Étude du polymorphisme rs3846662 de l’HMGCR dans le cerveau et le système périphérique

Dans cette thèse, l’impact du polymorphisme rs3846662 sur l’épissage alternatif de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase (HMGCR) a été investigué in vivo, chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale (HF) ou de maladie d’Alzheimer (MA). Le premier manuscrit adresse la problématique de la normalisation de la quantification relative des ARNm par PCR quantitative. Les découvertes présentées dans ce manuscrit nous ont permis de déterminer avec un haut niveau de confiance les gènes de référence à utiliser pour la quantification relative des niveaux d’ARNm de l’HMGCR dans des échantillons de sang (troisième manuscrit) et de tissus cérébraux post-mortem (quatrième manuscrit). Dans le deuxième manuscrit, nous démontrons grâce à l’emploi de trois cohortes de patients distinctes, soit la population canadienne française du Québec et les deux populations nord américaines « Alzheimer’s Disease Cooperative Study (ADCS) » et « Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) », que le génotype AA au locus rs3846662 confère à ces porteurs une protection considérable contre la MA. Les femmes porteuses de ce génotype voient leur risque de MA diminuer de près de 50% et l’âge d’apparition de leurs premiers symptômes retarder de 3.6 ans. Les porteurs de l’allèle à risque APOE4 voient pour leur part leurs niveaux de plaques séniles et dégénérescences neurofibrillaires diminuer significativement en présence du génotype AA. Enfin, les individus atteints de déficit cognitif léger et porteurs à la fois de l’allèle APOE4 et du génotype protecteur AA voient leur risque de convertir vers la MA chuter de 76 à 27%. Dans le troisième manuscrit, nous constatons que les individus atteints d’HF et porteurs du génotype AA ont, contrairement au modèle établi chez les gens normaux, des niveaux plus élevés de cholestérol total et de LDL-C avant traitement comparativement aux porteurs de l’allèle G. Le fait que cette association n’est observée que chez les non porteurs de l’APOE4 et que les femmes porteuses du génotype AA présentent à la fois une augmentation des niveaux d’ARNm totaux et une résistance aux traitements par statines, nous indique que ce génotype influencerait non seulement l’épissage alternatif, mais également la transcription de l’HMGCR. Comme une revue exhaustive de la littérature ne révèle aucune étude abondant dans ce sens, nos résultats suggèrent l’existence de joueurs encore inconnus qui viennent influencer la relation entre le génotype AA, l’épissage alternatif et les niveaux d’ARNm de l’HMGCR. Dans le quatrième manuscrit, l’absence d’associations entre le génotype AA et les niveaux d’ARNm Δ13 ou de protéines HMGCR nous suggère fortement que ce polymorphisme est non fonctionnel dans le SNC affecté par la MA. Une étude approfondie de la littérature nous a permis d’étayer cette hypothèse puisque les niveaux de HNRNPA1, la ribonucléoprotéine influencée par l’allèle au locus rs3846662, sont considérablement réduits dans la MA et le vieillissement. Il est donc proposé que les effets protecteurs contre la MA associés au génotype AA soient le résultat d’une action indirecte sur le processus physiopathologique.

Lettres sur la philosophie kantienne : l’apport de Reinhold à la querelle du panthéisme

Cet article est l’occasion d’explorer le sens que l’on peut accorder aux Lettres sur la philosophie kantienne de K. L. Reinhold dans le cadre de la querelle du panthéisme. Pour mieux comprendre l’apport ambivalent du philosophe à ce débat, l’argumentation de Reinhold est mise en dialogue avec celle d’un autre intervenant « secondaire » de la dispute, Thomas Wizenmann. La confrontation entre les deux philosophes révèle, malgré un constat commun de la vanité d’une prise de position radicale, pour ou contre la raison, la complexité inhérente à toute solution intermédiaire, ou « de troisième voie », et donc le risque permanent de rechute dans le dogmatisme ou l’irrationalisme.

