Design and optimization of selfnanoemulsifying drug delivery systems for enhanced dissolution of gemfibrozil

Self-nanoemulsifying drug delivery systems of gemfibrozil were developed under Quality by Design approach for improvement of dissolution and oral absorption. Preliminary screening was performed to select proper components combination. BoxBehnken experimental design was employed as statistical tool to optimize the formulation variables, X1 (Cremophor® EL), X2 (Capmul® MCM-C8), and X3 (lemon essential oil). Systems were assessed for visual characteristics (emulsification efficacy), turbidity, droplet size, polydispersity index and drug release. Different pH media were also assayed for optimization. Following optimization, the values of formulation components (X1, X2, and X3) were 32.43%, 29.73% and 21.62%, respectively (16.22% of gemfibrozil). Transmission electron microscopy demonstrated spherical droplet morphology. SNEEDS release study was compared to commercial tablets. Optimized SNEDDS formulation of gemfibrozil showed a significant increase in dissolution rate compared to conventional tablets. Both formulations followed Weibull mathematical model release with a significant difference in td parameter in favor of the SNEDDS. Equally amodelistic parameters were calculated being the dissolution efficiency significantly higher for SNEDDS, confirming that the developed SNEDDS formulation was superior to commercial formulation with respect to in vitro dissolution profile. This paper provides an overview of the SNEDDS of the gemfibrozil as a promising alternative to improve oral absorption.

The transtheoretical model in weight management: Validation of the Processes of Change Questionnaire

Objective: The processes of change implied in weight management remain unclear. The present study aimed to identify these processes by validating a questionnaire designed to assess processes of change (the P-Weight) in line with the transtheoretical model. The relationship of processes of change with stages of change and other external variables is also examined. Methods: Participants were 723 people from community and clinical settings in Barcelona. Their mean age was 32.07 (SD = 14.55) years; most of them were women (75.0%), and their mean BMI was 26.47 (SD = 8.52) kg/m2. They all completed the P-Weight and the stages of change questionnaire (SWeight), both applied to weight management, as well as two subscales from the Eating Disorders Inventory-2 and Eating Attitudes Test-40 questionnaires about the concern with dieting. Results: A 34-item version of the PWeight was obtained by means of a refinement process. The principal components analysis applied to half of the sample identified four processes of change. A confirmatory factor analysis was then carried out with the other half of the sample, revealing that the model of four freely correlated first-order factors showed the best fit (GFI = 0.988, AGFI = 0.986, NFI = 0.986, and SRMR = 0.0559). Corrected item-total correlations (0.322-0.865) and Cronbach"s alpha coefficients (0.781-0.960) were adequate. The relationship between the P-Weight and the S-Weight and the concern with dieting measures from other questionnaires supported the validity of the scale. Conclusion: The study identified processes of change involved in weight management and reports the adequate psychometric properties of the P-Weight. It also reveals the relationship between processes and stages of change and other external variables.

Electrical signature of modern and ancient tectonic processes in the crust of the Atlas mountains of Morocco.

The Atlas Mountains in Morocco are considered as type examples of intracontinental chains, with high topography that contrasts with moderate crustal shortening and thickening. Whereas recent geological studies and geodynamic modeling have suggested the existence of dynamic topography to explain this apparent contradiction, there is a lack of modern geophysical data at the crustal scale to corroborate this hypothesis. Newly-acquired magnetotelluric data image the electrical resistivity distribution of the crust from the Middle Atlas to the Anti-Atlas, crossing the tabular Moulouya Plain and the High Atlas. All the units show different and unique electrical signatures throughout the crust reflecting the tectonic history of development of each one. In the upper crust electrical resistivity values may be associated to sediment sequences in the Moulouya and Anti-Atlas and to crustal scale fault systems in the High Atlas developed during the Cenozoic times. In the lower crust the low resistivity anomaly found below the Mouluya plain, together with other geophysical (low velocity anomaly, lack of earthquakes and minimum Bouguer anomaly) and geochemical (Neogene-Quaternary intraplate alkaline volcanic fields) evidence, infer the existence of a small degree of partial melt at the base of the lower crust. The low resistivity anomaly found below the Anti-Atlas may be associated with a relict subduction of Precambrian oceanic sediments, or to precipitated minerals during the release of fluids from the mantle during the accretion of the Anti-Atlas to the West African Supercontinent during the Panafrican orogeny ca. 685 Ma).

