Trends in Pharmaceutical Product Development 2000-2010

Merkittävä osa alkuperäislääkevalmistajien tutkimus- ja tuotekehityskuluista näyttää olevan suunnattu olemassa olevien lääkkeiden kehittämiseen. Tämä voi oletettavasti johtaa kiinnostaviin formulaatiokehitysstrategioihin. Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, voidaanko farmaseuttisen tuotekehityksen trendejä havaita myönnettyjen myyntilupien perusteella. Tutkimuksen mielenkiinnon kohteena olivat myös suurimpien lääkeyritysten käyttämät elinkaaren hallinnan keinot, joilla suojataan myyvimpiä tuotteita geneeriseltä kilpailulta ja varmistetaan markkinaosuus. Tutkimuksen painopiste oli kiinteissä oraalisissa lääkevalmisteissa. Laadullisten ja määrällisten menetelmien yhdistelmää käytettiin laajan näkökulman saamiseksi tutkittavaan aiheeseen. Suomalaisten myyntilupaviranomaisten haastatteluja käytettiin keräämään taustatietoa tutkimuksen määrällistä osaa varten. Määrällinen osa koostui myyntilupatietokannoista, jotka käsittivät kaikkien menettelyjen kautta Suomessa myönnetyt myyntiluvat, keskitetyn menettelyn kautta EU:ssa myönnetyt myyntiluvat ja maailman kymmenen suurinta lääkeyritystä USA:ssa. Tutkimustulosten perusteella rinnakkaislääkkeiden määrässä tapahtui merkittävä nousu Suomessa kaikkien menettelyjen kautta myönnetyissä myyntiluvissa ja EU:ssa keskitetyn menettelyn kautta myönnetyissä myyntiluvissa vuosina 2000-2010. Tämä muutos saattaa ainakin osaksi johtua lainsäädännöllisistä muutoksista, joilla luotiin kannustimia rinnakkaislääkkeiden käyttöön ja valmistukseen, kuten lääkevaihto ja viitehintajärjestelmä. USA:n tiedot osoittivat suurten lääkevalmistajien kiinnostuksen elinkaaren hallintaan: suurin osa maailman kymmenelle suurimmalle lääkeyritykselle myönnetyistä myyntiluvista vuosina 2005-2010 oli tähän tarkoitukseen. Elinkaaren hallinnan suhde uusiin lääkeaineisiin oli lähes 4:1. Kiinteä oraalinen lääkemuoto on kiistatta kaikista suosituin tapa annostella lääke, minkä vahvistivat sekä arvioijien haastattelut että myyntilupatiedot. Kiinteiden oraalisten rooli oli entistäkin korostuneempi rinnakkaislääkkeiden kohdalla. Kun innovatiivisuutta mitattiin epätyypillisten annosmuotojen määrällä, USA:n tiedot kiinteistä oraalisista lääkemuodoista osoittivat vahvaa innovatiivisuutta Suomen ja EU:n tietoihin verrattuna. Tämä saattaa heijastaa suurten lääkeyritysten innovatiivista tuotevalikoimaa. Epätyypillisten kiinteiden oraalisten annosmuotojen osuus oli huomattavasti pienempi rinnakkaislääkkeissä kuin alkuperäislääkkeissä kaikilla alueilla. Elinkaaren hallinnassa käytetyimmät strategiat olivat uusi formulaatio, uusi vahvuus ja uusi yhdistelmä olemassa olevasta valmisteesta. Kiinteiden oraalisten lääkemuotojen osalta kaksi kolmasosaa uusista elinkaaren hallinnan formulaatioista oli säädellysti vapauttavia valmisteita. Elinkaaren hallinta on olennainen osa suurten lääkeyritysten liiketoimintastrategiaa, ja sen tärkeyttä havainnollistettiin Coreg-tablettien tapausesimerkillä.