Modularisation épistatique des loci à trait quantitatif associés à la pression artérielle et identification de gènes candidats pour l’hypertension

Problématique: L’hypertension artérielle essentielle, facteur de risque majeur dans le développement des maladies cardiovasculaires, est un trait multigénique complexe dont les connaissances sur le déterminisme génétique nécessitent d’être approfondies. De nombreux loci à trait quantitatif (QTLs); soit des gènes responsables de faire varier la pression artérielle (PA), ont été identifiés chez l’humain et le modèle animal. Cependant, le mystère plane encore sur la façon dont ces gènes fonctionnent ensemble pour réguler la PA. Hypothèse et objectif: Plutôt qu’une addition de QTLs ayant chacun une action infinitésimale sur la PA, une interaction épistatique entre les gènes serait responsable du phénotype hypertendu. Ainsi, l’étude de cette épistasie entre les gènes impliqués, directement ou indirectement, dans l’homéostasie de la PA nous permettrait d’explorer de nouvelles voies de régulation moléculaire en cause dans cette maladie. Méthodes: Via la réalisation de souches congéniques de rats, où un segment chromosomique provenant d’une souche receveuse hypertendue (Dahl Salt Sensitive, SS/Jr) est remplacé par son homologue provenant d’une souche donneuse normotendue (Lewis, LEW), des QTLs peuvent être mis en évidence. Dans ce contexte, la combinaison de QTLs via la création de doubles ou multiples congéniques constitue la première démonstration fonctionnelle des interactions intergéniques. Résultats: Vingt-sept combinaisons au total nous ont menés à l’appréciation d’une modularisation des QTLs. Ces derniers ont été catégorisés selon deux principaux modules épistatiques (EMs) où les QTLs appartenant à un même EM sont épistatiques entre eux et participent à une même voie régulatrice. Les EMs/cascades agissent alors en parallèle pour réguler la PA. Grâce à l’existence de QTLs ayant des effets opposés sur la PA, nous avons pu établir l’ordre hiérarchique entre trois paires de QTLs. Cependant, lorsque cette suite régulatrice ne peut être déterminée, d’autres approches sont nécessaires. Nos travaux nous ont mené à l’identification d’un QTL situé sur le chromosome 16 du rat (C16QTL), appartenant au EM1 et qui révélerait une nouvelle voie de l’homéostasie de la PA. Le gène retinoblastoma-associated protein 140 (Rap140)/family with sequence similarity 208 member A (Fam208a), présentant une mutation non synonyme entre SS/Jr et LEW est le gène candidat le plus plausible pour représenter C16QTL. Celui-ci code pour un facteur de transcription et semblerait influencer l’expression de Solute carrier family 7 (cationic amino acid transporter, y+ system) member 12 (Slc7a12), spécifiquement et significativement sous exprimé dans les reins de la souche congénique portant C16QTL par rapport à la souche SS/Jr. Rap140/Fam208a agirait comme un inhibiteur de la transcription de Slc7a12 menant à une diminution de la pression chez Lewis. Conclusions: L’architecture complexe de la régulation de la PA se dévoile mettant en scène de nouveaux acteurs, pour la plupart inconnus pour leur implication dans la PA. L’étude de la nouvelle voie de signalisation Rap140/Fam208a - Slc7a12 nous permettra d’approfondir nos connaissances quant à l’homéostasie de la pression artérielle et de l’hypertension chez SS/Jr. À long terme, de nouveaux traitements anti-hypertenseurs, ciblant plus d’une voie de régulation à la fois, pourraient voir le jour.