Pitkäketjuisten keteenien valmistusreaktiot ja kinetiikka.

Tämän diplomityön tarkoituksena oli tutkia pitkäketjuisten rasvahappokloridien ja alkyyliketeenidimeerien (AKD) valmistusreaktioiden kinetiikkaa. Työn tavoitteena oli saada mittaustuloksia, joiden perusteella voitaisiin kehittää reaktioille kineettinen kineettinen malli ja suorittaa valmistusprosessien alustava optimointi. Teoreettisessa osassa on selvitetty rasvahappokloridien ja alkyyliketeenidimeerien (AKD) eri valmistustapoja. Lisäksi on perehdytty tarkemmin rasvahappokloridien dehydrohalogenointireaktioiden reaktiomekanismeihin ja valmistusprosessin problematiikkaan. Kokeellisessa osassa tutkittiin rasvahappokloridien valmistusta klooraamalla öljyhappoa 30 mol-% fosforitrikloridiylimäärällä lämpötiloissa 45, 50 ja 55OC. Alkyyliketeenidimeerien valmistusta tutkittiin dehydrohalogenoimalla palmitiini- ja öljyhappokloridia 0-30 mol-% trietyyliamiiniylimäärällä inertissä liuottimessa, lämpötiloissa 45 ja 50OC. Reaktiot toteutettiin puolipanosreaktiona, joissa reaktioastiassa olevaan reagenssin ja liuottimen seokseen lisättiin lähtöaine tasaisena massavirtana. Reaktioiden etenemistä seurattiin FT-IR- ja GC-analyysien avulla. Kalorimetrisilla kokeilla tutkittiin öljyhappokloridin dimeroitumisreaktion reaktiolämmön muodostumista ja UV-VIS-analyyseillä seurattiin öljyhappokloridin vanhenemista. Öljyhappokloridin valmistusreaktiolle saatiin hyvä kineettinen malli. Kineettisen mallin puutteena voidaan pitää sitä, ettei kokeissa saatu tietoa mahdollisten sivutuotteiden muodostumisesta. Sovitusohjelmalla saatiin sovitettua estimaatit reaktionopeusvakioille lämpötiloissa 45, 50 ja 55OC. Happokloridien dimeroitumisreaktioiden kineettisen mallin sopivuudelle saatiin suhteellisen hyvä kuva Kuten öljyhappokloridin tapauksessa, myöskään AKD:n valmistusreaktioissa syntynyt sivutuotteita, joten niiden osuutta oletettuun kineettiseen malliin ei tunneta. Sovitusohjelmalla saatiin sovitettua estimaatit reaktionopeusvakioille lämpötiloissa 45 ja 50OC.

Jauhatuspiirin ilmakierron optimointi

Luokittuminen erilaisine mekanismeineen aiheuttaa yleisesti ongelmia, kun on kysymyksessä kiintoaineen väliaikainenkin varastointi siilossa. Sitä voidaan vähentää kiintoaineiden, prosessin ja laitesuunnittelun muutoksilla. Tässä työssä tutkittiin mahdollisuuksia vähentää ilmeniitin luokittumista sen jauhatuspiirin ilmakiertoa optimoimalla. Suljetun kuivajauhatuspiirin keskeisimmäksi laitteeksi voitaisiin ajatella siinä oleva luokitin, joka voi olla esim. sykloni. Tässä piirissä tapahtuva kiintoaineen liikkuminen voidaan saada aikaiseksi esim. pneumaattisella kuljetuksella. Ilmeniitin jauhatus tapahtuu suljetussa kuivajauhatuspiirissä, jonka ajavana voimana on siinä oleva ilmakierto. Piirin oleellisia laitteita ovat kuulamylly, luokitin, erotussykloni ja pölykaappi sekä kiertoilma- ja poistoilmapuhaltimet. Ilmakierron optimointia varten suoritettiin kahden vastaavan jauhatuspiirin ainetasemääritykset. Lisäksi määritettiin yhden isomman piirin perustila. Jauhatuspiirien ainetasemäärityksissä määritettiin niiden massa- ja ilmavirrat sekä kiertokuorma ja luokittimen erotusterävyys, kuten myös ilmeniitin hiukkaskokojakaumat. Perustilamittauksissa määritettiin ainoastaan piirin ilmavirrat ja ilmeniitin hiukkaskokojakaumat. Optimointimittauksissa pienennettiin pikkumyllypiirin ilmamäärät vastaamaan kutakuinkin vastaavan toisen piirin määriä. Tällä yritettiin selvittää näiden toisiaan vastaavien piirien ilmamäärien ja varsinkin kiertokuormien eroavuutta. Tämä ilmamäärien pienentäminen ei tuottanut mainittavampaa muutosta piirin ainetaseisiin, joten voitaneen todeta, että piirin ilmamääriä pienentämällä saadaan aikaiseksi säästöjä, lähinnä kiertoilmapuhaltimen tehon alennuksen kautta.

