Selective inhibition of human tankyrases

Tankyrases belong to the Diphtheria toxin-like ADP-ribosyltransferase (ARTD) enzyme superfamily, also known as poly(ADP-ribose) polymerases (PARPs). They catalyze a covalent post-translational modification reaction where they transfer ADP-ribose units from NAD+ to target proteins. Tankyrases are involved in many cellular processes and their roles in telomere homeostasis, Wnt signaling and in several diseases including cancers have made them interesting drug targets. In this thesis project, selective inhibition of human tankyrases was studied. A homogeneous fluorescence-based assay was developed to screen the compound libraries. The assay is inexpensive, operationally easy, and performs well according to the statistical analysis. Assay suitability was confirmed by screening a natural product library. Flavone was identified as the most potent inhibitor in the library and this motivated us to screen a larger flavonoid library. Results showed that flavones were indeed the best inhibitor of tankyrases among flavonoids. To further study the structure-activity relationship, a small library of flavones containing single substitution was screened and potency measurements allowed us to generate structure-activity relationship. Compounds containing substitutions at 4´-position were more potent in comparison to other substitutions, and importantly, hydrophobic groups improved isoenzyme selectivity as well as the potency. A flavone derivative containing a hydrophobic isopropyl group (compound 22), displayed 6 nM potency against TNKS1, excellent isoenzyme selectivity and Wnt signaling inhibition. Protein interactions with compounds were studied by solving complex crystal structures of the compounds with TNKS2 catalytic domain. A novel tankyrase inhibitor (IWR-1) was also crystallized in complex with TNKS2 catalytic domain. The crystal structure of TNKS2 in complex with IWR-1 showed that the compound binds to adenosine site and it was the first known ARTD inhibitor of this kind. To date, there is no structural information available about the substrate binding with any of the ARTD family members; therefore NAD+ was soaked with TNKS2 catalytic domain crystals. However, analysis of crystal structure showed that NAD+ was hydrolyzed to nicotinamide. Also, a co-crystal structure of NAD+ mimic compound, EB-47, was solved which was used to deduce some insights about the substrate interactions with the enzyme. Like EB-47, other ARTD1 inhibitors were also shown to inhibit tankyrases. It indicated that selectivity of the ARTD1 inhibitors should be considered as some of the effects in cells could come from tankyrase inhibition. In conclusion, the study provides novel information on tankyrase inhibition and presents new insight into the selectivity and potency of compounds.

Katepillarista kauppakassiin : product placement suomalaisessa tv-ohjelmatuotannossa

Product placement has become more and more common in Finnish television programmes lately. Product placement, as with the whole of the television industry, is strictly regulated and monitored by law. Surreptitious advertising, sponsorship, cooperative partnerships and product placement are often confused with each other. Partially these activities are interpenetrative. Present legislation doesn't recognise product placement, therefore it doesn't have any specific position in law, thus causing problems. Product placement in domestic tv-programmes is still relatively modest. More extensive activity is perceivable at the movies where the restrictions are considerably more liberal. In the United States, product placement is a part of a production's budget. Pressure to increase financing has grouwn in both Finland and Europe. There has been considerable preparation in advance of a new television directive in the European Union which would allow more liberal advertising and product placement as a part of financing tv-programmes. The proposal for a new directive is currently only on its first round so product placement probably won't become better defined in law in the near future. Finnish television producers were interviewed as part of the research for this thesis, in order to clarify product placement position and usage in domestic televion programmes. Surreptitious advertising, sponsorship, different kinds of cooperative partnerships and the need for guidance were also discussed in the course of the themed interviews. Even though product placement does not currently play a significant part in the financing of a production, there are certainly pressures in that direktion. In the field of television, the legal boundaries of product placement are presently being explored in order to assess its position as a part of budgeting and covering expenses.

