Topological aspects of the human protein interaction network

It is currently widely accepted that the understanding of complex cell functions depends on an integrated network theoretical approach and not on an isolated view of the different molecular agents. Aim of this thesis was the examination of topological properties that mirror known biological aspects by depicting the human protein network with methods from graph- and network theory. The presented network is a partial human interactome of 9222 proteins and 36324 interactions, consisting of single interactions reliably extracted from peer-reviewed scientific publications. In general, one can focus on intra- or intermodular characteristics, where a functional module is defined as "a discrete entity whose function is separable from those of other modules". It is found that the presented human network is also scale-free and hierarchically organised, as shown for yeast networks before. The interactome also exhibits proteins with high betweenness and low connectivity which are biologically analyzed and interpreted here as shuttling proteins between organelles (e.g. ER to Golgi, internal ER protein translocation, peroxisomal import, nuclear pores import/export) for the first time. As an optimisation for finding proteins that connect modules, a new method is developed here based on proteins located between highly clustered regions, rather than regarding highly connected regions. As a proof of principle, the Mediator complex is found in first place, the prime example for a connector complex. Focusing on intramodular aspects, the measurement of k-clique communities discriminates overlapping modules very well. Twenty of the largest identified modules are analysed in detail and annotated to known biological structures (e.g. proteasome, the NFκB-, TGF-β complex). Additionally, two large and highly interconnected modules for signal transducer and transcription factor proteins are revealed, separated by known shuttling proteins. These proteins yield also the highest number of redundant shortcuts (by calculating the skeleton), exhibit the highest numbers of interactions and might constitute highly interconnected but spatially separated rich-clubs either for signal transduction or for transcription factors. This design principle allows manifold regulatory events for signal transduction and enables a high diversity of transcription events in the nucleus by a limited set of proteins. Altogether, biological aspects are mirrored by pure topological features, leading to a new view and to new methods that assist the annotation of proteins to biological functions, structures and subcellular localisations. As the human protein network is one of the most complex networks at all, these results will be fruitful for other fields of network theory and will help understanding complex network functions in general.

Topological mass of magnetic Skyrmions probed by ultrafast dynamic imaging

In dieser Arbeit untersuchen wir mittels zeitaufgelöster Abbildungen die Gigahertz-Dynamik von magnetischen Skyrmionen, um die Bewegungsgleichungen für diese Quasiteilchen zu bestimmen. Um dieses Ziel zu erreichen haben wir zunächst ein CoB/Pt Schichtsystem entwickelt, das starke senkrechte magnetische Anisotropie mit einer besonders geringen Rauigkeit der Energielandschaft verbindet. Diese Eigenschaften sind für das repetitive dynamische Abbildungsverfahren unerlässlich. In einem zweiten Schritt haben wir das Probendesign optimiert und so weiterentwickelt, dass eine Beobachtung der Skyrmionenbewegung mit einer Auflösung von besser als 3 nm möglich wurde. Aufgrund dieser Verbesserungen ist es uns gelungen, die Trajektorie eines Skyrmionen aufzuzeichnen. Diese Bewegung ist eine Superposition von zwei Drehbewegungen, einer im Uhrzeigersinn und einer gegen läufigen. Aus der Existenz dieser zwei Moden lässt sich schließen, dass Skyrmionen träge Quasiteilchen sind, und aus den Frequenzen können wir einen Wert für die träge Masse ableiten. Es stellt sich heraus, dass die Masse von Skyrmion fünfmal größer ist als von existierenden Theorien vorhergesagt. Die Masse wird folglich durch einen neuartigen Mechanismus bestimmt, der sich aus der räumlichen Beschränkung der Skyrmionen ergibt, welche sich direkt aus der Topologie bleitenrnlässt.

