Cholesterol regulates Syntaxin 6 trafficking at the TGN-endosomal boundaries

Inhibition of cholesterol export from late endosomes causes cellular cholesterol imbalance, including cholesterol depletion in the trans-Golgi network (TGN). Here, using Chinese hamster ovary (CHO) Niemann-Pick type C1 (NPC1) mutant cell lines and human NPC1 mutant fibroblasts, we show that altered cholesterol levels at the TGN/endosome boundaries trigger Syntaxin 6 (Stx6) accumulation into VAMP3, transferrin, and Rab11-positive recycling endosomes (REs). This increases Stx6/VAMP3 interaction and interferes with the recycling of αVβ3 and α5β1 integrins and cell migration, possibly in a Stx6-dependent manner. In NPC1 mutant cells, restoration of cholesterol levels in the TGN, but not inhibition of VAMP3, restores the steady-state localization of Stx6 in the TGN. Furthermore, elevation of RE cholesterol is associated with increased amounts of Stx6 in RE. Hence, the fine-tuning of cholesterol levels at the TGN-RE boundaries together with a subset of cholesterol-sensitive SNARE proteins may play a regulatory role in cell migration and invasion.

Verkko-oppimateriaalien uudelleenkäytettävyys ja siirrettävyys oppimisalustalta toiselle

Työssä tarkastellaan oppimisalustoilla käytettäviä testikysymyksiä ja oppisisältöjä uudelleen-käytettävyyden ja siirrettävyyden näkökulmasta. Tavoitteena on selvittää, minkälaisia välineitä määrämuotoisten sisältöjen tuottamista varten on olemassa, ja miten niillä luodut materiaalit ovat siirrettävissä työvälineestä toiseen ja oppimisalustoille. Tutkittavana ovat sisällön paketointiin tarkoitetutSCORM- ja IMS Content Packaging -spesifikaatiot sekä kysymysten esittämiseen tarkoitettu IMS Question and Test Interoperability -spesifikaatio. Pääpaino työssäon selvittää, miten oppisisällöt ovat siirrettävissä WebCT- ja Moodle-alustojenvälillä. Tähän liittyen on luotu ohjeistus, miten yksittäiset tiedostot, kysymykset ja Sisältökokonaisuus-työkalulla koostetut sisällöt siirretään WebCT:ltä Moodleen.

Teknisten tuoteominaisuuksien todentaminen suomalaisessa huonekaluteollisuudessa

Työn tavoitteena oli saada kokonaiskuva, missä määrinja kuinka suomalainen huonekaluala hyödyntää huonekalutestaustoiminnan tuloksiatämän hetkisessä liiketoiminnassa sekä kuinka testaustuloksia tullaan hyödyntämään tulevaisuuden liiketoiminnassa. Lisäksi kartoitettiin, tarvitaanko Suomessa akkreditoitua huonekalutestauslaboratoriota. Työn teoriaosassa käsitellään suomalaisen huonekaluteollisuuden tämän hetkistä tilannetta, huonekalutestauksen syitä sekä tuotelaadun ja laatukustannusten vaikutuksia yrityksen toimintaan. Teoriaosassa pohditaan myös testauksen ja laadun välisiä vuorovaikutuksia sekä niiden vaikutuksia tuotteen välittömiin ja välillisiin kustannuksiin. Käytännön osassa päädyttiin mm. seuraaviin johtopäätöksiin. Tällä hetkellä huonekalutestauksia teettävät lähinnä liikevaihdoltaan isoimmat yritykset. Vientikauppa mahdollistaa suuret liikevaihdot ja yhtenä edellytyksenä vientikaupalle on testatut tuotteet. Vientikauppaa tekevistä yrityksistä lähes 80 % testasi tuotteitaan. Testauksia tekevät yritykset hyödyntävät testaustuloksia koko tuotantoprosessin läpi aina tuotekehityksestä markkinointiin. Tulevaisuuden testaustarpeet eivät juuri eroa tämän hetken tarpeista, joskin testausten määrän odotetaan lisääntyvän. Yritykset kokevat tärkeänä akkreditoidun huonekalutestauslaboratorion olemassa olon Suomessa.

