Expanding molecular modeling and design tools to non-natural sidechains.

Protein-protein interactions encode the wiring diagram of cellular signaling pathways and their deregulations underlie a variety of diseases, such as cancer. Inhibiting protein-protein interactions with peptide derivatives is a promising way to develop new biological and therapeutic tools. Here, we develop a general framework to computationally handle hundreds of non-natural amino acid sidechains and predict the effect of inserting them into peptides or proteins. We first generate all structural files (pdb and mol2), as well as parameters and topologies for standard molecular mechanics software (CHARMM and Gromacs). Accurate predictions of rotamer probabilities are provided using a novel combined knowledge and physics based strategy. Non-natural sidechains are useful to increase peptide ligand binding affinity. Our results obtained on non-natural mutants of a BCL9 peptide targeting beta-catenin show very good correlation between predicted and experimental binding free-energies, indicating that such predictions can be used to design new inhibitors. Data generated in this work, as well as PyMOL and UCSF Chimera plug-ins for user-friendly visualization of non-natural sidechains, are all available at http://www.swisssidechain.ch. Our results enable researchers to rapidly and efficiently work with hundreds of non-natural sidechains.

Genomewide association study using a high-density single nucleotide polymorphism array and case-control design identifies a novel essential hypertension susceptibility locus in the promoter region of endothelial NO synthase.

Essential hypertension is a multifactorial disorder and is the main risk factor for renal and cardiovascular complications. The research on the genetics of hypertension has been frustrated by the small predictive value of the discovered genetic variants. The HYPERGENES Project investigated associations between genetic variants and essential hypertension pursuing a 2-stage study by recruiting cases and controls from extensively characterized cohorts recruited over many years in different European regions. The discovery phase consisted of 1865 cases and 1750 controls genotyped with 1M Illumina array. Best hits were followed up in a validation panel of 1385 cases and 1246 controls that were genotyped with a custom array of 14 055 markers. We identified a new hypertension susceptibility locus (rs3918226) in the promoter region of the endothelial NO synthase gene (odds ratio: 1.54 [95% CI: 1.37-1.73]; combined P=2.58 · 10(-13)). A meta-analysis, using other in silico/de novo genotyping data for a total of 21 714 subjects, resulted in an overall odds ratio of 1.34 (95% CI: 1.25-1.44; P=1.032 · 10(-14)). The quantitative analysis on a population-based sample revealed an effect size of 1.91 (95% CI: 0.16-3.66) for systolic and 1.40 (95% CI: 0.25-2.55) for diastolic blood pressure. We identified in silico a potential binding site for ETS transcription factors directly next to rs3918226, suggesting a potential modulation of endothelial NO synthase expression. Biological evidence links endothelial NO synthase with hypertension, because it is a critical mediator of cardiovascular homeostasis and blood pressure control via vascular tone regulation. This finding supports the hypothesis that there may be a causal genetic variation at this locus.

iLOGP: A Simple, Robust, and Efficient Description of n-Octanol/Water Partition Coefficient for Drug Design Using the GB/SA Approach.

The n-octanol/water partition coefficient (log Po/w) is a key physicochemical parameter for drug discovery, design, and development. Here, we present a physics-based approach that shows a strong linear correlation between the computed solvation free energy in implicit solvents and the experimental log Po/w on a cleansed data set of more than 17,500 molecules. After internal validation by five-fold cross-validation and data randomization, the predictive power of the most interesting multiple linear model, based on two GB/SA parameters solely, was tested on two different external sets of molecules. On the Martel druglike test set, the predictive power of the best model (N = 706, r = 0.64, MAE = 1.18, and RMSE = 1.40) is similar to six well-established empirical methods. On the 17-drug test set, our model outperformed all compared empirical methodologies (N = 17, r = 0.94, MAE = 0.38, and RMSE = 0.52). The physical basis of our original GB/SA approach together with its predictive capacity, computational efficiency (1 to 2 s per molecule), and tridimensional molecular graphics capability lay the foundations for a promising predictor, the implicit log P method (iLOGP), to complement the portfolio of drug design tools developed and provided by the SIB Swiss Institute of Bioinformatics.

A Relação Pesquisa e Desenvolvimento Humano no Ensino Superior em Cabo Verde:As Contribuições das pesquisas dos Estudantes

A necessidade de encontrar resposta satisfatória a uma inquietação que há muito se tem verificado no seio dos estudantes sobre a importância das pesquisas que realizam na formação, emergiu a idéia de abordar A Relação Pesquisa e Desenvolvimento Humano no Ensino Superior em Cabo Verde: As Contribuições dos Estudantes. A massificação do ensino superior que se assiste nos dias actuais deve resultar respostas adequadas às necessidades globais de desenvolvimento económico e cultural do país numa política de união entre o ensino a pesquisa e o desenvolvimento. Todos os anos se assiste uma elevada produção de pesquisas feitas por estudantes do ensino superior em Cabo Verde, versando temas e abordagens diversificadas, sem se perceber, contudo, qualquer aproveitamento efectivo dos mesmos a nível dos projectos e programas de desenvolvimento humano. A emergência de estudos que buscam compreender o desenvolvimento humano a partir da pesquisa, e que articule as várias dimensões do desenvolvimento abre possibilidades para um re-direcionamento dos modos de pesquisa que os estudantes de ensino superior podem desenvolver na sua formação. As pesquisas desenvolvidas pelos estudantes do ensino superior em Cabo Verde têm prestado até então para a dilatação dos conhecimentos adquiridos na formação e para a obtenção do grau académico a que concorrem. O ensino superior carece de projectos políticos-pedagógicos capazes de responder aos desafios do desenvolvimento humano no país, selecionando as necessidades imediatas e apresentar propostas a curto prazo para resolver os problemas e potenciar as oportunidades que o país oferece.