Cost-effectiveness of Transcatheter Mitral Valve Leaflet Repair for the Treatment of Mitral Regurgitation in Heart Failure

Contexte: La régurgitation mitrale (RM) est une maladie valvulaire nécessitant une intervention dans les cas les plus grave. Une réparation percutanée de la valve mitrale avec le dispositif MitraClip est un traitement sécuritaire et efficace pour les patients à haut risque chirurgical. Nous voulons évaluer les résultats cliniques et l'impact économique de cette thérapie par rapport à la gestion médicale des patients en insuffisance cardiaque avec insuffisance mitrale symptomatique. Méthodes: L'étude a été composée de deux phases; une étude d'observation de patients souffrant d'insuffisance cardiaque et de régurgitation mitrale traitée avec une thérapie médicale ou le MitraClip, et un modèle économique. Les résultats de l'étude observationnelle ont été utilisés pour estimer les paramètres du modèle de décision, qui a estimé les coûts et les avantages d'une cohorte hypothétique de patients atteints d'insuffisance cardiaque et insuffisance mitrale sévère traitée avec soit un traitement médical standard ou MitraClip. Résultats: La cohorte de patients traités avec le système MitraClip était appariée par score de propension à une population de patients atteints d'insuffisance cardiaque, et leurs résultats ont été comparés. Avec un suivi moyen de 22 mois, la mortalité était de 21% dans la cohorte MitraClip et de 42% dans la cohorte de gestion médicale (p = 0,007). Le modèle de décision a démontré que MitraClip augmente l'espérance de vie de 1,87 à 3,60 années et des années de vie pondérées par la qualité (QALY) de 1,13 à 2,76 ans. Le coût marginal était 52.500 $ dollars canadiens, correspondant à un rapport coût-efficacité différentiel (RCED) de 32,300.00 $ par QALY gagné. Les résultats étaient sensibles à l'avantage de survie. Conclusion: Dans cette cohorte de patients atteints d'insuffisance cardiaque symptomatique et d insuffisance mitrale significative, la thérapie avec le MitraClip est associée à une survie supérieure et est rentable par rapport au traitement médical.

Biomarqueurs pronostiques dans le cancer de la prostate : mieux prédire pour mieux traiter

Le cancer de la prostate (CP) est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué en Amérique du Nord et est au troisième rang en termes de létalité chez les hommes. Suite aux traitements de première ligne, 20 à 30% des patients diagnostiqués avec un cancer localisé auront une récidive biochimique de la maladie. La déplétion androgénique mène fréquemment au développement du stade de résistance à la castration (RC). Ce dernier est associé avec une augmentation de la morbidité (métastases osseuses) et de la mortalité avec une survie moyenne inférieure à deux ans. L’évolution du CP est très hétérogène dans la population et il n’existe actuellement aucun biomarqueur pronostique permettant d’identifier les patients à risque de récurrence biochimique, de métastases osseuses et de développement d’une résistance à la castration. De nombreuses études ont démontré que les cytokines inflammatoires IL-6 et IL-8 jouent un rôle dans la pathogénèse du CP, notamment dans le développement de la résistance à la castration. Par ailleurs, les niveaux sériques élevés de ces cytokines ont été associés à un mauvais pronostic. Précédemment, notre laboratoire a démontré in vitro que la protéine IKKε entraîne une augmentation de la sécrétion de ces cytokines dans les cellules du CP et qu’elle est exprimée davantage dans les tissus de cancers plus avancés. Le premier objectif du présent mémoire fut d’évaluer dans des tissus humains la corrélation d’IKKε, IL-6 et IL-8 avec des paramètres cliniques. Nos résultats soulignent le potentiel d’IKKε comme biomarqueur tissulaire pronostique de récurrence biochimique et de métastases osseuses. Nous n’avons trouvé aucune association entre IL-6/IL-8 et les paramètres cliniques inclus dans l’étude. Le second objectif de ce projet fut d’évaluer la coexpression de ces trois molécules dans l’épithélium du CP. Nos résultats confirment les observations in vitro en mettant en évidence une forte association entre l’expression d’IKKε, IL-6 et IL-8. Le troisième objectif fut d’évaluer la relation entre les niveaux sériques et tissulaires d’IL-6 et d’IL-8. Aucune relation significative n’a été établie, suggérant que les cytokines sériques ne sont pas uniquement d’origine prostatique. En conclusion, mon projet de maîtrise aura permis de préciser le potentiel d’IKKε comme biomarqueur tissulaire pronostique et de valider pour la première fois dans des tissus humains sa co-expression avec les cytokines IL-6 et IL-8, dont le rôle dans la pathogénèse de la maladie est bien établi. Une étude plus exhaustive des voies de signalisation d’IKKε reste d’intérêt pour élucider notamment les mécanismes par lesquels IKKε stimule la production de cytokines et par quels moyens cette protéine pourrait être impliquée dans le développement d’un état résistant à la castration.

