6-(1H-吲哚-3-甲基)-5-乙基-3H-嘧啶-4-酮类化合物的合成及抗HIV活性研究

基于二氢烷氧苄基嘧啶酮(DABO)类非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)的构效关系研究,设计合成了2个新的6-(1H-吲哚-3-甲基)-5-乙基-3H-嘧啶-4-酮类化合物,并采用C8166细胞进行了体外抗HIV活性测试,为新型S-DABO类非核苷类逆转录酶抑制剂结构修饰提出了新的设想.

N-(间硝基苯磺酰)-6-甲基吲哚体外抗HIV 活性及作用机制研究

本论文对12个N-（取代苯磺酰）吲哚类化合物体外抗HIV活性进行了初步筛选，并选择其中活性最好的化合物N-（间硝基苯磺酰）-6-甲基吲哚，对其抗HIV 活性及作用机制进行深入研究。一、体外检测了12个N-（取代苯磺酰）吲哚类化合物对C8166和MT-4细胞的毒性、对HIV-1IIIB 感染C8166后诱导的合胞体形成的抑制及对HIV-1IIIB感染MT-4 细胞后的保护作用。结果发现多个化合物具有抑制HIV-1复制活性，特别是化合物N-（间硝基苯磺酰）-6-甲基吲哚，其对HIV-1IIIB诱导的合胞体形成的EC50和TI （Therapy index）值分别为0.26 μg/ml和543.78；对HIV-1IIIB急性感染的MT-4细胞也有很好的保护作用（TI值为104.23)。二、选择活性最强的化合物N-（间硝基苯磺酰）-6-甲基吲哚进行深入的抗 HIV活性研究。在细胞水平上，通过观察致感染细胞病变和HIV-1 p24抗原表达抑制实验（ELISA方法），采用3类多株HIV病毒株（实验株、临床分离株、耐药株）和3类多种细胞（人T淋巴细胞传代株、HIV-1慢性感染人T淋巴细胞株、人外周血单个核细胞）对化合物进行体外抗HIV活性进行系统评价，实验结果表明，化合物对不同来源的HIV-1病毒株都显示出很好抗HIV活性。同时，我们也研究了化合物抗HIV-2活性，发现该化合物并不能抑制HIV-2在C8166细胞中复制。三、在细胞毒性实验上，我们检测了N-（间硝基苯磺酰）-6-甲基吲哚对不同的细胞系和人外周血单个核细胞（PBMC）毒性作用，结果显示化合物的细胞毒性较低。四、在作用机制和靶点研究上，检测了化合物对感染与未感染细胞之间融合的抑制、对HIV-1急性感染C8166细胞及对HIV-1慢性感染H9细胞（H9/HIV-1IIIB）中病毒复制的阻断作用。结果显示，N-（间硝基苯磺酰）-6-甲基吲哚对急性感染细胞有很好抑制作用（EC50为0.52 μg/ml）；但对感染与未感染细胞的融合（EC50为 46.40 μg/ml）和慢性感染H9细胞中病毒的复制没有抑制作用（EC50大于100 μg/ml）。提示化合物作用于HIV侵入细胞后到HIV DNA整合前这一阶段。其后对HIV-1逆转录酶活性的抑制情况进行了分析，发现N-（间硝基苯磺酰） -6-甲基吲哚对HIV-1逆转录酶（RT）有很好抑制作用。五、构效关系分析。我们对12 个N-（取代苯磺酰）吲哚类化合物进行了初步的构效关系研究，发现在N-benzenesulfonyl 环上连接一个吸电子基团(nitro group)比供电子基团(methyl group)有更强的抗HIV 活性，但当在indoles 环上连接吸电子基团(nitro group)，抗HIV 活性反而受到抑制。以上实验数据显示N-（间硝基苯磺酰）-6-甲基吲哚是一个安全有效的抗 HIV-1 候选化合物，具有进一步研究价值。

