Nanoparticular iron complex drugs for parenteral administration - physicochemical characterization, biological distribution and pharmacological safety

Iron deficiency is the most common deficiency disease worldwide with many patients who require intravenous iron. Within the last years new kind of parenteral iron complexes as well as generic preparations entered the market. There is a high demand for methods clarifying benefit to risk profiles of old and new iron complexes. It is also necessary to disclose interchangeability between originator and intended copies to avoid severe anaphylactic and anaphylactoid side reaction and assure equivalence of therapeutic effect.rnrnThe investigations presented in this work include physicochemical characterization of nine different parenteral iron containing non-biological complex drugs. rnWe developed an in-vitro assay, which allows the quantification of labile iron in the different complexes and thus it is a useful tool to estimate the pharmaclogical safety regarding iron related adverse drug events. This assay additionally allowed the estimation of complex stability by evaluation of degradation kinetics at the applied conditions.rnrnAn in-ovo study was performed to additionally compare different complexes in respect to body distribution. This in combination with complex stability information allowed the risk estimation of potential local acute and chronic reactions to iron overload.rnrnInformation obtained by the combination of the methods within this work are helpful to estimate the safety and efficacy profile of different iron containing non-biological complex drugs. rnrnPhysicochemical differences between the complexes were demonstrated in respect to size of the inorganic fraction, size and size distribution of the complete particles, structure of the inorganic iron fraction, morphology of the complexes and charge of the complexes. And furthermore significant differences in the biological behavior of different complexes were demonstrated. rnrnThe combination of complex stability and biodistribution as well as the combination of structure, size and stability represent helpful tools for the physicochemical characterization of iron containing non-biological complex drugs and for the estimation of pharmacological safety. This work thus represents an up to date summary of some relevant methods for the characterization of intravenous iron complex drugs in respect to pharmaceutical quality, pharmacological safety and aspects of efficacy. rnrnProspectively, it is worthwhile that the methods within this work will contribute to the development and/or characterization of iron containing nanoparticular formulations with beneficial efficacy and safety profiles.rn

Eisenmangel ist die weltweit am weitesten verbreitete Erkrankung. Viele der betroffenen Patienten benötigen intravenöses Eisen. rnIn den letzten Jahren wurden einige neue parenterale Eisenkomplexe sowie generische Präparate zugelassen. Es besteht daher ein großer Bedarf nach Methoden, die die Bewertung des Kosten-Nutzen-Profils von alten sowie neuen Präparaten ermöglichen. Es ist weiterhin notwendig die Austauschbarkeit zwischen Original- und Nachahmerpräparaten sicherzustellen, um schwerwiegenden anaphylaktischen und anaphylaktoiden Nebenwirkungen vorzubeugen.rnrnDie in der vorliegenden Arbeit vorgestellten Methoden beinhalten physikochemische Charakterisierung von neun unterschiedlichen parenteralen, nicht-biologischen Eisenkomplex Medikamenten. rnEs wurde ein in-vitro Test entwickelt, der die Quantifizierung von labilem Eisen in den verschiedenen Komplexen ermöglicht. Daher ist dieser Test ein hilfreiches Werkzeug um die pharmakologische Sicherheit hinsichtlich der von Eisen hervorgerufenen Nebenwirkungen abzuschätzen. Desweiteren ermöglicht dieser Test die Einschätzung der Komplexstabilität durch Auswertung der Abbaukinetiken unter den eingesetzten Bedingungen.rnrnEine in-ovo Studie wurde durchgeführt um zusätzlich die biologische Distribution der verschiedenen Komplexe vergleichen zu können. Dies in Verbindung mit den erhalten Informationen zu den Komplex-Stabilitäten ermöglicht die Risikobewertung hinsichtlich lokaler akuter und chronischer Reaktionen aufgrund von Eisenüberladung.rnrnDie durch Kombination der Methoden dieser Arbeit erhaltenen Informationen sind hilfreich um das Wirksamkeits- und Nebenwirkungsprofil der verschiedenen parenteralen Eisenkomplexe abschätzen zu können.rnrnBezüglich Größe der anorganischen Fraktion, Größe & Größenverteilung der Partikel, Struktur der anorganischen Phase, Partikelmorphologie und Ladungseigenschaften der Komplexe konnten physikochemische Unterschiede nachgewiesen werden rnrnDie Kombination von Komplexstabilität und Biodistribution sowie Struktur, Größe und Stabilität sind nützliche Werkzeuge für die physikochemische Charakterisierung und für das Abschätzen der pharmazeutischen Sicherheit der Präparate. Daher stellt diese Arbeit eine aktuelle Zusammenfassung relevanter Methoden für die Charakterisierung von intravenösen Eisenpräparaten hinsichtlich pharmazeutischer Qualität, Sicherheit und Effizienz dar.rnrnProspektiv ist es wünschenswert, dass die in dieser Arbeit angewandten Methoden dazu beitragen nanopartikuläre Eisenkomplexe mit vorteilhaftem Wirksamkeits- und Nebenwirkungsprofil zu entwickeln und/oder zu charakterisieren. rn