Long-term impacts of forest harvesting related soil disturbance on log product yields and economic potential in a New Zealand forest

Abstract

Product costing in SAP environment

Kustannuslaskennan ala on muuttumassa. IT teknologian hämmästyttävän nopea kehitys viime vuosina on luonut kustannuslaskennalle uusia mahdollisuuksia. Toisaalta myös kustannuslaskennalle asetetut vaatimukset ovat muuttuneet. Nykyisin kustannustietoutta tarvitaan erityisesti päätöksenteon tueksi. Kaikesta huolimatta yleisesti käytetyt laskentamenetelmät eivät ole muuttuneet. Työn tavoite on tutkia mahdollisia tapoja tuotekohtaisen kustannuslaskennan toteuttamiseksi SAP toiminnanohjausjärjestelmän avulla. Erityisesti toiminnanohjausjärjestelmien nopea kehitys on mahdollistanut aikaisempaa nopeamman ja tarkemman kustannuslaskennan. On kuitenkin muistettava, että järjestelmät ovat vaintyökaluja. On siis erittäin tärkeää valita tarkoituksenmukainen laskentamenetelmä. Työn perimmäinen tarkoitus onkin valita kyseessä olevaan tilanteeseen sopivin menetelmä.Viime vuosien akateemisessa kirjoittelussa on esitelty useita uusia kustannuslaskentamenetelmiä. Toimintolaskennan uusi versio, Time-Driven Activity-Based Costing, on eräs varteenotettava vaihtoehto tuotekohtaisen kustannuslaskennan toteuttamiseksi SAP-ympäristössä. Toinen hyvin soveltuva menetelmä on Resource Consumption Accounting (RCA), joka soveltuu erityisen hyvin SAP-ympäristöön.Molemmilla menetelmillä on hyvät ja huonot puolet, mutta tässä tapauksessa RCA soveltuu tehtävään paremmin. RCA on joustava ja tarjoaa laaja-alaista tietoa. Tästä syystä Resource Consumption Accounting oli paras vaihtoehto.Työssä rakennettu RCA malli testattiin kolmen erilaisen tuotteen historiallisella datalla. RCA:ntuomia mahdollisuuksia pohdittiin ja ongelmia selvitettiin. RCA on hyvin saman tyyppinen yrityksessä jo käytettävän laskentamenetelmän kanssa. Implementointi ei siis olisi mahdoton tehtävä. RCA kuitenkin tarjoaa mahdollisuuksia, joita nykyisellä menetelmällä ei voida saavuttaa.

Product Line Profitability- Case Halton Indoors

Diplomityön tavoitteena on rakentaa malli kohdeyrityksen yhden strategisen liiketoimintayksikön tuoteryhmänkohtaisten kannattavuuksien selvittämiseksi yli kokotoimitusketjun. Työssä on keskitytty vain välillisiin kustannuksiin ja välittömien kustannusten osalta on luotettu toiminnanohjausjärjestelmän antamiin tietoihin. Työn lähtökohtana ja teoreettisena viitekehikkona on toimintoperustainen kustannuslaskenta, jonka periaatteita noudattaen kannattavuusmalli rakennettiin. Mallin periaatteet on esitetty työssä mutta sen tuottamia tuloksia ei ole syvemmin analysoitu. Ongelma osoittautui haasteelliseksi ja tulosten verifiointi lähes mahdottomaksi käytettyjen subjektiivisten arvioiden ja ennalta odottamattomien välittömien tuotekustannusten suurten virheiden vuoksi. Työn johtopäätöksissä keskitytään sisäisen laskentatoimen kulttuurin kehittämiseen tuotekustannuslaskennan ja yleisen kustannusvalvonnan näkökulmasta kohdeyrityksessä.