Laatujärjestelmän käyttöönotto pienessä alkoholitehtaassa

Diplomityö on tehty pienelle alkoholijuomia valmistavalle yritykselle, joka on toiminut alalla 18vuotta. Yrityksellä on takanaan mittavat investoinnit uusiin koneisiin ja laitteisiin. Yrityksen suunnitelmissa on kasvattaa tuotantoaan laajentamalla vientiin. Työssä tarkastellaan sitä, mikä laadunhallintajärjestelmä ISO 9001:2000 on, miten laadunhallintajärjestelmä on kehittynyt, miten se toimii sekä miksi yritykset ovat ottaneet laatujärjestelmän käyttöön. Työssä on läpikäyty Pk-sektorin yritysten luokitteluperusteet, tarkasteltu Pk-yritysten ominaispiirteitä alan tutkimuksen mukaan sekä Pk-yritysten lukumäärääja niiden suhteellista osuutta kaikista yrityksistä. Diplomityössä tarkastellaan standardin vaatimuksia ja tarkoitusta sekä avataan niitä käytännön toimenpiteitä, joita standardien käyttöönotto vaatii organisaatiolta. Työn teoreettisena perustana on käytetty alan kirjallisuuden ja tutkimustulosten suosituksia siitä, miten laadunhallintajärjestelmä tulisi rakentaa ja ottaa käyttöön. Käytännön osuuden työstä muodostaa sertifioidun laadunhallintajärjestelmä ISO 9001:2000 rakentaminen kyseiseen yritykseen. Koska yrityksen lähtötilanne laadun osalta oli erittäin hyvä, standardin vaatimukset oli kohtuullisen helppo täyttää, eivätkä ne aiheuttaneet toimintaan mainittavia muutoksia. Työssä on käsitelty ne standardin vaatimusten täyttämiseksi tehdyt toimenpiteet ja päätökset, joilla yritys saavutti vaatimustenmukaisuuden. Laadunhallintajärjestelmän rakentamisessa tehtyjä toimenpiteitä, päätöksiä ja havaintoja on verrattu alan kirjallisuuden ja tutkimuksen tuloksiin. Tekijä esittää lisäksi omia huomioitaan siitä, kuinka standardin eri vaatimusten kohdalla kannattaa menetellä.

INFLUÊNCIA DE HÚMUS DE MINHOCA E DE ESTERCO DE GADO NA CONCENTRAÇÃO FOLIAR DE NUTRIENTES E NA PRODUÇÃO DE MANGA 'TOMMY ATKINS'

Com o objetivo de avaliar o efeito da aplicação de húmus de minhoca e de esterco de gado na concentração foliar de nutrientes e na produção de manga 'Tommy Atkins', conduziu-se um experimento na empresa Meta Export Agrícola Ltda, no período de 1996 a 1999. Os tratamentos resultaram da combinação fatorial de três fontes (húmus de minhoca - HM, esterco de gado - EG e mistura de HM + EG) e cinco doses de matéria orgânica (0;20; 40; 60 e 80 dm³/planta). Os tratamentos foram aplicados, anualmente, no mês de janeiro, e as avaliações foram realizadas nas safras de 1997, 1998 e 1999. Não houve efeito dos tratamentos sobre a concentração foliar de nutrientes. Os teores de nitrogênio nas folhas mostraram-se bastante elevados, e a concentração de cálcio apresentou-se muito baixa. Não houve diferença entre as fontes, nem entre as doses de matéria orgânica durante o período de estudo. Houve um crescimento na produção ao longo das safras, devido ao aumento na idade das plantas.

