La transformation productive 20 ans aprés: problémes anciens, nouvelles opportunités. Synthése

Incluye Bibliografía

Os elementos de inclusividade na prática curricular de uma professora: uma análise a partir da cultura escolar

Esta tese teve como objetivo analisar os argumentos da comunidade escolar da Escola Pará na indicação da prática de uma professora como inclusiva, buscando, a partir daí identificar os elementos de inclusividade presentes numa prática com fortes marcas de uma educação tradicional. Vale dizer que a expressão práticas curriculares com elementos de inclusividade compreende a inclusão como coisa que se materializa em estado, situação ou quantidade. Portanto, a inclusão como substantivo (inclusividade) aplicado ao termo práticas curriculares sai de uma dimensão adjetiva (juízo de valor) para uma dimensão constitutiva, nesse sentido, revela materialidade. Esse movimento se fez necessário porque a prática indicada como inclusiva apresentava fortes marcas daquilo que a literatura da inclusão denomina de inclusão fracassada ou excludente. Diante disso emergiu o seguinte problema: Por que uma prática que pode ser considerada não inclusiva a partir da literatura da inclusão é reconhecida como inclusiva pela comunidade escolar da Escola Pará? Esse problema se desdobrou nas seguintes questões norteadoras: 1) Que elementos de inclusividade compõem/alteram a cultura objetivada da escola materializada na prática curricular da professora L? 2) Que práticas curriculares são consideradas como inclusivas pela comunidade escolar da Escola Pará? 3) Qual a influência que a cultura escolar possui no que está subjacente à ideia de inclusão incorporada pela comunidade escolar da Escola Pará? A pesquisa foi desenvolvida numa abordagem qualitativa, por meio do estudo de caso, utilizando como técnica de coleta de dados a observação, a entrevista semiestruturada (aplicada dois responsáveis pelos alunos em situação de deficiência, uma professora e uma técnica da sala de recursos multifuncionais, uma coordenadora pedagógica e a professora indicada pela comunidade escolar) e, de forma complementar, a análise documental. Os dados revelaram entre outras coisas as expectativas que a comunidade escolar da Escola Pará possui sobre a inclusão educacional dos alunos em situação de deficiência, evidenciando que esta está assentada nas possibilidades de participação nas atividades da escola que ocorrem em diferentes espaços e tempos, no reconhecimento do aluno em situação de deficiência “apenas” como aluno, na apropriação de conhecimentos propriamente escolares e na utilização de determinados artefatos tipicamente escolares. Foi a partir desses aspectos e da compreensão de que a prática é cultura objetivada, que a cultura escolar apareceu como uma categoria central para a análise dos elementos de inclusividade presentes na prática da professora sujeito da pesquisa. Diante dos argumentos apresentados, desenvolveu-se a tese de que a prática curricular inclusiva para a comunidade escolar da Escola Pará é aquela que possibilita ao aluno em situação de deficiência participar/produzir se apropriar da cultura escolar, enquanto cultura própria da escola.