Learning in Product Development Projects - Responding to challenges in global industrial company

Verkostoitunut kansainvälinen tuotekehitys on tärkeä osa menestystä nykypäivän muuttuvassa yritysmaailmassa. Toimintojen tehostamiseksi myös projektitoiminnot on sopeutettava kansainväliseen toimintaympäristöön. Kilpailukyvyn säilyttämiseksi projektitoimintoja on lisäksi jatkuvasti tehostettava. Yhtenäkeinona nähdään projektioppiminen, jota voidaan edistää monin eri tavoin. Tässätyössä keskitytään projektitiedonhallinnan kehittämisen tuomiin oppimismahdollisuuksiin. Kirjallisuudessa kerrotaan, että projektitiedon jakaminen ja sen hyödyntäminen seuraavissa projekteissa on eräs projektioppimisen edellytyksistä. Tämäon otettu keskeiseksi näkökulmaksi tässä tutkimuksessa. Lisäksi tutkimusalueen rajaamiseksi työ tarkastelee erityisesti projektioppimista kansainvälisten tuotekehitysprojektien välillä. Työn tavoitteena on esitellä keskeisiä projektioppimisen haasteita ja etsiä konkreettinen ratkaisu vastaamaan näihin haasteisiin. Tuotekehitystoiminnot ja kansainvälinen hajautettu projektiorganisaatio kohtaavat lisäksi erityisiä haasteita, kuten tiedon hajautuneisuus, projektihenkilöstön vaihtuvuus, tiedon luottamuksellisuus ja maantieteelliset haasteet (esim. aikavyöhykkeet ja toimipisteen sijainti). Nämä erityishaasteet on otettu huomioon ratkaisua etsittäessä. Haasteisiin päädyttiin vastaamaan tietotekniikkapohjaisella ratkaisulla, joka suunniteltiin erityisesti huomioiden esimerkkiorganisaation tarpeet ja haasteet. Työssä tarkastellaan suunnitellun ratkaisun vaikutusta projektioppimiseen ja kuinka se vastaa havaittuihin haasteisiin. Tuloksissa huomattiin, että projektioppimista tapahtui, vaikka oppimista oli vaikea suoranaisesti huomata tutkimusorganisaation jäsenten keskuudessa. Projektioppimista voidaan kuitenkin sanoa tapahtuvan, jos projektitieto on helposti koko projektiryhmän saatavilla ja se on hyvin järjesteltyä. Muun muassa nämä ehdot täyttyivät. Projektioppiminen nähdään yleisesti haastavana kehitysalueena esimerkkiorganisaatiossa. Suuri osa tietämyksestä on niin sanottua hiljaistatietoa, jota on hankala tai mahdoton saattaa kirjalliseen muotoon. Näin olleen tiedon siirtäminen jää suurelta osin henkilökohtaisen vuorovaikutuksen varaan. Siitä huolimatta projektioppimista on mahdollista kehittää erilaisin toimintamallein ja menetelmin. Kehitys vaatii kuitenkin resursseja, pitkäjänteisyyttä ja aikaa. Monet muutokset voivat vaatia myös organisaatiokulttuurin muutoksen ja vaikuttamista organisaation jäseniin. Motivaatio, positiiviset mielikuvat ja selkeät strategiset tavoitteet luovat vakaan pohjan projektioppimisen kehittämiselle.

Product Standardization of Shell and Tube Heat Exchangers

Diplomityön tavoitteena oli selvittää, kuinka kohdeyrityksessä nykyhetkellä pitkältiräätälöitynä tuotetut putkilämmönvaihtimet voitaisiin standardisoida, jotta pystyttäisiin kohdistamaan resursseja oikein ja parantamaan siten yrityksen taloudellista suorituskykyä. Tutkimuksen edetessä määräävimmäksi tekijäksi työn tuloksia ajatellen nousi taloudellinen standardisointiaste, jonka perusteeksi kohdeyrityksen putkilämmönvaihtimissa valittiin standardisoitu suunnitteluohjeisto. Suunnitteluohjeiston lisäksi tuotestandardiin liitettiin ehdotus toimintapojen automatisoimisesta parametrisen valintataulukon sekä sähköisen manuaalin avulla. Työssä tuotestandardisointia tarkastellaan rationalisointi-investointina ja sen kannattavuutta on tarkasteltu investointilaskelmien sekä herkkyys analyysin avulla. Alkuarvot investointilaskelmissa perustuvat työssä yhdelle putkilämmönvaihtimelletoteutettuun tuotestandardisointitapaan, jos tätä tapaa käytettäisiin jatkossa kaikkiin kyseisen yksikön putkilämmönvaihtimiin.