Suivi longitudinal de la densité osseuse et du statut en vitamine D chez des enfants prépubères avec une allergie au lait de vache non résolue.

Problématique : L'allergie au lait de vache (ALV) est reconnue comme une condition transitoire qui disparaît chez la majorité des enfants avant l’âge de 3-5 ans, mais des données récentes révèlent une persistance de l’ALV. Les enfants souffrant d’une ALV sont à risque d’apports insuffisants en calcium et en vitamine D, deux nutriments impliqués dans la santé osseuse. Une première étude transversale portant sur la santé osseuse d’enfants prépubères ALV a observé que la densité osseuse (DMO) lombaire était significativement inférieure à celle d’enfants sans allergie au lait de vache (SALV). Objectifs : Sur la base de ces résultats, nous désirons documenter l’évolution longitudinale de la santé osseuse, du statut en vitamine D, des apports en calcium et en vitamine D et de l’adhérence à la supplémentation des enfants ALV (n=36) et de comparer ces données aux enfants SALV (n=19). Résultats : Le gain annualisé de la DMO lombaire est similaire entre les enfants ALV et SALV. Bien qu’il n’y ait pas de différence significative entre les deux groupes, la DMO lombaire des enfants ALV demeure cependant inférieure à celle des témoins. Qui plus est, le score-Z de la DMO du corps entier tend à être inférieur chez les enfants-cas comparé aux témoins. Au suivi, la concentration de 25OHD et le taux d’insuffisance en vitamine D sont similaires entre les deux groupes tout comme les apports en calcium et en vitamine D. Davantage d’enfants ALV prennent un supplément de calcium au suivi comparativement au temps initial (42% vs. 49%, p<0,05), mais le taux d’adhérence à la supplémentation a diminué à 4 jours/semaine. Conclusion : Une évaluation plus précoce ainsi qu’une prise en charge de la santé osseuse des enfants ALV pourraient être indiquées afin de modifier l’évolution naturelle de leur santé osseuse. Les résultats justifient aussi le suivi étroit des apports en calcium et vitamine D par une nutritionniste et la nécessité d'intégrer la supplémentation dans le plan de traitement de ces enfants et d’assurer une surveillance de l’adhérence à la supplémentation.

La trajectoire de changement d’hommes ayant vécu des événements potentiellement traumatogènes

Rapport de stage présenté à Faculté des arts et des sciences en vue de l’obtention du grade de Maître (M.Sc.) en criminologie

Quand la réadaptation blesse? Éducateurs victimes de violence

Cette étude vise à comprendre le phénomène de la violence physique vécue par les éducateurs oeuvrant dans dix Centres Jeunesse (CJ) du Québec. Pour ce faire, un sondage de victimisation a été administré à 586 éducateurs en internat. En premier lieu, la prévalence de cette problématique sera établie. Par la suite, les facteurs individuels et environnementaux prédisposant aux agressions physiques seront identifiés. Des éducateurs sondés, 53,9 % rapportent avoir été victimes de violence physique au cours de la dernière année. Sur le plan individuel, être affecté par les manifestations agressives des clients et la fréquence des violences psychologiques subies augmentent les risques de victimisation physique. Quant au contexte, l’âge de la clientèle et le motif de l’intervention (basé sur la loi justifiant le placement) auprès de l’enfant ou de l’adolescent influencent l’occurrence des actes violents dirigés contre les éducateurs. Nos analyses montrent également que les violences physiques dont sont victimes les éducateurs affectent autant l’individu que l’institution. L’identification de facteurs permettant de prédire les risques de victimisation pourrait notamment servir à orienter les programmes de prévention de la violence dans les CJ, mais aussi à cibler les éducateurs les plus à risque afin de leur fournir un soutien adapté.