Avaliação da compreensão escrita de alunos surdos do ensino fundamental maior

Esta pesquisa, que tem por pano de fundo a problemática da inclusão dos surdos na escola, volta-se mais especificamente para a avaliação da proficiência em leitura desses alunos no Ensino Fundamental maior, com o objetivo de identificar as habilidades de leitura que os alunos surdos melhor dominam e as dificuldades encontradas por eles no tocante à apropriação da modalidade escrita da língua portuguesa. Para essa pesquisa, foi realizado um estudo de caso com três alunos surdos dos 6º e 9º anos da rede regular de ensino em uma escola municipal inclusiva de Castanhal (PA). Como instrumento de análise de sua competência leitora foi feito um recorte da prova do Sistema Nacional de Avaliação da Educação Básica. Para a coleta de dados o teste foi aplicado três vezes: uma primeira vez sem nenhum tipo de interação com os alunos; uma segunda em que a pesquisadora pediu aos alunos que justificassem suas respostas para elucidar melhor suas estratégias de leitura. Na última aplicação, foram usados dois itens do teste traduzidos para LIBRAS, para verificar se, dessa forma, a compreensão do texto seria mais elevada. Pretendia-se, com isso, propor pistas para a realização de uma avaliação diagnóstica dos alunos surdos, contribuindo assim para uma melhor orientação dentro das escolas inclusivas que supostamente adotam a proposta bilíngue. Porém os resultados obtidos evidenciaram uma realidade alarmante, na qual os alunos investigados apresentam um nível de leitura abaixo do esperado para a série na qual estão matriculados e não dominam nenhuma das capacidades identificadas nos oito descritores do teste. Na tentativa de ler, os alunos utilizam estratégias como “caça-palavras”, não relacionam o comando de questão com o texto e fazem poucas inferências, entre outros problemas. Esses resultados mostram o quanto são nefastas as consequências de uma inclusão feita sem uma avaliação diagnóstica da competência linguageira efetiva dos surdos, tanto em LIBRAS quanto em língua portuguesa. A reflexão fundamenta-se em estudos relativos à educação do surdo, em particular no que diz respeito à leitura da criança surda, ao acesso a LIBRAS e à escola bilingue, com base em autores como Quadros (1997), Gesser (2009) Pereira (2009), Lopes (2004), Reily (2004), Salles (2004). Também são apresentados conceitos de leitura e modelos psicolinguísticos da construção do sentido, com apoio em especialistas da leitura ou em ensino/aprendizagem de língua, tais como Smith (1989), Kleiman (1985), Moita Lopes (1996), Soares (1998) e Rojo (1999). Finalmente, a reflexão sobre a avaliação da aprendizagem, com especial atenção para as competências de leitura busca apoio em estudiosos como Perrenoud (1999), Luckesi (2006), Hoffmann (2009), Marcuschi (2004) e Suassuna (2007), entre outros.

Verres et vitrocéramiques à base de chalco: halogénures dopés par des ions de terres rares pour la luminescence dans le visible

Pós-graduação em Química - IQ

Les TICE pour la production écrite et la traduction de l'italien vers le français : le cas de la SSLMIT de Forlì

Les recherches relatives à l'utilisation des TICE se concentrent fréquemment soit sur la dimension cognitive, sur la dimension linguistique ou sur la dimension culturelle. Le plus souvent, les recherches empiriques se proposent d'évaluer les effets directs des TICE sur les performances langagières des apprenants. En outre, les recherches, surtout en psychologie cognitive, sont le plus souvent effectuées en laboratoire. C'est pourquoi le travail présenté dans cette thèse se propose d'inscrire l'utilisation des TICE dans une perspective écologique, et de proposer une approche intégrée pour l'analyse des pratiques effectives aussi bien en didactique des langues qu'en didactique de la traduction. En ce qui concerne les aspects cognitifs, nous recourons à un concept apprécié des praticiens, celui de stratégies d'apprentissage. Les quatre premiers chapitres de la présente thèse sont consacrés à l'élaboration du cadre théorique dans lequel nous inscrivons notre recherche. Nous aborderons en premier lieu les aspects disciplinaires, et notamment l’interdisciplinarité de nos deux champs de référence. Ensuite nous traiterons les stratégies d'apprentissage et les stratégies de traduction. Dans un troisième mouvement, nous nous efforcerons de définir les deux compétences visées par notre recherche : la production écrite et la traduction. Dans un quatrième temps, nous nous intéresserons aux modifications introduites par les TICE dans les pratiques d'enseignement et d'apprentissage de ces deux compétences. Le cinquième chapitre a pour objet la présentation, l'analyse des données recueillies auprès de groupes d'enseignants et d'étudiants de la section de français de la SSLMIT. Il s’agira dans un premier temps, de présenter notre corpus. Ensuite nous procéderons à l’analyse des données. Enfin, nous présenterons, après une synthèse globale, des pistes didactiques et scientifiques à même de prolonger notre travail.