Exchange of Product-related Data between a Pulp and Paper Machinery Supplier and Its Partners

Kiihtyvä kilpailu yritysten välillä on tuonut yritykset vaikeidenhaasteiden eteen. Tuotteet pitäisi saada markkinoille nopeammin, uusien tuotteiden pitäisi olla parempia kuin vanhojen ja etenkin parempia kuin kilpailijoiden vastaavat tuotteet. Lisäksi tuotteiden suunnittelu-, valmistus- ja muut kustannukset eivät saisi olla suuria. Näiden haasteiden toteuttamisessa yritetään usein käyttää apuna tuotetietoja, niiden hallintaa ja vaihtamista. Andritzin, kuten muidenkin yritysten, on otettava nämä asiat huomioon pärjätäkseen kilpailussa. Tämä työ on tehty Andritzille, joka on maailman johtavia paperin ja sellun valmistukseen tarkoitettujen laitteiden valmistajia ja huoltopalveluiden tarjoajia. Andritz on ottamassa käyttöön ERP-järjestelmän kaikissa toimipisteissään. Sitä halutaan hyödyntää mahdollisimman tehokkaasti, joten myös tuotetiedot halutaan järjestelmään koko elinkaaren ajalta. Osan tuotetiedoista luo Andritzin kumppanit ja alihankkijat, joten myös tietojen vaihto partnereiden välillä halutaan hoitaasiten, että tiedot saadaan suoraan ERP-järjestelmään. Tämän työn tavoitteena onkin löytää ratkaisu, jonka avulla Andritzin ja sen kumppaneiden välinen tietojenvaihto voidaan hoitaa. Tämä diplomityö esittelee tuotetietojen, niiden hallinnan ja vaihtamisen tarkoituksen ja tärkeyden. Työssä esitellään erilaisia ratkaisuvaihtoehtoja tiedonvaihtojärjestelmän toteuttamiseksi. Osa niistä perustuu yleisiin ja toimialakohtaisiin standardeihin. Myös kaksi kaupallista tuotetta esitellään. Tarkasteltavana onseuraavat standardit: PaperIXI, papiNet, X-OSCO, PSK-standardit sekä RosettaNet. Lisäksi työssä tarkastellaan ERP-järjestelmän toimittajan, SAP:in ratkaisuja tietojenvaihtoon. Näistä vaihtoehdoista parhaimpia tarkastellaan vielä yksityiskohtaisemmin ja lopuksi eri ratkaisuja vertaillaan keskenään, jotta löydettäisiin Andritzin tarpeisiin paras vaihtoehto.

Standardizing Customized Features of a Configurable Product

Työn päätavoitteena on arvioida hissien automaattiovien usein toistuvien asiakaskohtaisesti räätälöityjen tuoteominaisuuksien vakioimisen kannattavuutta KONEen Hyvinkään tehtaalla. Työssä arvioidaan myös massaräätälöinnin periaatteiden soveltuvuutta erikoisovien toimitusprosessiin sekä toimintoperusteisen kustannustiedon tarpeellisuutta tuoteominaisuuksia koskevien päätösten teossa. Asiakaskohtaisesti räätälöity ovituotanto jaettiin kategorioihin, joiden volyymeja ja tuotemuutosten tekoon käytettyjä suunnittelutuntimääriä analysoimalla selvitettiin, muodostaako jokin räätälöitävä tuoteominaisuus riittävän suuren kappalemääräisen kysynnän tai suunnittelutuntien kulutuskohteen, jotta ominaisuuden vakiointi olisi kannattavaa. Ovien kustannusrakenne-esimerkkien avulla selvitettiin myös suunnittelun osuus kokonaiskustannuksista. Analyysien perusteella todettiin asiakaskohtaisten muutosten olevan hajanaisia ja vain muutaman ominaisuuden osalta muodostuvan tarpeeksi suuri ja yhtenäinen kokonaisuus, joka olisi taloudellisesti kannattavaavakioida. Monimutkaisen tuoterakenteen vuoksi massaräätälöinnin opit eivät ole suoraan kopioitavissa hissien erikoisovien toimitusprosessiin, mutta sisältävät hyödyllisiä toimintamalleja prosessin kehittämiseen.