Design effect and interviewer effects: Evidence from the Spanish ESS3-2006 Data

In 2007 the first Quality Enhancement Meeting on sampling in the European SocialSurvey (ESS) took place. The discussion focused on design effects and inteviewereffects in face-to-face interviews. Following the recomendations of this meeting theSpanish ESS team studied the impact of interviewers as a new element in the designeffect in the response s variance using the information of the correspondent SampleDesign Data Files. Hierarchical multilevel and cross-classified multilevel analysis areconducted in order to estimate the amount of responses variation due to PSU and tointerviewers for different questions in the survey. Factor such as the age of theinterviewer, gender, workload, training and experience and respondent characteristicssuch as age, gender, renuance to participate and their possible interactions are alsoincluded in the analysis of some specific questions like trust in politicians and trustin legal system . Some recomendations related to future sampling designs and thecontents of the briefing sessions are derived from this initial research.

Educação e Desenvolvimento Humano Programa de doutoramento em parceria com a Universidade de Santiago de Compostela (Espanha)

A maioria dos estudos sobre desenvolvimento apontam a educação e a formação como principais factores decisivos para o progresso humano e económico de uma sociedade. O Programa de Educação de Desenvolvimento Humano, perspectivas teóricas, históricas e sociais pretende formar investigadores altamente qualificados, destinados principalmente ao ensino superior sem excluir outras instituições relacionadas com a problemática da educação e formação. O objectivo principal do curso consiste em estudar os processos de desenvolvimento humano na perspectiva histórica, teórica e social. Outro objectivo é de analisar os processos de desenvolvimento tanto depende da perspectiva integrada de dimensão (sistema educativo, curriculum, etc) como das situações relacionadas com processos educativos não formais e informais (cidade educativa, educação ambiental. Pretende-se também examinar as situações de desenvolvimento institucional das escolas, a qualidade de educação e a profissionalização de professores.

Convergência do Desenvolvimento Humano no Mundo

Este estudo teve a pretensão de analisar a convergência do IDH no mundo e analisar a dinâmica da evolução do Desenvolvimento Humano. De acordo com os resultados alcançados, nota-se que embora os testes de convergência aplicados apontem para a confirmação da teoria de convergência, um aspecto preocupante da actual tendência no Desenvolvimento Humano é que a taxa global de convergência está a diminuir o seu ritmo. Em um mundo de desigualdades em que as diferenças em Desenvolvimento Humano entre países ricos e pobres é uma regra, é necessário um esforço conjunto permanente entre organizações internacionais, governos e privados no sentido da melhor distribuição de recursos no mundo e elimine, de certa forma, o cariz utópico dessa teoria para que o mundo possa ser mais equitativo.

O Estereótipo na Publicidade em Cabo verde Estudo de Caso das Publicidades produzidas pela Design Comunicação e Imagem (DECO)

O presente trabalho monográfico intitulado “O estereótipo na publicidade em Cabo Verde – Estudo de Caso das Publicidades Produzida pela Design Comunicação e Imagem”, enquadra-se no âmbito do curso de licenciatura em Ciências da Comunicação, vertente Publicidade realizado pela universidade Jean Piaget de Cabo Verde. O presente trabalho visa apresentar as noções conceptuais do estereótipo e a sua dinâmica na publicidade e argumentar sobre alguns efeitos que este elemento pode promover no discurso publicitário. Assim, propôs-se como estudo de caso as publicidades criadas pela empresa DECO: O objectivo é, essencialmente, caracterizar a publicidade que se faz em Cabo Verde, verificando se os publicitários cabo-verdianos estão a explorar os recursos de que dispõem, designadamente os valores, os estilos de vida, estereótipos, etc., para chegar aos seus consumidores. Com a realização deste trabalho, chegou-se a conclusão que, o estereótipo faz parte da vida do homem para o bem ou para o mal. Sem a sua presença seria muito complicado perceber ou descodificar alguns fenómenos que acontecem na sociedade. O estereótipo ajuda na compreensão de informações que a primeira seria complexo de interpretar, tornando-a fácil.

Prospección de peces para consumo humano utilizando embarcaciones anchoveteras (Operación PELCON 7008, 3-22 agosto de 1970)

Conocer la distribución, grados de concentración invernal y factibilidad de pesca de las especies pelágicas para el consumo humano.