Les expressions figees dans "et si on dansait" d' Erik Orsenna, problematiques traductives

Depuis mon arrivée en Italie j’ai été frappée par les grandes différences qui existent entre les expressions figées et idiomatiques dans les deux langues que sont le français et l’Italien. Etant d’expression francophone, et inscrite à la faculté de langue et de traduction, il m’a été donné de constater que j’avais de grandes difficultés à traduire les expressions figées d’une langue à une autre. Et plus encore il était très difficile de leur trouver des définitions et expressions équivalentes. Fort de ce constat, je me suis intéressée à la possibilité d’analyse des expressions figées du français à l’Italien à travers l’ouvrage de Gaston Gross paru aux éditions OPHRYS, 1996, sous le titre : Les expressions figées en français. Noms composés et autres locutions. Cet ouvrage constitue une avancée importante dans les études et les recherches sur la médiation linguistique et rejoint donc notre domaine de compétence. A travers cette analyse il s’agira de se poser la question fondamentale : Qu’est-ce qu’une expression figée ? Quelles sont ses représentations et ses évolutions dans cet ouvrage et comment s’effectuent son passage et ses transformations d’une langue à une autre ? Pour être plus précis, dans notre cas, comment pouvons-nous établir le passage des expressions figés du français à l’Italien dans cet ouvrage de Gaston Gross ? En répondant à ces questions, nous partons sur la base de l’hypothèse que les expressions figées constituent une richesse dans une langue et sont difficilement traductibles dans une autre langue sans en perdre la richesse et la teneur, lors de ce processus. Notre travail consistera donc à vérifier cette hypothèse.

Growth response to antiretroviral treatment in HIV-infected children: a cohort study from Lilongwe, Malawi

Objective  Malnutrition is common in HIV-infected children in Africa and an indication for antiretroviral treatment (ART). We examined anthropometric status and response to ART in children treated at a large public-sector clinic in Malawi. Methods  All children aged <15 years who started ART between January 2001 and December 2006 were included and followed until March 2008. Weight and height were measured at regular intervals from 1 year before to 2 years after the start of ART. Sex- and age-standardized z-scores were calculated for weight-for-age (WAZ) and height-for-age (HAZ). Predictors of growth were identified in multivariable mixed-effect models. Results  A total of 497 children started ART and were followed for 972 person-years. Median age (interquartile range; IQR) was 8 years (4–11 years). Most children were underweight (52% of children), stunted (69%), in advanced clinical stages (94% in WHO stages 3 or 4) and had severe immunodeficiency (77%). After starting ART, median (IQR) WAZ and HAZ increased from −2.1 (−2.7 to −1.3) and −2.6 (−3.6 to −1.8) to −1.4 (−2.1 to −0.8) and −1.8 (−2.4 to −1.1) at 24 months, respectively (P < 0.001). In multivariable models, baseline WAZ and HAZ scores were the most important determinants of growth trajectories on ART. Conclusions  Despite a sustained growth response to ART among children remaining on therapy, normal values were not reached. Interventions leading to earlier HIV diagnosis and initiation of treatment could improve growth response.

Bouddhisme et éthique: le cas de l'euthanasie

Cet article vise à présenter les principales pistes d’analyse éthique qui ont été proposées en matière d’euthanasie dans la tradition bouddhiste. Les nombreuses branches et cultures issues et influencées par le bouddhisme engendrent une importante hétérogénéité de vues face à de telles questions. Une interprétation prudente de leurs valeurs et enseignements fondamentaux permet, cependant, de discuter la vraisemblance des théories exprimées par la poignée d’auteurs s’étant penchés sur la question. Certains discutent de l’action homicide du professionnel de la santé, se demandant, en particulier, si l’incontesté principe du respect de la vie ne pourrait être relativisé par une compassion à l’égard du patient à l’agonie. D’autres raisonnent dans une perspective de refus de traitement de la part d’un malade, situant donc exclusivement l’enjeu du côté du patient. L’article conclut que l’euthanasie ne serait pas acceptée par le bouddhisme, la question de la cessation des soins ou du refus de traitement étant plus difficile à trancher. Notre revue de littérature n’a pas identifié d’écrits provenant des principaux pays concernés par les mouvements bouddhistes. Il est ainsi difficile d’apprécier la place réelle de l’euthanasie dans le questionnement des théoriciens et professionnels de la santé dont la culture est empreinte de cette tradition.