Using software metrics to increase efficiency in product creation

Opinnäytetyö etsii korrelaatiota ohjelmistomittauksella saavutettujen tulosten ja ohjelmasta löytyneiden virheiden väliltä. Työssä käytetään koeryhmänä jo olemassaolevia ohjelmistoja. Työ tutkii olisiko ohjelmistomittareita käyttämällä ollut mahdollista paikallistaa ohjelmistojen ongelmakohdat ja näin saada arvokasta tietoa ohjelmistokehitykseen. Mittausta voitaisiin käyttää resurssien parempaan kohdentamiseen koodikatselmuksissa, koodi-integraatiossa, systeemitestauksessa ja aikataulutuksessa. Mittaamisen avulla nämä tehtävät saisivat enemmän tietoa resurssien kohdistamiseen. Koeryhmänä käytetään erilaisia ohjelmistotuotteita. Yhteistä näille kaikille tuotteille on niiden peräkkäiset julkaisut. Uutta julkaisua tehtäessä, edellistä julkaisua käytetään pohjana, jonka päällekehitetään uutta lähdekoodia. Tämän takia ohjelmistomittauksessa pitää pystyä erottelemaan edellisen julkaisun lähdekoodi uudesta lähdekoodista. Työssä käytettävät ohjelmistomittarit ovat yleisiä ja ohjelmistotekniikassalaajasti käytettyjä mittaamaan erilaisia lähdekoodin ominaisuuksia, joiden arvellaan vaikuttavan virhealttiuteen. Tämän työn tarkoitus on tutkia näiden ohjelmistomittareiden käytettävyyttä koeryhmänä toimivissa ohjelmistoympäristöissä. Käytännön osuus työstä onnistui löytämään korrelaation joidenkinohjelmistomittareiden ja virheiden väliltä, samalla kuin toiset ohjelmistomittarit eivät antaneet vakuuttavia tuloksia. Ohjelmistomittareita käyttämällä näyttää olevan mahdollista tunnistaa virhealttiit kohdat ohjelmasta ja siten parantaa ohjelmistokehityksen tehokkuutta. Ohjelmistomittareiden käyttö tuotekehityksessäon perusteltavaa ja niiden avulla mahdollisesti pystyttäisiin vaikuttamaan ohjelmiston laatuun tulevissa julkaisuissa.

Resource-based approach to new product development at the intersection of industries. Two case studies in telecommunications

Työn tavoitteena on selvittää mitkä ovat tärkeimmät aineettomat resurssit, joita tarvitaan teollisuuksien risteyskohdassa tapahtuvassa tuotekehityksessä. Teollisuuksien risteyskohdissa syntyvät tuotteet ovat usein radikaaleja, mikä tekee tuotteista mielenkiintoisia, paljon liiketoimintapotentiaalia tarjoavia. Tämä tutkimus lähestyy tuotekehitystä resurssipohjaisesta näkökulmasta. Myös tietämyspohjaista ja suhdepohjaista näkemystä hyödynnetään korostamaan keskittymistä aineettomiin resursseihin. Tutkimuksessa rakennetaan viitekehys, jossa tutkitaan eri resurssikategorioita. Valitut kategoriat ovat teknologiset, markkinointi-, johtamiseen ja hallinnointiin liittyvät ja suhdepohjaiset resurssit. Empiirisessä osassa tutkitaan kahta uutta tuotekonseptia, jotka ovat syntyneet teollisuuksien risteyskohdissa. Empiirisen osan tavoitteena on määritellä tutkimuksen kohteena olevia alustavia tuotekonsepteja tarkemmin ja selvittää millaisia resursseja näiden toteuttamiseen tarvitaan. Myös tarvittavien resurssien nykytila selvitetään ja pohditaan tulisiko puuttuvia resursseja kehittää yrityksen sisällä vai hankkia ne ulkopuolelta. Tutkimus toteutettiin asiantuntijahaastatteluin. Kahden tapaustutkimuksen perusteella näyttäisi siltä, että suhdepohjaiset resurssit ovat erittäin tärkeitä teollisuuksien risteyskohdissa tapahtuvassa tuotekehityksessä. Myös teknologiset resurssit ovat tärkeitä. Markkinointiresurssien tärkeys riippuu lopullisesta tuotekonseptista, kun taas johtamiseen ja kehittämiseen liittyvät resurssit ovat tärkeitänäiden konseptien luomisessa.