XML-based information management environment for PE technologies

Printed electronics is an emerging concept in electronics manufacturing and it is in very early development stage. The technology is not stable, design kits are not developed, and flows and Computer Aided Design (CAD) tools are not fixed yet. The European project TDK4PE addresses all this issues and this PFC has been realized on this context. The goal is to develop an XML-based information system for the collection and management of information from the technology and cell libraries developed in TDK4PE. This system will ease the treatment of that information for a later generation of specific Design Kits (DK) and the corresponding documentation. This work proposes a web application to generate technology files and design kits in a formatted way; it also proposes a structure for them and a database implementation for storing the needed information. The application will allow its users to redefine the structure of those files, as well as export and import XML files, between other formats.

Lähtölogistiikanstrateginen tarkastelu Imatran terästehtaalla

Tämän diplomityön aiheena on lähtölogistiikan strateginen tarkastelu tutkimuksen kohdeyrityksenä olevassa terästehtaassa. Tavoitteena oli lähtölogistiikan tulevaisuusskenaarioiden laatiminen. Diplomityössä tarkastellaan mm. logistiikan epävarmuustekijöitä ja haasteita, erilaisten kuljetusmuotojen käyttöä sekä kohdeyrityksen materiaalivirtojen suuntautumista tulevaisuudessa. Työssä luodaan katsaus logistisen asiakaspalvelun elementteihin ja tutkitaan, mitä elementtejä asiakkaat pitävät tärkeinä. Lisäksi tarkastellaan, miten asiakkaiden vaatimukset kehittyvät tulevaisuudessa. Tutkimus toteutettiin laadullisena tapaustutkimuksena. Empiirinen aineisto kerättiin haastattelujen, sähköpostikyselyn sekä havainnoinnin avulla. Diplomityössä laadittujen skenaarioiden aiheiksi valikoituivat kuljettaminen, Venäjä sekä tuotteet, volyymi ja markkina-alueet. Positiivisen skenaarion mukaan kasvavat materiaalivirrat suuntautuvat Suomen lisäksi Ruotsiin, Keski-Eurooppaan sekä Itä-Eurooppaan, joka on noussut uudeksi markkina-alueeksi. Negatiivisessa skenaariossa kilpailu on kiristynyt ja Ovako Imatran asiakkaat ovat muuttaneet joukolla Aasiaan, jonne teräksen vieminen Suomesta ei olekannattavaa. Tutkimus osoitti, että trendi tilauserien pienentymisestä ja toimitussyklin tihentymisestä pätee myös Ovako Imatran asiakkaiden kohdalla. Erityisen tärkeiksi logistisen asiakaspalvelun elementeiksi nousivat toimitusvarmuus sekä joustavuus toimituksissa. Tutkimuksessa havaittiin, että asiakkaat haluaisivat saada informaatiota tuotteen toimitustilasta online-järjestelmän kautta.

Kansainvälistymistukien vertailututkimus

Tutkimuksen tarkoituksenaoli selvittää kansainvälistymistukien käyttöä eri Euroopan maissa. Tarkempaan tutkimukseen otettiin Saksan kaikki osavaltiot ja Ruotsi. Samalla selvitettiin myös niitä kansainvälisen kaupan sääntöjä ja määräyksiä, joita asetetaan, jotta tuet eivät vääristä kilpailua. Tällä tavalla oli tarkoitus löytää uusia 'hyviä käytäntöjä, Suomen seuraavan EU-ohjelmakauden ohjelmien kehittämiseksi. Tutkimuksessa kävi ilmi, että eri maat ja alueet painottavat yritystensä viennin- tai kansainvälistymisen tukemista eri lailla. Joillain alueille ei ole juuri minkäänlaista tukiohjelmaa, kun taas varsinkin Saksassa tukiohjelmatovat laajoja. Yhteistä kaikille ohjelmille on, että tukipäätökset ovat usein pienempiä kuin Suomessa. Toisaalta Suomessakin päätöksien koot ovat yleensä huomattavasti pienempiä kuin olisi mahdollista lain perusteella tehdä. Kokonaisuutena Suomen järjestelmä toimii hyvin ja sen avulla voidaan nytkin saavuttaa hyviä tuloksia. Jatkossa on kuitenkin kiinnitettävä huomiota siihen, että kehitämme ohjelmia erityisesti pienimpien yritysten kansainvälistymistä varten.