Philologie et linguistique romanes. Institutionnalisation des disciplines dans les universités suisses (1872-1945)

La réflexion et la pratique linguistique en Suisse dépassent, de loin et de manière significative, le saussurisme et «l’école genevoise de linguistique»: la présente étude montre, à partir d’un examen détaillé de l’émergence et de l’évolution de la linguistique romane en Suisse, dans ses rapports étroits avec la philologie et la linguistique générale, comment les linguistes suisses ont apporté une contribution fondamentale et durable à la linguistique historico-comparative, à la sémantique et l’onomasiologie, à la dialectologie, à la lexicologie et lexicographie, voire à une sociolinguistique avant la lettre. C’est l’histoire de la linguistique en Suisse pendant les deux derniers siècles qui est retracée ici à travers une analyse minutieuse des programmes universitaires, des enseignements et des publications des linguistes romanistes ayant déployé leur activité dans une des sept universités suisses. L’étude comporte 4 chapitres: «Saussure et les autres»; «Un système universitaire en mutation»; «Deux déesses jalouses? Philologie et linguistique. Le découpage du savoir au XIXe siècle: Enjeux institutionnels et épistémologiques»; «Les chaires de philologie romane en Suisse: émergence, généalogie et constellation». Une importante bibliographie et un index des noms et des concepts clôturent l’ouvrage.

La harpe irlandaise. Les arts dans La Parole errante

La Parole errante, l’œuvre nodale d’Armand Gatti, «œuvre-monde» au sens de F. Moretti, s’inscrit dans l’épique moderne et constitue une épopée, lacunaire et discontinue, de l’art du XXe siècle, tout en évoquant les projets cinématographiques et théâtraux qu’a menés Gatti tout autour de la terre. Dans les deux cas, l’art est vu comme vie. Les évocations des avant-gardes ne reprennent pas le récit qu’elles se sont donné d’elles-mêmes en soulignant leurs ruptures. Inscrites dans une poétique générale de choralité, elles interviennent avec de très nombreuses mentions d’artistes antérieurs au XXe siècle et extérieurs au monde occidental, formant une sorte de chœur où les divers arts se répondent, mais avec des dissonances.

Évaluation de l’aléa et du risque sismique en Haïti dirigée vers la conception parasismique