Research Ethics and Commercial Drug Development: When Integrity Threatens Profitability

Étude de cas / Case study

Los Mapas de riesgo de inundaciones: representación de la vulnerabilidad y aportación de las innovaciones tecnológicas

Los mapas de riesgo de inundaciones deberían mostrar las inundaciones en relación con los impactos potenciales que éstas pueden llegar a producir en personas, bienes y actividades. Por ello, es preciso añadir el concepto de vulnerabilidad al mero estudio del fenómeno físico. Así pues, los mapas de riesgo de daños por inundación son los verdaderos mapas de riesgo, ya que se elaboran, por una parte, a partir de cartografía que localiza y caracteriza el fenómeno físico de las inundaciones, y, por la otra, a partir de cartografía que localiza y caracteriza los elementos expuestos. El uso de las llamadas «nuevas tecnologías», como los SIG, la percepción remota, los sensores hidrológicos o Internet, representa un potencial de gran valor para el desarrollo de los mapas de riesgo de inundaciones, que es, hoy por hoy, un campo abierto a la investigación

Las Obras hidráulicas en los sistemas fluviales de la Costa Brava: preferencias locales y limitaciones de un modelo convencional de adaptación al riesgo de inundación

Este artículo tiene por finalidad analizar las medidas de adaptación al riesgo de inundación que se han realizado en el ámbito de la Costa Brava, con especial incidencia en el papel que han tenido las obras de infraestructura hidráulica en la prevención de avenidas. Se intenta comprobar hasta que punto la percepción local dominante sobre las obras hidráulicas como una de las formas más eficientes pera la prevención de inundaciones se contradice con las nuevas tendencias tanto en relación a los costes ecológicos de la construcción de estos dispositivos hidráulicos como al planeamiento urbanístico y fluvial, en general

Evaluación Psicológica de la Toma de Decisiones Éticas de Riesgo en Entorno Organizacional: Revisión Teórica

Este trabajo de investigación explora el proceso de toma de decisiones fundamentado desde la perspectiva psicológica. El campo de interés está centrado en la toma de decisiones éticas a nivel organizacional y las consecuencias que las zonas grises o las conductas de riesgo repercuten en las dinámicas económicas y sociales. Con base en el análisis de los escándalos financieros más importantes de Europa, Estados Unidos y Colombia, y la literatura ofrecida por las ciencias sociales, la ética y las ciencias económicas se reconstruye una recopilación teórica de los aportes que los modelos psicológicos aplicados pueden dar al campo de la consultoría y el funcionamiento organizacional como también al estudio y análisis de los comportamientos anti éticos en empresas.

Valoración del costo de los recursos propios de las empresas. caso particular: empresas de servicios a la persona en Francia

El WACC o Coste Medio Ponderado de Capital es la tasa a la que se deben descontar los flujos para evaluar un proyecto o empresa. Para calcular esta tasa es necesario determinar el costo de la deuda y el costo de los recursos propios de la compañía; el costo de la deuda es la tasa actual del mercado que la empresa está pagando por su deuda, sin embargo el costo de los recursos propios podría ser difícil y más complejo de estimar ya que no existe un costo explícito. En este trabajo se presenta un panorama de las teorías propuestas a lo largo de la historia para calcular el costo de los recursos propios. Como caso particular, se estimará el costo de los recursos propios sin apalancamiento financiero de seis empresas francesas que no cotizan en bolsa y pertenecientes al sector de Servicios a la Persona (SAP). Para lograr lo anterior, se utilizará el Proceso de Análisis Jerárquico (AHP) y el Modelo de Valoración del Precio de los Activos Financieros (CAPM) con base en lo presentado por Martha Pachón (2013) en “Modelo alternativo para calcular el costo de los recursos propios”.