Intraorganizational Benefits of Customer Orientation in International Businesses - Empirical Evidence fromFinnish Service Exporters

This research concentrates to find out whether service employees' customer orientation has positive consequences relating to job attitudes in international context. A literature review is conducted in order to define the essential concepts and to see what kind of results researchers have found between customer orientation and job attitudes. The job attitudes researched in this research arejob satisfaction, role ambiguity, role conflict and commitment. This research differs from the previous customer orientation and job attitudes researchers with its international context. International services are thus discussed. Upon the previous literature and findings, four hypotheses are formed. They are tested with data from Finnish service exporters. Three hypotheses are supported, indicating that customer orientation has positiveeffect on job attitudes also in international context. Upon this research and literature review, future research recommendations are presented as well as managerial implications.

Development of Rouble Exchange Rate in Russia

NORDIn julkaisu 45 käsittelee ruplan kehitystä. Vuonna 1998 rupla kärsi rajusta rahanarvon alenemisesta, minkä jälkiseuraksena investointi alkoi Venäjällä kasvaa. Uusi devalvoitu ruplan vaihtokurssi toi hintakilpailykykyä paikalliselle teollisuudelle. Tämän lisäksi Venäjän öljyn vientihintojen nousu ja maakaasujakelu ovat edesauttaneet taloudellista kasvua viime aikoina. Tämän noususuhdanteen vallitessa inflaatiopaine on pysynyt korkealla. Hinnannousut ovat olleet korkeampia kuinEU:ssa, Venäjän pääkauppakumppanilla. Kuitenkin, ruplan/euron vaihtokurssit ovat pysyneet nimellisesti melko vakaina tällä vuosikymmenellä. Tämä tarkoittaa, että todellisuudessa rupla vahvistuu euroa vastaan, mikä heikentää Venäjän kansainvälistä kilpailykykyä.

Distribution systems of the food sector in Russia: the perspective of Finnish food industry

Finnish food producers' trade with Russia has experienced profound changes since the collapse of the Soviet Union. Simultaneously, the distribution systems of foodstuffs have changed remarkably. This study sheds some light into these changes and analyses the current situation in distribution systems of foodstuffs in Russia. In addition, the study discusses the possibilities of Finnish food producers to get more of their products to the shelves of Russian food retail stores. Before the 1998 financial crisis, the import of foreign foodstuffs was booming in Russia due to the overvalued rouble. As a result of the financial crisis, food import collapsed. The export of Finnish foodstuffs to Russia has been slowly recovering during the past few years, but in the most important product categories the pre-crisis levels have so far not been reached and maybe will not be reached. In certain product categories the growth has been only marginal. It seems that starting localproduction will become increasingly important in the future. This is further encouraged by the fact that Russian consumers favour domestic food products. Russian consumers are very price conscious and demand quality in food products. The perceived price-quality ratio is an important criterion in the purchase decision.The majority of foodstuff retail is still conducted via unorganised forms of trade (e.g. kiosks and marketplaces) but modern retail chains are developing at a fast pace in Russia. They are also expected to dominate the retail trade in foodstuffs over the unorganised forms of trade in the future. This will change the distribution systems as well. The retail chains are trying to shorten the distribution chain, similarly to what has been seen in the Western countries. This together with the strengthening of retail chains is likely to shrink the role of wholesalers, as the chains increasingly want to work directly with the producers. Many large retail chains are acquiring or have already acquired a distribution centre or centres in order to boost efficiency and control the flow of products. The strengthening of the retail chains also gives them power in negotiations, which the producers and distributors have to adjust to. For example store entry fees and retail chains' own private label products pose challenges to the food producers. In the food production sector the competition is fierce, as large Russianand foreign producers want to ensure their piece of the market. The largest producers utilise their size: they invest in big marketing campaigns and are willing to pay high entry fees to retail chains in order to secure a place on the store shelves and to build a strong brand in Russia. This complicates the situation from the viewpoint of small producers. Currently, the most popular type of distribution system among the interviewed Finnish food producers is based on a network of local distributors. There is, however, a strong consensus on the importanceof starting local production in order to be a serious actor in Russia in the future. Factors that hinder the starting of local production include the lack of local infrastructure and qualified staff, and the low risk tolerance of Finnish firms. Major barriers for entry in Russia are the actions of authorities, fierce competition, fragmented market and Finnish producers' heavy production costs. The suggested strategies for increasing the market share include focusing geographically or segment-wise, introducing new products, starting local production, andcooperation between Finnish producers. Smallness was one reason why Finnish producers had to cut down their operations in Russia due to the 1998 crisis. Smaller producers had fewer resources to tolerate losses during the period of crisis. Smallness is reflected also on trade negotiations with retail chains and distributors. It makes it harder to cope with the store entry fees and to differentiatefrom the mass of products propped up by expensive advertising. Finally, it makes it harder for Finnish producers to start or expand local production, as it is more difficult for a small producer to get financing and to tolerate the increased risks. Compensating for the smallness might become the crucial factor determining the future success of Finnish food producers in the Russian market.