Topologically correct intersection curves of tori and natural quadrics

This thesis provides efficient and robust algorithms for the computation of the intersection curve between a torus and a simple surface (e.g. a plane, a natural quadric or another torus), based on algebraic and numeric methods. The algebraic part includes the classification of the topological type of the intersection curve and the detection of degenerate situations like embedded conic sections and singularities. Moreover, reference points for each connected intersection curve component are determined. The required computations are realised efficiently by solving quartic polynomials at most and exactly by using exact arithmetic. The numeric part includes algorithms for the tracing of each intersection curve component, starting from the previously computed reference points. Using interval arithmetic, accidental incorrectness like jumping between branches or the skipping of parts are prevented. Furthermore, the environments of singularities are correctly treated. Our algorithms are complete in the sense that any kind of input can be handled including degenerate and singular configurations. They are verified, since the results are topologically correct and approximate the real intersection curve up to any arbitrary given error bound. The algorithms are robust, since no human intervention is required and they are efficient in the way that the treatment of algebraic equations of high degree is avoided.

Über die Linearität der Teichmüllerschen Modulgruppe des Torus mit zwei Punktierungen

Über die Liniarität der Teichmüllerschen Modulgruppe des Torus mit zwei Punktierungen. In meiner Arbeit beschäftige ich mich mit Darstellungen der Teichmüllerschen Modulgruppe des Torus mit zwei Punktierungen. Mein Ansatz hierbei ist, die Teichmüllersche Modulgruppe in eine p-adische Liegruppe einzubetten. Sei nun F die von zwei Elementen erzeugte freie Gruppe und Aut(F) die Automorphismengruppe von F. Inhalt des ersten Kapitels ist es nun zu zeigen, daß folgende Aussagen äquivalent sind: - Die Teichmüllersche Modulgruppe des Torus mit zwei Punktierungen ist linear, - Aut(F)ist linear, - F besitzt eine p-Kongruenzstruktur, deren Folgen- glieder von Aut(F) festgehalten werden, also charak- teristisch sind. Im zweiten Kapitel wird unter anderem gezeigt, daß es eine Einbettung einer Untergruppe endlichen Indexes der Aut(F) in die Automorphismengruppe einer einfachen p-adischen Liegruppe gibt. Bisher ist unbekannt, ob die Buraudarstellung treu ist.In dieser Arbeit wird ein unendliches, lineares Gleichungssystem, dessen Lösungen gerade die Koeffizienten der Wörter des Kernes der Buraudarstellung sind, vorgestellt.Im dritten Kapitel wird mit den Methoden des 1.Kapitels gezeigt, daß der Torus mit zwei Punktierungen genau dann linear ist, wenn die Teichmüllersche Modulgruppe der Sphäre mit 5 Punktierungen es auch ist. Bekanntlich ist die 4. Braidgruppe linear. Nun ist aber die 4. Braidgruppe letztlich die Teichmüllersche Modulgruppe der abgeschlossenen Kreisscheibe mit 5 Punktierungen. Wenn man nun deren Randpunkte miteinander identifiziert und anschließend wegläßt, erhält man die 5-fach punktiereSphäre.Mit der eben beschriebenen Abbildung kann man zeigen, daß die Teichmüllersche Modulgruppe der fünffach punktierten Sphäre linear ist.