Toxoplasma gondii - alkueläimen esiintyvyys suomalaisissa lampaissa

Lisensiaatin tutkielma koostuu kirjallisuuskatsauksesta, jossa käsitellään Toxoplasma gondii – alkueläintä ja sen vaikutusta lampaisiin ja ihmisiin sekä kokeellisesta osasta, jossa tutkittiin T. gondii – alkueläin vasta-aineiden esiintyvyyttä lampailla Suomessa. T. gondii on laajalle levinnyt zoonoottinen alkueläin, jonka pääisäntänä toimivat kissaeläimet ja väli-isäntinä lähes kaikki tasalämpöiset eläimet. T. gondii voi aiheuttaa vakavia seurauksia mm. lampaalle sekä ihmiselle. Toksoplasmoosi aiheuttaa lampaalle ohimenevän kuumeen sekä mahdollisesti abortointeja ja sikiökuolemia, mikäli tartunta on saatu tiineyden aikana. T. gondii – alkueläimen aiheuttamat infektiot ovat hyvin yleisiä ihmisillä, mutta kliininen tauti rajoittuu suurilta osin riskiryhmiin. Raskauden aikana saatu toksoplasmoosi voi aiheuttaa sikiövaurioita myös ihmisellä. T. gondii - alkueläimellä infektoitunut lampaanliha on eräs mahdollinen lähde ihmisten tartunnoille. Euroopan elintarviketurvallisuusviranomainen, EFSA, suosittelee, että loista tulisi alkaa monitoroida lampailla, kun sopivat serologiset menetelmät ovat saatavilla. T. gondii - alkueläimen esiintyvyydestä lampailla Suomessa ei ole aiempaa tietoa, mutta sen oletettiin olevan samankaltainen kuin muissa Pohjoismaissa. Ruotsissa alkueläintä löytyy 19 % lampaista ja Norjassa 16 %. T. gondii – alkueläimen esiintyvyys määritettiin tutkimalla 1940 lammasseerumia kaupallisella suoralla agglutinaatiotestillä (Toxo-Screen DA). Näytteet ovat kerätty ympäri Suomea 97 tilalta ja jokaiselta tilalta tutkittiin 20 näytettä. Käytetty testi havaitsee IgG- luokan T. gondii vasta-aineet seeruminäytteestä agglutinaation avulla. T. gondii – vasta-aineita löytyi maan laajuisesti 477 lampaalta 1940 tutkitusta eli seroprevalenssi on 24,6 %. Tuloksen 95 %:n luottamusväli on 22,7% – 26,5%. Matalin esiintyvyys alkueläimellä oli Lapin läänissä ja korkein Ahvenanmaalla. Seroprevalenssitulos on oletettua suuruusluokkaa. Tutkituista tiloista 76 %:lla löytyi ainakin yksi lammas, jolta havaittiin vasta-aineita loista vastaan. Suhteellisesti eniten tiloja, jossa oli ainakin yksi seropositiivinen lammas, oli Itä-Suomen läänissä ja vähiten Lapin läänissä. Tutkimuksessa tutkittiin vain yli vuoden ikäisiä lampaita, joten karitsojen T. gondii - vasta-aineiden esiintyvyydestä ei saatu tietoa. Se on yleensä aikuisia lampaita matalampi. Tutkimuksen tulokset osoittavat, että T. gondii – alkueläintartuntoja esiintyy Suomessa lampailla ja että lampaat altistuvat T. gondii – alkueläimelle varsinkin eteläisimmissä osissa Suomea. Suomalainen lampaan liha on potentiaalinen tartunnan lähde ihmisten T. gondii – infektioille, mikäli lihaa ei käsitellä tavoilla, jotka tuhoavat loisen, esimerkiksi riittävällä kuumennuksella tai pakastamalla.