Logistics Development in Finnish and Swedish Companies with Respect of Russia and Four Asian Countries: Traffic Flow and Warehousing Analysis from Current Situation and Likely Development Trends

On selvää, että tänä päivänä maailmankaupan painopiste on hiljalleen siirtymässä Aasiaan ja varsinkin Kiina on ollut huomion keskipisteessä. Erityisesti valmistavien yritysten perspektiivistä muutos on ollut merkittävä ja tämä tosiasia kasvattaa yrityksissä paineita luoda kustannustehokkaita toimitusketjuratkaisuja,joiden vasteaika on mahdollisimman lyhyt. Samaan aikaan kun tarkastellaan kuljetusvirtoja, huomattaan että maanosien välillä on suuri epätasapaino. Tämä on enimmäkseen seurausta suurten globaalisti toimivien yritysten toimitusketjustrategioista. Useimmat näistä toimijoista optimoivat verkostonsa turvautumalla 'paikalliseen hankintaan', jotta he voisivat paremmin hallita toimitusketjujaan ja saada näitä reagointiherkimmiksi. Valmistusyksiköillä onkin monesti Euroopassa pakko käyttää kalliita raaka-aineita ja puolivalmisteita. Kriittisiksi tekijöiksi osoittautuvat kuljetus- ja varastointikustannukset sekä näiden seurauksena hukka-aika, joka aiheutuu viivästyksistä. Voidakseen saavuttaa optimiratkaisun, on tehtävä päätös miten tuotteet varastoidaan: keskitetysti tai hajautetusti ja integroida tämä valinta sopivien kuljetusmuotojen kanssa. Aasiasta Pohjois-Eurooppaan on halpaa käyttää merikuljetusta, mutta operaatio kestää hyvin pitkään - joissain tapauksessa jopa kahdeksan viikkoa. Toisaalta lentokuljetus on sekä kallis että rajoittaa siirrettävien tuotteiden eräkokoa.On olemassa kolmaskin vaihtoehto, josta voisi olla ratkaisuksi: rautatiekuljetus on halvempi kuin lentokuljetus ja vasteajat ovat lyhyemmät kuin merikuljetuksissa. Tässä tutkimuksessa tilannetta selvitetään kyselyllä, joka suunnattiin Suomessa ja Ruotsissa toimiville yrityksille. Tuloksien perusteella teemme johtopäätökset siitä, mitkä kuljetusmuotojen markkinaosuudet tulevat olemaan tulevaisuudessa sekä luomme kuvan kuljetusvirroista Euroopan, Venäjän, Etelä-Korea, Intian, Kiinan ja Japanin välillä. Samalla on tarkoitus ennakoida sitä, miten tarkastelun kohteena olevat yritykset aikovat kehittää kuljetuksiaan ja varastointiaan tulevien vuosien aikana. Tulosten perusteella näyttää siltä, että seuraavan viiden vuoden kuluessa kuljetuskustannukset eivät merkittävissä määrin tule muuttuman ja meri- sekä kumipyöräkuljetukset pysyvät suosituimpina vaihtoehtoina.Kuitenkin lentokuljetusten osuus laskee hiukan, kun taas rautatiekuljetusten painotus kasvaa. Tulokset paljastavat, että Kiinassa ja Venäjällä kuljetettava konttimäärä kasvaa; Intiassa tulos on saman suuntainen, joskaan ei niin voimakas. Analyysimme mukaan kuljetusvirtoihin liittyvä epätasapaino säilyy Venäjän kuljetusten suhteen: yritykset jatkavat tulevaisuudessakin vientiperusteista strategiaansa. Varastoinnin puolella tunnistamme pienemmän muutoksen, jonka mukaan pienikokoisten varastojen määrät todennäköisesti vähenevät tulevaisuudessa ja kiinnostus isoja varastoja kohtaan lisääntyy. Tässä kohtaa on mainittava, että suomalaisilla yrityksillä on enemmän varastoja Keski- ja Itä-Euroopassa verrattuna ruotsalaisiin toimijoihin, jotka keskittyvät selkeämmin Länsi-Euroopan maihin. Varastoja yrityksillä on molemmissa tapaukissa paljolti kotimaassaan. Valitessaan varastojensa sijoituskohteita yritykset painottavat seuraavia kriteereitä: alhaiset jakelukustannukset, kokoamispaikan/valmistustehtaan läheisyys, saapuvan logistiikan integroitavuus ja saatavilla olevat logistiikkapalvelut. Tutkimuksemme lopussa päädymme siihen, että varastojen sijoituspaikat eivät muutu satamien rakenteen ja liikenneyhteyksien takia kovinkaan nopeasti.