Lifecycle Information Management of a Mass Customized Product

Diplomityön tavoitteena on tutkia mitä uusia tiedonhallinnallisia ongelmia ilmenee, kun massaräätälöidyn tuotteen tuotetieto hallitaan läpi tuotteen elinkaaren, sekä miten nämä ongelmat voitaisiin ratkaista. Ongelmat ja haasteet kerätään kirjallisuuslähteistä ja massaräätälöintiprosessi yhdistetään PLM-vaiheisiin. Ratkaisua tutkitaan testaamalla kuinka standardit STEP ja PLCS sekä standardeja tukeva PLM järjestelmä voisivat tukea massaräätälöidyn tuotteen elinkaaren tiedonhallintaa. MC tuotteiden ongelmia ovat tuoterakenteen monimutkaisuus, jäljitettävyys ja muutosten hallinta läpi elinkaaren. STEP ja PLCS pystyvät kummatkin tahollaan tukemaan tiedonhallintaa. MC-tuotteen geneerinen tuoterakenne on kuitenkin manuaalisesti liittettävä elinkaaritiedon tukemiseen. PLM-järjestelmä pystyy tukemaan MC-tuotteiden elinkaarta, mutta koska toiminto ei ole järjestelmään sisäänrakennettuna, MC-tuotteiden tukemisen parantamisessa on edelleen haasteita.

A Feasibility Study of a Pelleting Plant as an Option for By Product Upgrading in Wood-Processing Industry

Tämän kannattavuustutkimuksen lähtökohtana oli se, että Yhtyneet Sahat Oy:n Kaukaan sahalla ja Luumäen jatkojalostuslaitoksella haluttiin selvittää pellettitehtaan kannattavuus nykyisessä markkinatilanteessa. Tämä työon luonteeltaan teknis-taloudellinen selvitys eli ns. feasibility study. Pelletöintiprosessi on tekniikaltaan yksinkertainen eikä edellytä korkea teknologian laitteita. Toimiala on maailmanlaajuisesti varsin uusi. Suomessa pellettimarkkinat ovat vielä pienet ja kehittymättömät, mutta kasvua on viime vuosina tapahtunut. Valtaosa kotimaan tuotannosta menee vientiin. Investoinnin laskentaprosessissa saadut tuotannon alkuarvot sekä kustannusrakenteen määrittelyt ovat perustana varsinaisille kannattavuuslaskelmille. Laskelmista on selvitetty investointeihin liittyvät yleisimmät taloudelliset tunnusluvut ja herkimpiä muuttujia on tutkittu ja pohdittu herkkyysanalyysiä apuna käyttäen.

New Product Development (NPD) Success Factors: A Review of the Literature

This paper reviews the literature on managerially actionable new product development success factors and summarises the field in a classic managerial framework. Because of the varying quality, breadth and scope of the field, the review only contains post-1980 studies of tangible product development that are of a rigorous scientific standard. Success is interpreted as a commercial success. The field has gained insight into a broad set of factors that vary in scope, abstraction and context. Main areas that contribute to NPD success are top management support exhibited through resource allocation and communicating the strategic importance of NPD in the organisation. The right projects need to be selected for investment at the beginning of the process and should be aligned to the organisation's internal competencies and the external environment. The NPD process should use cross-functional teams and a competent project champions. Marketing research competency is crucial, as an understanding of the market, customers and competitors is repeatedly highlighted. Product launch competency was also consistently shown to be important. In terms of controlling the NPD process, strict project gates are required to maintain control.