Hypersurfaces with many singularities

1. Teil: Bekannte Konstruktionen. Die vorliegende Arbeit gibt zunächst einen ausführlichen Überblick über die bisherigen Entwicklungen auf dem klassischen Gebiet der Hyperflächen mit vielen Singularitäten. Die maximale Anzahl mu^n(d) von Singularitäten auf einer Hyperfläche vom Grad d im P^n(C) ist nur in sehr wenigen Fällen bekannt, im P^3(C) beispielsweise nur für d<=6. Abgesehen von solchen Ausnahmen existieren nur obere und untere Schranken. 2. Teil: Neue Konstruktionen. Für kleine Grade d ist es oft möglich, bessere Resultate zu erhalten als jene, die durch allgemeine Schranken gegeben sind. In dieser Arbeit beschreiben wir einige algorithmische Ansätze hierfür, von denen einer Computer Algebra in Charakteristik 0 benutzt. Unsere anderen algorithmischen Methoden basieren auf einer Suche über endlichen Körpern. Das Liften der so experimentell gefundenen Hyperflächen durch Ausnutzung ihrer Geometrie oder Arithmetik liefert beispielsweise eine Fläche vom Grad 7 mit $99$ reellen gewöhnlichen Doppelpunkten und eine Fläche vom Grad 9 mit 226 gewöhnlichen Doppelpunkten. Diese Konstruktionen liefern die ersten unteren Schranken für mu^3(d) für ungeraden Grad d>5, die die allgemeine Schranke übertreffen. Unser Algorithmus hat außerdem das Potential, auf viele weitere Probleme der algebraischen Geometrie angewendet zu werden. Neben diesen algorithmischen Methoden beschreiben wir eine Konstruktion von Hyperflächen vom Grad d im P^n mit vielen A_j-Singularitäten, j>=2. Diese Beispiele, deren Existenz wir mit Hilfe der Theorie der Dessins d'Enfants beweisen, übertreffen die bekannten unteren Schranken in den meisten Fällen und ergeben insbesondere neue asymptotische untere Schranken für j>=2, n>=3. 3. Teil: Visualisierung. Wir beschließen unsere Arbeit mit einer Anwendung unserer neuen Visualisierungs-Software surfex, die die Stärken mehrerer existierender Programme bündelt, auf die Konstruktion affiner Gleichungen aller 45 topologischen Typen reeller kubischer Flächen.

Evaluation einer kognitiv-verhaltensbezogenen Gruppen- und Einzeltherapie zur Behandlung von Patienten mit Hypochondrie

Das Störungsbild der Hypochondrie stellt für die Betroffenen eine erhebliche Belastung und Beeinträchtigung dar und ist zudem von hoher gesundheitspolitischer Relevanz. Hieraus ergibt sich die Notwendigkeit für die Entwicklung und Evaluation wirkungsvoller Behandlungsansätze. Mit der vorliegenden Untersuchung wird die bisher umfangreichste Studie zur Wirksamkeit von gruppentherapeutischen Interventionen bei Patienten mit Hypochondrie beschrieben. Insgesamt nahmen 35 Patienten, die die DSM-IV-Kriterien der Hypochondrie erfüllten, an der Studie teil. Die durchgeführte Behandlung bestand aus insgesamt acht Gruppen- und sechs Einzelsitzungen. Zur Beurteilung des Therapieerfolgs wurden standardisierte Fragebogen und Einschätzungen der behandelnden Therapeuten eingeholt. Zudem wurde vor und nach der Behandlung die implizite Ängstlichkeit der Patienten mit Hilfe des Ängstlichkeits-IATs (Egloff & Schmukle, 2002) erfasst. Die Datenerhebung der Fragebögen erfolgte zu vier Messzeitpunkten. Eine Teilgruppe der Patienten (n = 10) konnte zudem über eine zweimonatige Wartezeit befragt werden. Ingesamt wurde die Therapie von den Patienten gut akzeptiert. Im Laufe der Behandlung zeigten sich auf den Selbstbeurteilungsverfahren umfangreiche Veränderungen im Erleben und Verhalten der Patienten. Es zeigte sich eine Reduktion von krankheitsbezogenen Kognitionen und Ängsten, eine Abnahme des Krankheitsverhaltens und eine Zunahme von Störungs- und Bewältigungswissen. Die Reduktion der hypochondrischen Symptomatik stellte sich als klinisch relevant heraus. Zudem zeigte sich eine Reduktion der allgemeinen Belastung und Ängstlichkeit sowie depressiver und körperlicher Symptome. Die Einschätzungen der behandelnden Therapeuten bestätigten die mittels Fragebogen ermittelten Befunde. Mit Hilfe des Ängstlichkeits-IATs konnte eine Veränderung des angstbezogenen Selbstkonzepts nachgewiesen werden. In einer Wartekontrollzeit zeigten sich nur geringfügige Reduktionen der hypochondrischen Symptomatik und keine bedeutsamen Reduktionen der allgemeinen Psychopathologie. Die Ergebnisse der durchgeführten Kombinationstherapie sind mit den Befunden bisheriger Evaluationen zur Effektivität von Einzeltherapien bei Hypochondrie vergleichbar. Die Befunde unterstreichen die Gleichwertigkeit von ökonomischeren gruppentherapeutischen Interventionen bei der Behandlung der Hypochondrie.