Solid and liquid biofuels markets in Finland - a study on international biofuels trade

This study considered the current situation of solid and liquid biofuels markets and international biofuels trade in Finland and identified the challenges ofthe emerging international biofuels markets for Finland. The fact that industryconsumes more than half of the total primary energy, widely applied combined heat and power production (CHP) and a high share of biofuels in the total energy consumption are specific to the Finnish energy system. One third of the electricity is generated in CHP plants. As much as 27% of the total energy consumption ismet by using wood and peat, which makes Finland the leading country in the use of biofuels. Finland has made a commitment to maintain greenhouse gas emissions at the 1990 level at the highest during the period 2008-2012. The Finnish energypolicy aims to achieve the target, and a variety of measures are taken to promote the use of renewable energy sources and especially wood fuels. In this study, the wooden raw material streams of the forest industry were included the international biofuels trade in addition to biomass streams that are traded for energy production. In 2004, as much as 45% of the raw wood importedinto Finland ended up in energy production. The total international trading of biofuels was evaluated at 72 PJ, of which the majority, 58 PJ, was raw wood. About 22% of wood based energy in Finland originated from imported raw wood. Tall oil and wood pellets composed the largest export streams of biofuels. The annual turnover of international biofuels trade was estimated at about ¤ 90 million fordirect trade and at about ¤ 190 million for indirect trade. The forest industryas the biggest user of wood, and the producer and user of wood fuels has a central position in biomass and biofuels markets in Finland. Lately, the international aspects of Finnish biofuels markets have been emphasised as the import of rawwood and the export of wood pellets have increased. Expanding the use of biofuels in the road transportation sector would increase the international streams ofbiofuels in Finland. In coming years, the international trading of biomass for energy purposes can be expected to continue growing.