Kuumahierteen laadun ja energiankulutuksen optimointi

Kuumahierteen menestyksekäs kehitys on vähentänyt kemiallisten massojen käyttöä painopapereiden raaka-aineena. Hiertäminen kuluttaa kuitenkin huomattavasti enemmän energiaa muihin massanvalmistusmenetelmiin verrattuna. Tämän työn tavoitteena oli optimoida Stora Enson Varkauden tehtaiden uuden TMP-linjan massan laatua ja energiankäyttöä. Työ koostui jauhimien monimuuttujakoeajoista, Metso Paperin painekoeajosta sekä koko TMP-linjaa koskevista tarkistusajoista. Monimuuttujakoeajot suoritettiin 600 t vuorokausituotannolla 60 % kuorimohakesuhteella. Jauhatuksen kokonaisenergiankulutuksen rajaksi sovittiin vanhojen jauhinlinjojen perusteella 2,3 MWh/t. Massan laadun kriittisimmäksi tekijäksi osoittautui vetoindeksi, joten optimoinnin tavoitteeksi muodostui vetoindeksin kehittäminen annetun energiankulutuksen puitteissa. Kuumahierteen laadun kehittymisen kannalta merkittävin vaihe oli hakkeen kuituuntuminen. Kuituuntumisen tulee tapahtua riittävän korkeassa lämpötilassa ligniinin pehmenemisen ja kuitujen joustavuuden saavuttamiseksi sekä alhaisella intensiteetillä, jolloin kuituja ei katkota. Ensimmäisen vaiheen jauhatuksen EOK:n on oltava vähintään 1,00 MWh/t, jolloin toisen vaiheen jauhatus vaatii energiaa vähintään 0,70 MWh/t. Rejektijauhimen tuotantotason tulisi olla mahdollisimman suuri ja intensiiviseen jauhatukseen käytettävän ominaisenergian noin 1,00 MWh/t.

Developing Supply Management Processes in a Global Process Automation Organization

Tämän työn tarkoituksena on tutkia prosessien uudelleensuunnittelua ja erityisesti hankintaprosessien uudistamista kansainvälisessä prosessiautomaatioyrityksessä. Työn aihealuetta tutkitaan sekä henkilöstön, uuden teknologian että prosessien kehittämisen näkökulmasta. Prosessien kehittämisessä työkaluna on käytetty tunnettua laatutyökalua, Six Sigmaa. Työn päätavoitteena on luoda uudet toimintamallit kehitettäville prosesseille. Kirjallisuuden lisäksi työ perustuu kirjoittajan kokemuksiin ja havaintoihin projektitiimin jäsenenä. Prosessien kehittämistä tarkastellaan myös muutoksenhallinnan näkökulmasta. Tämä on alue, jota ei saisi koskaan jättää huomiotta kehityshankkeissa. Kehitettäessä liiketoimintaprosesseja muutoksenhallinta on menestyksen kannalta ensisijaisen tärkeää. Muutoksenhallintaa tutkitaan työssä sekä organisaation että yksilön kannalta. Tässä työssä esitellään lisäksi maailmanlaajuisesti tunnettu ja käytetty laatutyökalu, Six Sigma. Six Sigmaa on käytetty myös työn lopussa tarkasteltavassa case-osuudessa. Case-osuudessa prosesseja tutkitaan aina nykytilasta uusiin toimintamalleihin saakka. Prosesseja ja niiden suorituskykyä analysoidaan yhtäjaksoisesti kehitysprojektien edetessä.

Rapid optimization of drug combinations for the optimal angiostatic treatment of cancer.