Koneellisen annosjakelupalvelun aloittaminen - lääkehoidon tarkistus ja sen vaikutus potilaan lääkehoitoon

Farmaseuttisilla palveluilla tarkoitetaan apteekkien palveluita, joissa hyödynnetään apteekin farmaseuttisen henkilökunnan tietoja ja taitoja. Farmaseuttiset palvelut voidaan jakaa farmaseuttisiin perus- ja erityispalveluihin. Farmaseuttiset peruspalvelut kattavat apteekkien lakisääteiset tehtävät, kun taas farmaseuttisilla erityispalveluilla pyritään ottamaan aktiivisempi rooli asiakkaan terveyden edistämisessä. Koneellinen annosjakelupalvelu on farmaseuttinen erityispalvelu. Koneellisessa annosjakelupalvelussa lääkkeet jaetaan kerta-annospusseihin annostusajankohdan mukaan. Kun uusi asiakas aloittaa koneellinen annosjakelupalvelun, tarkistetaan asiakkaan lääkitys yhteensopimattomien ja turhien lääkkeiden osalta. Palvelun aloitushetkellä huomioidaan myös lääkevalmisteiden sopivuus koneelliseen annosjakeluun sekä tarkistetaan valmisteiden annosteluajankohdat. Koneellisessa annosjakelupalvelussa asiakkaan lääkehoidosta muodostetaan lääkityskortti, josta kokonaislääkehoito on helppo tarkistaa. Erikoistyön tavoitteena oli selvittää millainen lääkehoidon arviointi tai tarkistus koneellisen annosjakelupalvelun aloittamisen yhteydessä tehdään ja miten palvelun aloittavien asiakkaiden kokonaislääkehoitotieto saadaan selvitettyä. Lisäksi selvitettiin millaisia muutoksia lääkehoitoihin tehdään palvelun aloittamisen yhteydessä, mitkä ovat muutosten syyt sekä millainen on asiakkaan kokonaislääkehoito. Kyselylomake lähetettiin kaikkiin apteekkeihin, jotka tilasivat koneellista annosjakelua sopimusvalmistuksena Espoonlahden apteekilta syyskuussa 2010. Tutkimus suoritettiin semistrukturoidulla kirjallisella kyselyllä, joka sisälsi sekä avoimia kysymyksiä että monivalintakysymyksiä. Kyselyyn saatiin 147 vastausta ja vastausprosentiksi muodostui 45. Vastauksia kyselyyn saatiin koko Mannersuomen alueelta ja kaikkien kokoluokkien apteekeilta. Koneellisen annosjakelupalvelun aloittavat henkilöt ovat pääasiassa iäkkäitä, jotka ovat kotihoidon piirissä, asuvat hoitokodissa tai palveluasumisen yksikössä. Asiakkaiden lääkitystietojen keräämisessä hyödynnetään lääkityskorttia, mutta lääkityskortin tietoja päivitetään myös muista lähteistä. Asiakkaiden lääkityksille tehdään useimmiten lääkehoidon tarkistus moniammatillisena yhteistyönä. Lääkehoidolle tehdyt muutokset johtuvat pääasiassa lääkevaihdosta, annosjakelukoneen lääkevalikoimasta tai puolittamisen välttämisestä. Lääkehoidoissa on vain vähän yhteisvaikutuksia, jotka johtavat lääkevalmisteen käytön lopettamiseen. Lääkehoidon tarkistuksella ei ollut suurta vaikutusta asiakkaiden käyttämien lääkevalmisteiden määrään. Palvelun aloittamisen jälkeen asiakkaalla on käytössään keskimäärin 11 lääkevalmistetta, joista seitsemää jaellaan koneellisesti. Lääkeaineryhmistä eniten käytettyjä ovat hermostoon vaikuttavat sekä sydän- ja verisuonisairauksien lääkkeet, joita kumpaakin on käytössä keskimäärin kolme jokaisella uudella koneellisen annosjakelupalvelun asiakkaalla sekä palvelun aloittamista ennen että sen jälkeen.

Modelling initial survival and growth of radiata pine in New Zealand.