An update of the mechanisms of resistance to EGFR-tyrosine kinase inhibitors in breast cancer: gefitinib (Iressatrade mark)-induced changes in the expression and nucleo-cytoplasmic trafficking of HER-ligands (Review)

Intrinsic resistance to the epidermal growth factor receptor (EGFR; HER1) tyrosine kinase inhibitor (TKI) gefitinib, and more generally to EGFR TKIs, is a common phenomenon in breast cancer. The availability of molecular criteria for predicting sensitivity to EGFR-TKIs is, therefore, the most relevant issue for their correct use and for planning future research. Though it appears that in non-small-cell lung cancer (NSCLC) response to gefitinib is directly related to the occurrence of specific mutations in the EGFR TK domain, breast cancer patients cannot be selected for treatment with gefitinib on the same basis as such EGFR mutations have beenreported neither in primary breast carcinomas nor in several breast cancer cell lines. Alternatively, there is a generalagreement on the hypothesis that the occurrence of molecular alterations that activate transduction pathways downstreamof EGFR (i.e., MEK1/MEK2 - ERK1/2 MAPK and PI-3'K - AKT growth/survival signaling cascades) significantly affect the response to EGFR TKIs in breast carcinomas. However,there are no studies so far addressing a role of EGF-related ligands as intrinsic breast cancer cell modulators of EGFR TKIefficacy. We recently monitored gene expression profiles andsub-cellular localization of HER-1/-2/-3/-4 related ligands (i.e., EGF, amphiregulin, transforming growth factor-α, ß-cellulin,epiregulin and neuregulins) prior to and after gefitinib treatment in a panel of human breast cancer cell lines. First, gefitinibinduced changes in the endogenous levels of EGF-related ligands correlated with the natural degree of breast cancer cellsensitivity to gefitinib. While breast cancer cells intrinsically resistant to gefitinib (IC50 ≥15 μM) markedly up-regulated(up to 600 times) the expression of genes codifying for HERspecific ligands, a significant down-regulation (up to 106 times)of HER ligand gene transcription was found in breast cancer cells intrinsically sensitive to gefitinib (IC50 ≤1 μM). Second,loss of HER1 function differentially regulated the nuclear trafficking of HER-related ligands. While gefitinib treatment induced an active import and nuclear accumulation of the HER ligand NRG in intrinsically gefitinib-resistant breastcancer cells, an active export and nuclear loss of NRG was observed in intrinsically gefitinib-sensitive breast cancer cells.In summary, through in vitro and pharmacodynamic studies we have learned that, besides mutations in the HER1 gene,oncogenic changes downstream of HER1 are the key players regulating gefitinib efficacy in breast cancer cells. It now appears that pharmacological inhibition of HER1 functionalso leads to striking changes in both the gene expression and the nucleo-cytoplasmic trafficking of HER-specific ligands,and that this response correlates with the intrinsic degree of breast cancer sensitivity to the EGFR TKI gefitinib. Therelevance of this previously unrecognized intracrine feedback to gefitinib warrants further studies as cancer cells could bypassthe antiproliferative effects of HER1-targeted therapeutics without a need for the overexpression and/or activation of other HER family members and/or the activation of HER-driven downstream signaling cascades

Financial convergence in transition economies: EU enlargement

This paper analyses the financial impact of the enlargement of the European Union (EU) to include 10 new Central and Eastern European Nations (CEEN) on firms’ business and financial structures. To this end, we employ quantitative analytic techniques and financial ratios. In this context, we hope to discover whether firms in the new EU member States tend to converge with business in the Europe of the 15 in terms of the structure of firms’ financial statements. We examine the extent to which the increasing integration of the former may foster the convergence of productive structures. The methodology followed consists of an analysis of the evolution of 12 financial ratios in a sample of firms obtained from the AMADEUS data base. To that end, we perform a Dynamic Factor Analysis that identifies the determining factors of the joint evolution of deviations in the financial ratios with respect to the average value of firms in the EU-15. This analysis allows us to analyse the convergence in each of the CEEN nations with respect to the EU-15.