Après le séisme qui eut lieu en Haïti le 12 janvier 2010, dont l’épicentre a été localisé non loin de la capitale, Port-au-Prince (25 km en direction sud-est), d’une magnitude Mw 7.0 et à une profondeur de 13 km, le pays s’est retrouvé dans une situation catastrophique et d’extrême pauvreté, avec des graves carences en matière de santé, nutrition, éducation et logement. Les effets du tremblement de terre ont été dévastateurs pour la population : on compte plus de 300.000 morts, presque autant de blessés et 1,3 millions de sans-abri logès dans des campements « provisoires ». Quant aux conséquences matérielles, le séisme a totalement détruit près de 100.000 maisons et endommagé près de 200.000 (source : USGS). Ce tremblement de terre a été le plus fort enregistré dans la zone depuis 1770. De plus le séisme fut perceptible dans des pays voisins comme Cuba, la Jamaïque et la République Dominicaine, où il a provoqué l’alarme et des évacuations préventives. La reconstruction du pays reste un sujet prioritaire pour la coopération internationale. Le présent projet, SISMO-HAITÍ, a été développé dans le but d’apporter la connaissance et l’information nécessaires afin de faciliter la prise de mesures préventives face au risque sismique existant, afin d’éviter qu’un éventuel futur séisme ne déclenche une nouvelle catastrophe. Dans le cas d’Haïti, aucune institution n’était chargée d’assurer une surveillance sismique, mais un contact direct a été établi avec l’Observatoire National de l’Environnement et de la Vulnérabilité (ONEV) en Haïti à travers son directeur Dwinel Belizaire Ing. M. Sc., qui est précisément celui qui a sollicité l’aide qui a motivé la présente proposition. Le but ultime de ce projet est l’étude des mesures d’atténuation du risque élevé qui demeure, contribuant ainsi au développement durable de la région. Dans cette optique, la menace sismique en Haïti a été évaluée, constituant la base sur laquelle on prétend élaborer des critères de conception parasismique pour la reconstruction du pays qui pourront être inclus dans la première version de la norme antisismique, ainsi que le risque sismique à Port-au-Prince, dont les résultats serviront de base pour élaborer les plans d’urgence face à ce risque naturel. Les objectifs spécifiques atteints sont : • Évaluation de l'aléa sismique en Haïti. On en obtient des cartes de différents paramètres de mouvement pour différentes probabilités de dépassement (ce qui suppose connaître la probabilité associée aux mouvements dus à des tremblements futurs). • Évaluation de l'effet local à Port-au-Prince et élaboration d'une carte de microzonage de la ville. • Étude de la vulnérabilité sismique locale à Port-au-Prince. • Estimation du risque sismique à Port-au-Prince. • Mesures d'atténuation du risque et de conception parasismique. Ce rapport résume les activités et les résultats obtenus a cours de l'année 2011 lors de la mise en œuvre de ce projet. Le groupe de travail est une équipe multidisciplinaire composée de chercheurs de différents établissements universitaires et de recherche (Université Polytechnique de Madrid-UPM-, Conseil Supérieur de la Recherche Scientifique (CSIC) ; U. Complutense de Madrid-UCM-, U-UA-Alicante, Almeria-UAL-U., U. Autonome de Saint-Domingue, UASD et Université de Porto Rico Mayagüez--UPRM) experts dans les diverses matières impliquées dans le projet: géologie, sismologie, génie parasismique, architecture et gestion de l'information géographique. Tous les membres de cette équipe ont travaillé ensemble tout au long de l'année, en réalisant des réunions, des ateliers de travail, des vidéoconférences, en plus d'une visite à Port-au-Prince en Juillet 2011 afin de procéder à la première collecte de données.

Composición de la dieta y estrategia alimentaria de cinco especies de peces bentónicos de la costa de Cullera (España)

This paper provides data on diet and feeding habits of five benthic fish species (Torpedo torpedo (Linnaeus,1758), Mullus surmuletus (Linnaeus, 1758), Uranoscopus scaber (Linnaeus,1758), Scorpaena scrofa (Linnaeus,1758) and Synaptura lusitanica (Capello,1868)) common in the artisanal fisheries in the Cullera coast (Mediterranean sea – Spain) and T.torpedo, U.scaber y S. lusitánica feeding habits are almost unknown. T. torpedo preferred small preys like fishes, polychaetes and molluscs, these preys were feed in small portions. M. surmuletus showed the highest feeding dynamic, consuming small prey in large numbers like crustaceans (brachyura and amphypoda). U. scaber had similar feeding habits, but the numbers of preys in the stomach were lower. The principal preys were fishes, crustaceans, molluscs and polychaetes. S.scrofa ate larger prey items such as fish, followed by crustaceans and molluscs. Finally S. lusitánica had a high vacuity index, feeding polychaetes as the most important prey in their diet. Feeding strategy indicates a specialization of T.torpedo, S.scrofa and S. lusitanica; conversely M. surmuletus and U. scaber were generalized species.

Traducir en tiempos de crisis: estudio comparativo de la traducción francés-español de colocaciones en el lenguaje de los negocios

El presente artículo estudia la traducción de las colocaciones formadas a partir del término crise, aparecidas en un corpus especializado. Tras reseñar algunos trabajos previos sobre lenguaje económico y metáfora en tiempos de crisis, se clasifican las colocaciones originales identificadas en el corpus según diversos conceptos metafóricos. Por último, se analizan las estrategias de traducción y se valoran con el apoyo de un corpus comparable ad hoc. El análisis revela, por una parte, que las metáforas identificadas pueden asociarse a conceptos como, entre otros, alimentos, catástrofes, enfermedades, objetos o pozos, y, por otra parte, que existe una clara tendencia a la traducción literal, especialmente en el caso de las expresiones asociadas a las enfermedades, si bien también se dan en menor medida otras estrategias de traducción. Los resultados del estudio son de utilidad para la enseñanza de la traducción y el lenguaje económico o en la elaboración de repertorios fraseológicos.

