficacious medications and adherence to those treatments. When prescribing statins to eligible patients, the physician’s clinical expertise in recognising patients at risk of statin discontinuation and nonadherence, as well as their ability to increase adherence, may have a great effect on public health.

The Role of PME-1 in Cancer: Therapeutic Implication

Protein phosphatase 2A (PP2A) plays a major role in maintaining cellular signaling homeostasis in human cells by reversibly affecting the phosphorylation of a variety of proteins. Protein phosphatase methylesterase-1 (PME-1) negatively regulates PP2A activity by reversible demethylation and active site binding. Thus far, it is known that overexpression of PME-1 in human gliomas contributes to ERK pathway signaling, cell proliferation, and malignant progression. Whether PME-1-mediated PP2A inhibition promotes therapy resistance in gliomas is unknown. Specific PP2A targets regulated by PME-1 in cancers also remain elusive. Additionally, whether oncogenic function of PME-1 can be generalized to various human cancers needs to be investigated. This study demonstrated that PME-1 expression promotes kinase inhibitor resistance in glioblastoma (GBM). PME-1 silencing sensitized GBM cells to a group of clinically used indolocarbazole multikinase inhibitors (MKIs). To facilitate the quantitative evaluation of MKIs by cancer-cell specific colony formation assay, Image-J software-plugin ‘ColonyArea’ was developed. PME-1-silencing was found to reactivate specific PP2A complexes and affect PP2A-target histone deacetylase HDAC4 activity. The HDAC4 inhibition induced synthetic lethality with MKIs similar to PME-1 depletion. However, synthetic lethality by both approaches required co-expression of a pro-apoptotic protein BAD. In gliomas, PME-1 and HDAC4 expression was associated with malignant progression. Using tumor PME-1, HDAC4 and BAD expression based stratification signatures this study defined patient subgroups that are likely to respond to MKI alone or in combination with HDAC4 inhibitor therapies. In contrast to the oncogenic role of PME-1 in certain cancer types, this study established that colorectal cancer (CRC) patients with high tumor PME-1 expression display favorable prognosis. Interestingly, PME-1 regulated survival signaling did not operate in CRC cells. Summarily, this study potentiates the candidacy of PME-1 as a therapy target in gliomas, but argues against generalization of these findings to other cancers, especially CRC.