Canonical group quantization and boundary conditions

In the present thesis, we study quantization of classical systems with non-trivial phase spaces using the group-theoretical quantization technique proposed by Isham. Our main goal is a better understanding of global and topological aspects of quantum theory. In practice, the group-theoretical approach enables direct quantization of systems subject to constraints and boundary conditions in a natural and physically transparent manner -- cases for which the canonical quantization method of Dirac fails. First, we provide a clarification of the quantization formalism. In contrast to prior treatments, we introduce a sharp distinction between the two group structures that are involved and explain their physical meaning. The benefit is a consistent and conceptually much clearer construction of the Canonical Group. In particular, we shed light upon the 'pathological' case for which the Canonical Group must be defined via a central Lie algebra extension and emphasise the role of the central extension in general. In addition, we study direct quantization of a particle restricted to a half-line with 'hard wall' boundary condition. Despite the apparent simplicity of this example, we show that a naive quantization attempt based on the cotangent bundle over the half-line as classical phase space leads to an incomplete quantum theory; the reflection which is a characteristic aspect of the 'hard wall' is not reproduced. Instead, we propose a different phase space that realises the necessary boundary condition as a topological feature and demonstrate that quantization yields a suitable quantum theory for the half-line model. The insights gained in the present special case improve our understanding of the relation between classical and quantum theory and illustrate how contact interactions may be incorporated.

Monodromy calculations for some differential equations

In vielen Teilgebieten der Mathematik ist es w"{u}nschenswert, die Monodromiegruppe einer homogenen linearen Differenzialgleichung zu verstehen. Es sind nur wenige analytische Methoden zur Berechnung dieser Gruppe bekannt, daher entwickeln wir im ersten Teil dieser Arbeit eine numerische Methode zur Approximation ihrer Erzeuger.rnIm zweiten Abschnitt fassen wir die Grundlagen der Theorie der Uniformisierung Riemannscher Fl"achen und die der arithmetischen Fuchsschen Gruppen zusammen. Auss erdem erkl"aren wir, wie unsere numerische Methode bei der Bestimmung von uniformisierenden Differenzialgleichungen dienlich sein kann. F"ur arithmetische Fuchssche Gruppen mit zwei Erzeugern erhalten wir lokale Daten und freie Parameter von Lam'{e} Gleichungen, welche die zugeh"origen Riemannschen Fl"achen uniformisieren. rnIm dritten Teil geben wir einen kurzen Abriss zur homologischen Spiegelsymmetrie und f"uhren die $widehat{Gamma}$-Klasse ein. Wir erkl"aren wie diese genutzt werden kann, um eine Hodge-theoretische Version der Spiegelsymmetrie f"ur torische Varit"aten zu beweisen. Daraus gewinnen wir Vermutungen "uber die Monodromiegruppe $M$ von Picard-Fuchs Gleichungen von gewissen Familien $f:mathcal{X}rightarrow bbp^1$ von $n$-dimensionalen Calabi-Yau Variet"aten. Diese besagen erstens, dass bez"uglich einer nat"urlichen Basis die Monodromiematrizen in $M$ Eintr"age aus dem K"orper $bbq(zeta(2j+1)/(2 pi i)^{2j+1},j=1,ldots,lfloor (n-1)/2 rfloor)$ haben. Und zweitens, dass sich topologische Invarianten des Spiegelpartners einer generischen Faser von $f:mathcal{X}rightarrow bbp^1$ aus einem speziellen Element von $M$ rekonstruieren lassen. Schliess lich benutzen wir die im ersten Teil entwickelten Methoden zur Verifizierung dieser Vermutungen, vornehmlich in Hinblick auf Dimension drei. Dar"uber hinaus erstellen wir eine Liste von Kandidaten topologischer Invarianten von vermutlich existierenden dreidimensionalen Calabi-Yau Variet"aten mit $h^{1,1}=1$.