A sensitive framework has been developed for modelling young radiata pine survival, its growth and its size class distribution, from time of planting to age 5 or 6 years. The data and analysis refer to the Central North Island region of New Zealand. The survival function is derived from a Weibull probability density function, to reflect diminishing mortality with the passage of time in young stands. An anamorphic family of trends was used, as very little between-tree competition can be expected in young stands. An exponential height function was found to fit best the lower portion of its sigmoid form. The most appropriate basal area/ha exponential function included an allometric adjustment which resulted in compatible mean height and basal area/ha models. Each of these equations successfully represented the effects of several establishment practices by making coefficients linear functions of site factors, management activities and their interactions. Height and diameter distribution modelling techniques that ensured compatibility with stand values were employed to represent the effects of management practices on crop variation. Model parameters for this research were estimated using data from site preparation experiments in the region and were tested with some independent data sets.

Pilkahduksia Pilkkeestä : tutkimus ikääntyvien päihteidenkäyttäjien päivätoimintaryhmistä

Tutkimuskohteenani ovat Helsingin Diakonissalaitoksen Pilke-projektin päivätoimintaryhmät ikääntyville päihteidenkäyttäjille. Helsingin Diakonissalaitoksen Pilke-projekti on osa Sininauhaliiton Liika on aina liikaa – ikääntyminen ja alkoholi -hanketta ja sitä rahoittaa Raha-automaattiyhdistys. Idea tutkimuksen tekoon nousi Liika on aina liikaa – ikääntyminen ja alkoholi -hankkeen tutkimustarpeiden myötä, tarpeesta saada kuuluviin yhden osahankkeen asiakkaiden ääni ja nostaa esiin heidän näkemyksensä ja kokemuksensa ryhmätoiminnasta, johon he osallistuvat, ja jota ei ole tutkittu vielä. Yhtenä perusteluna tutkimuksen tekemiselle on myös se, että aihe on uusi ja sitä ei ole juurikaan tutkittu. Tutkimusotteeni on etnografinen. Olen havainnoinut kolmea, Helsingin Diakonissalaitoksen eri tiloissa kokoontuvaa Pilke-ryhmää reilun puolen vuoden ajan. Tämän lisäksi olen haastatellut ryhmien jäseniä ryhmähaastattelun keinoin. Tutkimusnäkökulmaani olen laajentanut koskemaan myös ohjaajien työtä, koska pidän heidän työnsä näkyväksi tekemistä tärkeänä. Analyysissä yhdistän etnografisen aineiston temaattista luentaa ja diskurssianalyyttisempää otetta kiinnittäen huomiota puheella tuotettuihin ja puheen tuottamiin merkityksiin, vuorovaikutukseen keskustelijoiden välillä sekä identiteetin rakentumiseen puheessa. Tutkimuksessa pyrin kuvaamaan ja ymmärtämään ikääntyvien päihteidenkäyttäjien ryhmätoimintaa ja sen merkitystä ikääntyville sekä sitä, miten ryhmään löydytään. Ryhmähaastatteluissa kiinnostukseni kohdistuu etenkin siihen, miten ikääntyvät kokevat Pilke-ryhmätoiminnan ja millaisia määrittelyjä he itsestään ja suhteestaan ryhmätoimintaan tai alkoholiin antavat. Tuon esiin myös sitä, millaisiin haasteisiin tutkija voi törmätä tutkiessa ikääntyneitä päihteidenkäyttäjiä. Pohdin esimerkiksi afaattisesti puhuvien ihmisten haastattelemista ryhmähaastattelun keinoin sekä miksi havainnointi on mielestäni hyvä tapa tutkia ikääntyneitä päihteidenkäyttäjiä. Tulo Pilkkeeseen alkaa etsivästä työstä. Verkostojen yhteistyöllä ryhmiin päätyvät sellaiset ikääntyvät, joista suurin osa ei olisi kotonaan aktiivisten eläkeläisten harrastuspiireissä, koska niissä ei ole totuttu käymään ja sosiaalinen elämä on rajoittunut esimerkiksi lähiöravintolaan. Puhutaan haastavanakin pidetystä vähemmistöstä ikääntyneiden joukossa. Alkoholia on käytetty jo pitkään, tai sitä on ryhdytty käyttämään runsaasti vasta iäkkäänä. Pilkkeeseen löytyvistä ikääntyvistä varsin suuri osa kuitenkin kiinnittyy ryhmään. Tähän syynä ovat uusien ihmiskontaktien saamisen tärkeys, ohjaajien persoona, keskustelumahdollisuus ja mahdollisuus tehdä käsillä jotain, mitä kenties ei koskaan tulisi kotona tehtyä. Kynnys osallistumiseen on matala ja vaatimuksia elämäntapoja muuttamiselle ei ole. Pilkkeen merkitys siihen osallistuville on tulosteni mukaan suuri. Pilke katkaisee usein yksinäiseksikin koettua arkea ja muut ryhmässä käyvät koetaan tärkeiksi. Pilke tarjoaa mahdollisuuden jakaa ajatuksiaan ja omaa elämäntarinaansa. Huumori kantaa Pilke-tapaamisia. Myös käsillä tekeminen koetaan tärkeäksi ja sen huomaaminen, että tekemisen taito on tallella, voimaannuttaa. Pilke luo uudenlaista järjestystä elämään ja sen myötä myös alkoholinkäyttö osalla vähenee. Etenkin pitkäaikaisille jäsenille Pilkkeen voi sanoa muodostuvan kiinnipitäväksi ympäristöksi, joka on tutkimukseni keskeinen, alun perin D.W. Winnicottin käyttämä käsite.

