The Role of PME-1 in Cancer: Therapeutic Implication

Protein phosphatase 2A (PP2A) plays a major role in maintaining cellular signaling homeostasis in human cells by reversibly affecting the phosphorylation of a variety of proteins. Protein phosphatase methylesterase-1 (PME-1) negatively regulates PP2A activity by reversible demethylation and active site binding. Thus far, it is known that overexpression of PME-1 in human gliomas contributes to ERK pathway signaling, cell proliferation, and malignant progression. Whether PME-1-mediated PP2A inhibition promotes therapy resistance in gliomas is unknown. Specific PP2A targets regulated by PME-1 in cancers also remain elusive. Additionally, whether oncogenic function of PME-1 can be generalized to various human cancers needs to be investigated. This study demonstrated that PME-1 expression promotes kinase inhibitor resistance in glioblastoma (GBM). PME-1 silencing sensitized GBM cells to a group of clinically used indolocarbazole multikinase inhibitors (MKIs). To facilitate the quantitative evaluation of MKIs by cancer-cell specific colony formation assay, Image-J software-plugin ‘ColonyArea’ was developed. PME-1-silencing was found to reactivate specific PP2A complexes and affect PP2A-target histone deacetylase HDAC4 activity. The HDAC4 inhibition induced synthetic lethality with MKIs similar to PME-1 depletion. However, synthetic lethality by both approaches required co-expression of a pro-apoptotic protein BAD. In gliomas, PME-1 and HDAC4 expression was associated with malignant progression. Using tumor PME-1, HDAC4 and BAD expression based stratification signatures this study defined patient subgroups that are likely to respond to MKI alone or in combination with HDAC4 inhibitor therapies. In contrast to the oncogenic role of PME-1 in certain cancer types, this study established that colorectal cancer (CRC) patients with high tumor PME-1 expression display favorable prognosis. Interestingly, PME-1 regulated survival signaling did not operate in CRC cells. Summarily, this study potentiates the candidacy of PME-1 as a therapy target in gliomas, but argues against generalization of these findings to other cancers, especially CRC.

PME-1:n vaikutukset syövässä ja niiden terapeuttinen potentiaali Proteiinifosfataasi 2A (PP2A)-entsyymillä on tärkeä rooli solun sisäisen signaloinnin säätelyssä sillä se defosforyloi lukuisia signalointi-proteiineja. Proteiinifosfataasi metyyliesteraasi-1 (PME-1)-entsyymi taas säätelee negatiivisesti PP2A:n aktiivisuutta demetyloimalla sitä. Ihmisen glioomassa PME-1:n korkea ilmentyminen lisää syöpää edistävän ERK-signalointireitin aktiivisuutta syöpäsoluissa, syöpäsolujen jakautumista ja edelleen syövän pahanlaatuisuutta. Toistaiseksi on vielä selvittämättä, edistääkö PME-1:n välittämä PP2A:n esto terapiaresistenssiä glioomassa. Lisäksi PME-1:n säätelemät spesifiset PP2A:n kohde-proteiinit syövässä ovat vielä tuntemattomia. Lisätutkimuksia myös kaivataan PME-1:n roolista eri syöpätyypeissä. Tämä tutkimus osoitti, että PME-1:n ilmentyminen lisää resistenssiä kinaasi-inhibiittoreille glioblastoomassa (GBM). PME-1-geenin hiljentäminen altisti GBM-solut indolokarbatsoli ryhmän multikinaasi-inhibiittoreille (MKI) jotka ovat kliinisessä kehityksessä muihin syöpätyyppeihin. Parantaaksemme MKI-yhdisteiden vaikutusten arviointia pesäkemuodostukseen syöpäsoluviljelmissä, kehitimme “ColonyArea” lisäosan Image-J-ohjelmaan. Osoitimme, että PME-1:n hiljentäminen lisää spesifisten PP2A-kompleksien aktiivisuutta ja säätelee PP2A:n kohdeproteiinia, histonideasetylaasia (HDAC4). Kuten PME-1:n hiljentäminen, myös HDAC4:n esto yhdessä MKI-yhdisteiden kanssa indusoi synteettistä letaalisuutta glioomasoluissa. Kumpikin mekanismi vaatii apoptoosia edistävän BAD-proteiinin ilmentymisen. PME-1:n ja HDAC4:n ilmentyminen korreloi gliooman etenemiseen. Kasvaimien PME-1, HDAC4 ja BAD ilmentymistasojen perusteella voitaisiinkin mahdollisesti erotella glioomapotilaat, jotka reagoivat MKI-terapiaan joko HDAC4-inhibiittoriterapian kanssa tai ilman. Päinvastoin kuin tietyissä muissa syöpätyypeissä, korkea PME-1:n ilmentyminen paransi potilaiden ennustetta paksusuolen syövässä. PME-1 ei lisännyt selviytymistä edistävien signalointireittien aktiivisuutta paksusuolen syöpäsoluissa. Yhteenvetona tämä tutkimus osoittaa PME-1:n olevan potentiaalinen lääkehoidon kohde gliooman hoidossa, mutta tämä löydös ei ole välttämättä yleistettävissä muiden syöpien, tai ei ainakaan paksusuolen syövän hoidossa.