Drug combinations can improve angiostatic cancer treatment efficacy and enable the reduction of side effects and drug resistance. Combining drugs is non-trivial due to the high number of possibilities. We applied a feedback system control (FSC) technique with a population-based stochastic search algorithm to navigate through the large parametric space of nine angiostatic drugs at four concentrations to identify optimal low-dose drug combinations. This implied an iterative approach of in vitro testing of endothelial cell viability and algorithm-based analysis. The optimal synergistic drug combination, containing erlotinib, BEZ-235 and RAPTA-C, was reached in a small number of iterations. Final drug combinations showed enhanced endothelial cell specificity and synergistically inhibited proliferation (p < 0.001), but not migration of endothelial cells, and forced enhanced numbers of endothelial cells to undergo apoptosis (p < 0.01). Successful translation of this drug combination was achieved in two preclinical in vivo tumor models. Tumor growth was inhibited synergistically and significantly (p < 0.05 and p < 0.01, respectively) using reduced drug doses as compared to optimal single-drug concentrations. At the applied conditions, single-drug monotherapies had no or negligible activity in these models. We suggest that FSC can be used for rapid identification of effective, reduced dose, multi-drug combinations for the treatment of cancer and other diseases.

Biogeochemical processes controlling oxygen and carbon isotopes of diatom silica in Late Glacial to Holocene lacustrine rhythmites

Biogeochemical cycles and sedimentary records in lakes are related to climate controls on hydrology and catchment processes. Changes in the isotopic imposition of the diatom frustules (δ 18 O diatom and δ 13 C diatom ) in lacustrine sediments can be used to reconstruct palaeoclimatic and palaeoenvironmental changes. The Lago Chungará (Andean Altiplano, 18°15 ′ S, 69°10 ′ W, 4520 masl) diatomaceous laminated sediments are made up of white and green multiannual rhythmites. White laminae were formed during short-term diatom super-blooms, and are composed almost exclusively of large-sized Cyclostephanos andinus.These diatoms bloom during mixing events when recycled nutrients from the bottom waters are brought to the surface and/or when nutrients are introduced from the catchment during periods of strong runoff. Conversely, the green laminae are thought to have been deposited over several years and are composed of a mixture of diatoms (mainly smaller valves of C. andinus and Discostella stelligera ) and organic matter. These green laminae reflect the lake's hydrological recovery from a status favouring the diatom super-blooms (white laminae) towards baseline conditions. δ 18 O diatom and δ 13 C diatom from 11,990 to 11,530 cal years BP allow us to reconstruct shifts in the precipitation/evaporation ratio and changes in the lake water dissolved carbon concentration, respectively. δ 18 O diatom values indicate that white laminae formation occurred mainly during low lake level stages, whereas green laminae formation generally occurred during high lake level stages. The isotope and chronostratigraphical data together suggest that white laminae deposition is caused by extraordinary environmental events. El Niño-Southern Oscillation and changes in solar activity are the most likely climate forcing mechanisms that could trigger such events, favouring hydrological changes at interannual-to-decadal scale. This study demonstrates the potential for laminated lake sediments to document extreme pluriannual events.

Customer Research on a Group of European Book Publishers: Trends, Modes of Operation and Decision-Making Processes

Työn päätarkoitus oli tuottaa Stora Enson käyttöön tietoa kirjakustantajista, yhdestä yrityksen asiakassegmentistä. Yritys oli kiinnostunut useista asioista, jotka koskivat asiakkaita ja heidän mielipiteitään. Tarkoitus on, että Stora Enso voi käyttää tutkimuksella koottua tietoa oman toimintansa suunnittelun tukena. Kerätty sekundääritieto esittelee eurooppalaisen kirjakustantamisen nykytilaa ja tulevaisuutta sekä teorioita, jotka tukevat tutkittuja aihealueita. Primääritieto kerättiin henkilökohtaisilla haastatteluilla. Otanta koostui kymmenestä kirjakustantajasta, jotka toimivat Suomessa sekä Stora Enson päämarkkina-alueilla. Tutkimus tarjoaa päivitetyn kuvauksen kirjakustantamisesta. Haastateltavien mielipiteet alan trendeistä olivat yhteneviä yleisen mielipiteen kanssa, eikä suuria mielipide-eroavaisuuksia havaittu. Kustantajien toimintatapoja ja päätöksentekoprosesseja voidaan kuvata monimutkaisiksi, koska useat asiat vaikuttavat kirjan syntyyn ja paperin ostoprosessiin. Lisäksi tutkimus esittelee haastateltavien mielipiteitä paperin merkityksestä heidän liiketoiminnassaan.