Drug epidemiology, interactions and pharmacogenetics : A post-mortem database study

Use of adverse drug combinations, abuse of medicinal drugs and substance abuse are considerable social problems that are difficult to study. Prescription database studies might fail to incorporate factors like use of over-the-counter drugs and patient compliance, and spontaneous reporting databases suffer from underreporting. Substance abuse and smoking studies might be impeded by poor participation activity and reliability. The Forensic Toxicology Unit at the University of Helsinki is the only laboratory in Finland that performs forensic toxicology related to cause-of-death investigations comprising the analysis of over 6000 medico-legal cases yearly. The analysis repertoire covers most commonly used drugs and drugs of abuse, and the ensuing database contains also background information and information extracted from the final death certificate. In this thesis, the data stored in this comprehensive post-mortem toxicology database was combined with additional metabolite and genotype analyses that were performed to complete the profile of selected cases. The incidence of drug combinations possessing serious adverse drug interactions was generally low (0.71%), but it was notable for the two individually studied drugs, a common anticoagulant warfarin (33%) and a new generation antidepressant venlafaxine (46%). Serotonin toxicity and adverse cardiovascular effects were the most prominent possible adverse outcomes. However, the specific role of the suspected adverse drug combinations was rarely recognized in the death certificates. The frequency of bleeds was observed to be elevated when paracetamol and warfarin were used concomitantly. Pharmacogenetic factors did not play a major role in fatalities related to venlafaxine, but the presence of interacting drugs was more common in cases showing high venlafaxine concentrations. Nicotine findings in deceased young adults were roughly three times more prevalent than the smoking frequency estimation of living population. Contrary to previous studies, no difference in the proportion of suicides was observed between nicotine users and non-nicotine users. However, findings of abused substances, including abused prescription drugs, were more common in the nicotine users group than in the non-nicotine users group. The results of the thesis are important for forensic and clinical medicine, as well as for public health. The possibility of drug interactions and pharmacogenetic issues should be taken into account in cause-of-death investigations, especially in unclear cases, medical malpractice suspicions and cases where toxicological findings are scarce. Post-mortem toxicological epidemiology is a new field of research that can help to reveal problems in drug use and prescription practises.