Fontaine modules and F-T-crystals, a dévissage

Das Hauptziel der Arbeit ist es, die Beziehung zwischen Fontaine Modulen und F-T-Kristall zu studieren. Im ersten Kapitel wird die Definition von Fontaine Modulen, die auf die inversen Cartier Transform setzt erinnern wir von Ogus und Vologodsky errichtet. Neben der Erinnerung an die urspruengliche Konstruktion des inversen Cartier Transform, eine direktere Konstruktion, die wir auch vorstellen von G.T. Lan, M. Sheng und K. Zuo. Darueber hinaus beweisen wir diernGleichwertigkeit der beiden Konstruktion.rnrnrnIm zweiten Kapitel werden wir uns daran erinnern, den Konstruktion von inversen Cartier Transform in der Log Einstellung von D. Schepler und verallgemeinern die Lan-Sheng-Zuo Konstruktion an dieser Einstellung. Darueber hinaus geben wir eine Definition von Log FontainernModulen. Im dritten Kapitel werden wir erinnern an die Definition von F-T-Kristall und beweisen das wichtigste Ergebnis dieser Arbeit: Sei $Y$ eine glatte $S_{nu}$-Schema, wobei $S_{nu}$ ist eine flache $W_{nu+1}(k)$-Schema, $nugeq1$, und $X/S_0$ seine Reduction modulo $p$ sein. Bei einem F-T-Kristall $(E,Phi,B)$ auf $Y$ der Breite von weniger als $p$ und let $(E_Y ,B_Y ,nabla_Y)$ die entsprechende gefilterte $O_Y$-modulen mit einer integrierbar Zusammenhang ausgestattet. Anschliesend wird die Reduktion dieses Objekt modulo $p$ definiert eine Fontaine Modulen auf $X/S_0$ im dem Sinnernder Ogus und Vologodsky.

Nanoparticular iron complex drugs for parenteral administration - physicochemical characterization, biological distribution and pharmacological safety

Iron deficiency is the most common deficiency disease worldwide with many patients who require intravenous iron. Within the last years new kind of parenteral iron complexes as well as generic preparations entered the market. There is a high demand for methods clarifying benefit to risk profiles of old and new iron complexes. It is also necessary to disclose interchangeability between originator and intended copies to avoid severe anaphylactic and anaphylactoid side reaction and assure equivalence of therapeutic effect.rnrnThe investigations presented in this work include physicochemical characterization of nine different parenteral iron containing non-biological complex drugs. rnWe developed an in-vitro assay, which allows the quantification of labile iron in the different complexes and thus it is a useful tool to estimate the pharmaclogical safety regarding iron related adverse drug events. This assay additionally allowed the estimation of complex stability by evaluation of degradation kinetics at the applied conditions.rnrnAn in-ovo study was performed to additionally compare different complexes in respect to body distribution. This in combination with complex stability information allowed the risk estimation of potential local acute and chronic reactions to iron overload.rnrnInformation obtained by the combination of the methods within this work are helpful to estimate the safety and efficacy profile of different iron containing non-biological complex drugs. rnrnPhysicochemical differences between the complexes were demonstrated in respect to size of the inorganic fraction, size and size distribution of the complete particles, structure of the inorganic iron fraction, morphology of the complexes and charge of the complexes. And furthermore significant differences in the biological behavior of different complexes were demonstrated. rnrnThe combination of complex stability and biodistribution as well as the combination of structure, size and stability represent helpful tools for the physicochemical characterization of iron containing non-biological complex drugs and for the estimation of pharmacological safety. This work thus represents an up to date summary of some relevant methods for the characterization of intravenous iron complex drugs in respect to pharmaceutical quality, pharmacological safety and aspects of efficacy. rnrnProspectively, it is worthwhile that the methods within this work will contribute to the development and/or characterization of iron containing nanoparticular formulations with beneficial efficacy and safety profiles.rn