Securitización en el desierto: Una respuesta al terrorismo en Malí y en Níger, 2009 - 2013.

Este es un estudio sobre las dinámicas de seguridad en Malí durante el periodo de 2009 a 2013. La investigación busca explicar de qué manera se ha dado un proceso de securitización de los grupos insurgentes frente a la amenaza generada por la proliferación de grupos armados no estatales en el territorio comprendido entre Malí y Níger. Se toma a Níger con el ánimo de ver la existencia de un subcomplejo regional de seguridad entre este país y Malí. De esta manera se afirma que el aumento de las actividades insurgentes y terroristas en la zona compuesta por Malí y Níger se da por la proliferación de actores armados no estatales, entre los cuales se encuentran los grupos seculares e insurgentes Tuareg, las agrupaciones islamistas fundamentalistas y los grupos que se componen entre rebeldes Tuareg, criminales e islamistas, éstos actores han afectado la percepción que tiene Malí sobre su seguridad.

Determinación del perfil de exposición potencial a contaminantes químicos mediante el uso de metodologías de evaluación simplificada en trabajadores de autopartes en el barrio La Paz, Bogotá 2015

Las actividades de mantenimiento automotriz en el sector de autopartes conlleva el uso de agentes químicos bajo diversas circunstancias de exposición, tanto en las condiciones de manipulación de productos químicos como a las características propias de cada actividad de mantenimiento asociado a las tareas específicas del trabajo. Tradicionalmente la evaluación de contaminantes químicos desde la visión de la Higiene Ocupacional incluye la evaluación cuantitativa de la exposición mediante técnicas instrumentales concretas y estandarizadas, determinando el nivel de concentración en aire a la cual un trabajador se ve expuesto y que, en comparación con valores límites permisibles (VLPs), inducen el establecimiento de medidas de control y vigilancia, según el nivel de riesgo caracterizado. Sin embargo es evidente la limitación de la implementación de esta sistemática en particular en micros y pequeñas empresas que carecen de los recursos suficientes para abordar la problemática de forma objetiva. En este contexto diversas metodologías de evaluación cualitativa o subjetiva se han desarrollado por distintas organizaciones en el mundo con el fin de disminuir la brecha entre el establecimiento de medidas de control y la valoración del riesgo, ofreciendo alternativas confiables para la toma de decisiones preventivas sin la necesidad de acudir a mediciones cuantitativas. Mediante la presente investigación se pretende validar la efectividad en el uso de una herramienta de evaluación simplificada del riesgo químico propuesta por el INRS (Institut National de Recherche et de Sécurité Francés) mediante la determinación del perfil de exposición potencial a contaminantes químicos de la población laboral de 36 almacenes de autopartes ubicados en el barrio la Paz de la ciudad de Bogotá, Colombia, divididos según énfasis de actividades en Partes Externas, Partes Eléctricas e Inyección, Partes Mecánicas, Partes Múltiples, a través de un estudio de corte transversal. El estudio permitió Jerarquizar el riesgo potencial, valorar el riesgo vía inhalatoria y dérmica para finalmente construir el perfil de exposición potencial a contaminantes químicos de trabajadores. La información de las variables de análisis fue consolidada en una herramienta informática diseñada para tal fin, la cual facilito la administración de los datos y su respectivo análisis. Con base en los hallazgos fue posible establecer los productos químicos que de acuerdo a las condiciones de trabajo y circunstancias de exposición sugieren medidas específicas para la disminución del riesgo potencial de acuerdo a la calificación global de los agentes, permitiendo deducir la viabilidad de la aplicación de herramientas de valoración cualitativa para la evaluación del riesgo químico como estrategia de prevención primaria.