Fluid flow processes at basin scale

S u b s u r face fluid flow plays a significant role in many geologic processes and is increasingly being studied in the scale of sedimentary basins and geologic time perspective. Many economic resources such as petroleum and mineral deposits are products of basin scale fluid flow operating over large periods of time. Such ancient flow systems can be studied through analysis of diagenetic alterations and fluid inclusions to constrain physical and chemical conditions of fluids and rocks during their paleohy d r og e o l ogic evolution. Basin simulation models are useful to complement the paleohy d r og e o l ogic record preserved in the rocks and to derive conceptual models on hydraulic basin evolution and generation of economic resources. Different types of fluid flow regimes may evo l ve during basin evolution. The most important with respect to flow rates and capacity for transport of solutes and thermal energy is gr avitational fluid flow driven by the topographic configuration of a basin. Such flow systems require the basin to be elevated above sea level. Consolidational fluid flow is the principal fluid migration process in basins below sea level, caused by loading of compressible rocks. Flow rates of such systems are several orders of magnitude below topogr a p hy driven flow. Howeve r, consolidation may create significant fluid ove rpressure. Episodic dewatering of ove rpressured compart m e n t s m ay cause sudden fluid release with elevated flow velocities and may cause a transient local thermal and chemical disequilibrium betwe e n fluid and rock. This paper gives an ove rv i ew on subsurface fluid flow processes at basin scale and presents examples related to the Pe n e d è s basin in the central Catalan continental margin including the offshore Barcelona half-graben and the compressive South-Pyrenean basin.

Diagenetic processes in a partially dolomitized carbonate reservoir: Casablanca oil field, Valencia Trough, offshore Spain.

Mesozoic and Neogene carbonates located in the Valencia Trough (offshore Spain, western Mediterranean Sea)are oil reservoirs. This paper investigates the diagenetic evolution of the Upper Jurassic limestones, currently dolomitized, that constitute the main reservoir of the Casablanca oil field. Core samples from Casablanca-1A well have been studied to determine the diagenetic products and their relation with porosity evolution, and to reconstruct the fluid flow history prior to and during oil emplacement. On the basis of petrological observations and geochemical analyses (major, minor and trace element composition and oxygen, carbon and strontium isotope composition), a major dolomitization event is recognized postdating subaerial exposure, erosion and karstification. The dolomitization event originated two replacive dolomites (RD1 and RD2) and two dolomite cements (saddle dolomite cement, SDC, and milky-white dolomite cement, MDC)which are partially cogenetic. RD1, RD2 and SDC precipitated at increasing temperatures (over 60ºC and below 110ºC), probably from meteoric water mixed with marine water. The last dolomite type milky-white dolomite cement) precipitated with increasing burial conditions and by arrival of hydrothermal fluids during the Miocene. The post-dolomitization sequence comprises precipitation of calcite cement and partial calcitization of all previous dolomites. The oxygen, carbon and strontium isotope compositions suggest that this calcite cementation occurred from meteoric waters mixed with Burdigalian - Langhian marine waters trapped in the sediments and expelled by compaction in the moderate to deep burial realm. Normal faults were the conduits for upward migration of these fluids as well as for later oil expulsion from the Burdigalian - Langhian source rocks. Late corrosion associated with organic acid-enriched fluids took place prior or simultaneously to oil migration during the Pliocene, enhancing porosity and increasing eservoir quality.

Some optimization and decision problems in proportional reinsurance

Reinsurance is one of the tools that an insurer can use to mitigate the underwriting risk and then to control its solvency. In this paper, we focus on the proportional reinsurance arrangements and we examine several optimization and decision problems of the insurer with respect to the reinsurance strategy. To this end, we use as decision tools not only the probability of ruin but also the random variable deficit at ruin if ruin occurs. The discounted penalty function (Gerber & Shiu, 1998) is employed to calculate as particular cases the probability of ruin and the moments and the distribution function of the deficit at ruin if ruin occurs.