丙型肝炎病毒(HCV)株的全基因组序列测定: 完成HCV 基因型6 全套17 个亚型基因组的测序

丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus, HCV）的全基因组序列测定，曾经由于许多方面 的条件限制而难于完成。但是，其对于研究HCV 分子病毒学、流行病学、进化和致 病性却至关重要，特别是在临床应用中，不同序列的基因型决定α-干扰素治疗的不同 效果。在本研究完成之前，HCV 基因型6 仅有6 个亚型有其全基因组序列。因此， 本研究的主要目的在于，测定HCV 变异株代表基因型6 其余的11 个亚型和新亚型的 全基因组序列，并深入分析。 本研究从样品分别来自于中国、泰国，和在美国及加拿大生活的东南亚国家移民 的HCV 感染者。因为样品有限，改良传统的PCR 方法，摸索出“桥”和“岛”DNA 全序列扩增法，从每例样品100μl 血清或从100μl 血清中获得的cDNA 中测定了13 个HCV 全基因组核苷酸序列。 以来源于Genbank 的已知基因型6 的七个全长序列为参考对所测定的13 个亚型 全序列进行共同分析显示，这些全基因组核苷酸的两两比较相似率变化范围为 71.9%--82.7%，著地， 这四对序列间的相同率高于标准定义的HCV 基因亚型之间的 范围值75%-80%。为了进一步理解和证实这些亚型间的遗传相似性，本研究还测定 了代表这4 对亚型的病毒原型株的全基因序列，结果显示了相同的核苷酸水平上的变 异范围，这为HCV 基因亚型的分类提供了新的认识，亦强调了全长序列对于分类的 重要性。 从系统发育方面的分析证实，本研究所测得的13 个分离株都属于基因型6。在系 统发育树上，每个病毒株代表一个独立的枝。并形成了高度分化的HCV 基因型6 分 枝，从而清楚显示，各亚型的独立分布。本研究至此完成了基因型6 中17 个亚型的 全序列测定，而km41 和gz52557 因缺乏其临床上和流行病学上的多个感染病例的证 实，而继续保留其亚型未命名状态。结合来源于Los Alamos HCV database 的基因型6 的已知部分序列的变异株进一步分析，发现各相近亚型变异株均来自东南亚或东南亚国家移民，这提示了这些HCV 的相同感染源。 为了探讨HCV 夫妻间传播的可能性，本研究还测定了来自于泰国的两位感染 HCV 的献血员及其感染HCV 的配偶。这4 个基因序列C-0044 和C-0046 之间核苷 酸相同率为98.1%，而C-0185 和 C-0192 之间为97.8%。文献研究感染HCV 的夫妇 间的部分亚基因序列的相同率为96.3%至100%，本研究结果与此范围相符，并第一 次用全基因组序列提示了HCV 在夫妻间传播的可能性。 本研究还测定了基因型6 的另一个变异株的全基因组序列：HK6554，香港的某患 者，与上文中的GX004 一起，均为静脉吸毒者，并共同感染了HCV 和HIV-1。分析 结果还表明了一种趋势，即是在中国南方，基因亚型6e 有从以前的地方性传播方式 转为现有的流行性传播方式。这种转变可能由于静脉吸毒感染HCV 的人群的网络传 播而加快。 综上，本研究用传统PCR、简并引物结合链特异引物的方法有效地测定了共21 个病毒株的全基因序列。该方法也可用于其它分子流行病学的研究，特别在测定珍贵 的病毒序列然而样品量又受限时。本研究所测定的全基因组序列代表HCV 中最古老、 分化最多、地方性传播、又可能动物源性的基因型6 的全套17 个亚型。这有助于进 一步理解HCV 基因亚型的分类意义、更准确评价HCV 的进化和起源，亦有助于发 现HCV 新的变异株和提高临床诊断、治疗，为将来HCV 的流行及公众健康的预测、 预防和疫苗的制备奠定了坚实的分子遗传学基础。

Room-Temperature Continuous-Wave Operation of InGaN-Based Blue-Violet Laser Diodes with a Lifetime of 15.6 Hours

We report our recent progress of investigations on InGaN-based blue-violet laser diodes (LDs). The room-temperature (RT) cw operation lifetime of LDs has extended to longer than 15.6 h. The LD structure was grown on a c-plane free-standing (FS) GaN substrate by metal organic chemical vapor deposition (MOCVD). The typical threshold current and voltage of LD under RT cw operation are 78 mA and 6.8 V, respectively. The experimental analysis of degradation of LD performances suggests that after aging treatment, the increase of series resistance and threshold current can be mainly attributed to the deterioration of p-type ohmic contact and the decrease of internal quantum efficiency of multiple quantum well (MQW), respectively.

Calculation of Valence Subband Structures for Strained Quantum-Wells by Plane Wave Expansion Method Within 6 * 6 Luttinger-Kohn Model

The valence subband energies and wave functions of a tensile strained quantum well are calculated by the plane wave expansion method within the 6 * 6 Luttinger-Kohn model. The effect of the number and period of plane-waves used for expansion on the stability of energy eigenvalues is examined. For practical calculation, it should choose the period large sufficiently to ensure the envelope functions vanish at the boundary and the number of plane waves large enough to ensure the energy eigenvalues keep unchanged within a prescribed range.

In_(0.4)Ga_(0.6)As/GaAs自组织量子点的光伏谱温度特性

采用无需在样品上制备电极的电容耦合的光伏谱方法,实验测量了In_(0.4)Ga_(0.6)As/GaAs自组织量子点在不同的温度下的光伏谱,对测量谱峰进行了指认,研究了量子点谱峰能量位置随温度的依赖关系。实验结果表明,量子点具有与体材料及二维体系不同的温度特性,对实验所测样品,其激子峰能量随温度增加而红移的速率约为GaAs体材料带隙变化的1.4倍。

GaAs/Al（0.4）Ga（0.6）As多量子肼红外探测器光吸收计算

于2010-11-23批量导入