Recomendaciones para computación de datos de capturas de la pesquería de consumo humano

El presente informe muestra la forma en que el IMARPE organiza la información recabada en sus investigaciones, mediante ordenador.

Extracción de anchoveta (Engraulis ringens Jenyns) para consumo humano directo. Pisco, Perú

Durante el 2005 – 2010 en el puerto pesquero de Pisco la flota pesquera artesanal desembarcó alrededor de 126.000 t de anchoveta, habiendo alcanzado en el 2010 alrededor de 56 mil toneladas (el mayor desembarque), con la participación de 182 embarcaciones artesanales, de las cuales 148 tienen registro de matrícula en Pisco. En ese periodo la mayor captura se efectuó cerca del puerto de Pisco, destacando el islote Ovillos con 69.904 t de producción.

Caracterización de redes de cerco artesanal para anchoveta destinada al consumo humano directo

Las características principales de las redes de cerco artesanales anchoveteras para CHD (PS 01.1.0 “ISSCFG”), utilizan tamaños de malla en el copo y cuerpo de ½” ~ 13 mm de material nylon Poliamida (PA). Se encontró una diferencia en las dimensiones, el material y diámetro del hilo del paño usado, entre las redes de las ANC-CHD tradicionales (Paita, Chimbote, Callao e Ilo) que utilizan paños anchoveteros de R310tex, R381tex R462tex, con longitud de relinga superior (LRS) de 183-366 m (100 a 200 bz), altura de paño estirado (AHE) de 27 a 64 m (15 a 35 bz); y las redes de cerco ANC-Pisco que utilizan paños anchoveteros de R155tex y R230tex, con LRS de 270 a 396 m (145 a 215 bz) y AHE de 30 m (16 bz). Del análisis regresional experimental, las principales características de la red (LRS, AHE), y la embarcación–capacidad de bodega-(CBOD) presentaron correlaciones significativas para la flota ANC-Tradicional (r = 0,86 y 0,91), mientras que en la flota ANC-Pisco las correlación de la función CBODLRS fue de 0,30 y la AHE fue constante (30 m) para todo el rango de LRS (270 - 396 m).

Design of new promoters and of a dual-bioreporter based on cross-activation by the two regulatory proteins XylR and HbpR.

The HbpR protein is the sigma54-dependent transcription activator for 2-hydroxybiphenyl degradation in Pseudomonas azelaica. The ability of HbpR and XylR, which share 35% amino acid sequence identity, to cross-activate the PhbpC and Pu promoters was investigated by determining HbpR- or XylR-mediated luciferase expression and by DNA binding assays. XylR measurably activated the PhbpC promoter in the presence of the effector m-xylene, both in Escherichia coli and Pseudomonas putida. HbpR weakly stimulated the Pu promoter in E. coli but not in P. azelaica. Poor HbpR-dependent activation from Pu was caused by a weak binding to the operator region. To create promoters efficiently activated by both regulators, the HbpR binding sites on PhbpC were gradually changed into the XylR binding sites of Pu by site-directed mutagenesis. Inducible luciferase expression from mutated promoters was tested in E. coli on a two plasmid system, and from mono copy gene fusions in P. azelaica and P. putida. Some mutants were efficiently activated by both HbpR and XylR, showing that promoters can be created which are permissive for both regulators. Others achieved a higher XylR-dependent transcription than from Pu itself. Mutants were also obtained which displayed a tenfold lower uninduced expression level by HbpR than the wild-type PhbpC, while keeping the same maximal induction level. On the basis of these results, a dual-responsive bioreporter strain of P. azelaica was created, containing both XylR and HbpR, and activating luciferase expression from the same single promoter independently with m-xylene and 2-hydroxybiphenyl.

A double-quadrature radiofrequency coil design for proton-decoupled carbon-13 magnetic resonance spectroscopy in humans at 7T

Purpose Carbon-13 magnetic resonance spectroscopy (13C-MRS) is challenging because of the inherent low sensitivity of 13C detection and the need for radiofrequency transmission at the 1H frequency while receiving the 13C signal, the latter requiring electrical decoupling of the 13C and 1H radiofrequency channels. In this study, we added traps to the 13C coil to construct a quadrature-13C/quadrature-1H surface coil, with sufficient isolation between channels to allow simultaneous operation at both frequencies without compromise in coil performance. Methods Isolation between channels was evaluated on the bench by measuring all coupling parameters. The quadrature mode of the quadrature-13C coil was assessed using in vitro 23Na gradient echo images. The signal-to-noise ratio (SNR) was measured on the glycogen and glucose resonances by 13C-MRS in vitro, compared with that obtained with a linear-13C/quadrature-1H coil, and validated by 13C-MRS in vivo in the human calf at 7T. Results Isolation between channels was better than â^'30 dB. The 23Na gradient echo images indicate a region where the field is strongly circularly polarized. The quadrature coil provided an SNR enhancement over a linear coil of 1.4, in vitro and in vivo. Conclusion It is feasible to construct a double-quadrature 13C-1H surface coil for proton decoupled sensitivity enhanced 13C-NMR spectroscopy in humans at 7T. Magn Reson Med, 2014. © 2014 Wiley Periodicals, Inc.