Hyperfine effects in the nuclear magnetic resonance of paramagnetic molecules

Paramagnetic, or open-shell, systems are often encountered in the context of metalloproteins, and they are also an essential part of molecular magnets. Nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy is a powerful tool for chemical structure elucidation, but for paramagnetic molecules it is substantially more complicated than in the diamagnetic case. Before the present work, the theory of NMR of paramagnetic molecules was limited to spin-1/2 systems and it did not include relativistic corrections to the hyperfine effects. It also was not systematically expandable. --- The theory was first expanded by including hyperfine contributions up to the fourth power in the fine structure constant α. It was then reformulated and its scope widened to allow any spin state in any spatial symmetry. This involved including zero-field splitting effects. In both stages the theory was implemented into a separate analysis program. The different levels of theory were tested by demonstrative density functional calculations on molecules selected to showcase the relative strength of new NMR shielding terms. The theory was also tested in a joint experimental and computational effort to confirm assignment of 11 B signals. The new terms were found to be significant and comparable with the terms in the earlier levels of theory. The leading-order magnetic-field dependence of shielding in paramagnetic systems was formulated. The theory is now systematically expandable, allowing for higher-order field dependence and relativistic contributions. The prevailing experimental view of pseudocontact shift was found to be significantly incomplete, as it only includes specific geometric dependence, which is not present in most of the new terms introduced here. The computational uncertainty in density functional calculations of the Fermi contact hyperfine constant and zero-field splitting tensor sets a limit for quantitative prediction of paramagnetic shielding for now.

Valistus suomalaisessa kirjakulttuurissa 1700-luvulla

The dissertation discusses the history of the book and the Enlightenment in Finland by studying the reception and diffusion of eighteenth-century books and by approaching the discourse on the Enlightenment in Finnish source material. The methods used relate to historian Robert Darnton s studies on eighteenth-century print culture and his analyses of the relations between print culture and society. The study is based on diverse eighteenth-century sources: books, pamphlets and dissertations, bibliographies, book auction protocols, parliamentary documents, estate inventory deeds, newspapers, letters, lectures, memoirs and commonplace books. By the end of the eighteenth century, book production had increased and secular literature had begun to challenge the dominance of religious literature. The books of the Enlightenment belonged to the new literature that found its way into Finnish book collections previously dominated by religious literature. Enlightenment literature is not a set selection of books but rather diverse works from different genres. Thus the study introduces a variety of printed material, from philosophical tracts and textbooks to novels and pornography. In the case of books of the Enlightenment, the works of French Voltaire and German Christian Wolff were among the most widely read and circulated books in Finland. First and foremost, the Enlightenment was an era of intellectual debate. These debates carried strong criticism of the prevailing systems of thought. Enlightenment ideas challenged the Lutheran society of Sweden and especially its sense of conformity. Contemporaries saw many of the books of the Enlightenment as vessels of new ideas and criticism. Furthermore, this kind of print material was interpreted as being dangerous for uneducated readers. Belonging to a certain estate and social class had a major impact on individuals reading habits and their acquisition of books. One specific social group stands out in the Finnish source material: the officers at the Sveaborg naval fortress possessed and distributed Enlightenment books more than the members of any other social class. Other essential social groups were scholars, the nobility and the clergy, who took part in debates concerning the ideas and benefits of the Enlightenment. In the Finnish debates at the time, the concept of Enlightenment involved three primary notions. Firstly, it referred to the French philosophers, les philosophes, and to their works as well as to the social changes that took place during the French revolution. It also carried the idea of philosophical light or the light of reason, in a sense similar to Immanuel Kant s writings. Most importantly, it referred to a belief in progress and to a trust in true knowledge that would supercede ignorance and fanaticism. Hence, it is impossible to speak about the Enlightenment era in the Swedish realm without such concepts as reason, benefit or progress. These concepts likewise marked the books of the Enlightenment in eighteenth-century Finland.