Mécanismes moléculaires de l’hypertrophie vasculaire dans le modèle animal d’hypertension essentielle (SHR)

La voie de signalisation des phosphoinositides joue un rôle clé dans la régulation du tonus vasculaire. Plusieurs études rapportent une production endogène de l’angiotensin II (Ang II) et de l’endothéline-1 (ET-1) par les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLVs) de rats spontanément hypertendus (spontaneously hypertensive rats : SHR). De plus, l’Ang II exogène induit son effet prohypertrophique sur les CMLVs selon un mécanisme dépendant de la protéine Gqα et de la PKCẟ. Cependant, le rôle de l’axe Gqα/PLCβ/PKCẟ dans l’hypertrophie des CMLVs provenant d’un modèle animal de l’hypertension artérielle n’est pas encore étudié. L’objectif principal de cette thèse est d’examiner le rôle de l’axe Gqα/PLCβ1 dans les mécanismes moléculaires de l’hypertrophie des CMLVs provenant d’un modèle animal d’hypertension artérielle essentielle (spontaneously hypertensive rats : SHR). Nos premiers résultats indiquent que contrairement aux CMLVs de SHR âgés de 12 semaines (absence d’hypertrophie cardiaque), les CMLVs de SHR âgés de 16 semaines (présence d’hypertrophie cardiaque) présentent une surexpression protéique endogène de Gqα et de PLCβ1 par rapport aux CMLVs de rats WKY appariés pour l’âge. L’inhibition du taux d’expression protéique de Gqα et de PLCβ1 par des siRNAs spécifiques diminue significativement le taux de synthèse protéique élevé dans les CMLVs de SHR. De plus, la surexpression endogène des Gqα et PLCβ1, l’hyperphosphorylation de la molécule ERK1/2 et le taux de synthèse protéique élevé dans les CMLVs de SHR de 16 semaines ont été atténués significativement par des antagonistes des récepteurs AT1 (losartan) et ETA (BQ123), mais pas par l’antagoniste du récepteur ETB (BQ788). L’inhibition pharmacologique des MAPKs par PD98059 diminue significativement la surexpression endogène de Gqα/PLCβ1 et le taux de synthèse protéique élevé dans les CMLVs de SHR. D’un côté, l’inhibition du stress oxydatif (par DPI, inhibiteur de la NAD(P)H oxidase, et NAC , molécule anti-oxydante), de la molécule c-Src (PP2) et des récepteurs de facteurs de croissance (AG1024 (inhibiteur de l’IGF1-R), AG1478 (inhibiteur de l’EGFR) et AG1295 (inhibiteur du PDGFR)) a permis d’atténuer significativement la surexpression endogène élevée de Gqα/PLCβ1 et l’hypertrophie des CMLVs de SHR. D’un autre côté, DPI, NAC et PP2 atténuent significativement l’hyperphosphorylation de la molécule c-Src, des RTKs (récepteurs à activité tyrosine kinase) et de la molécule ERK1/2. Dans une autre étude, nous avons aussi démontré que la PKCẟ montre une hyperphosphorylation en Tyr311 dans les CMLVs de SHR comparées aux CMLVs de WKY. La rottlerin, utilisée comme inhibiteur spécifique de la PKCẟ, inhibe significativement cette hyperphosphorylation en Tyr311 dépendamment de la concentration. L’inhibition de l’activité de la PKCẟ par la rottlerin a été aussi associée à une atténuation significative de la surexpression protéique endogène de Gqα/PLCβ1 et l’hypertrophie des CMLVs de SHR. De plus, l’inhibition pharmacologique de l’activité de la PKCẟ, en amont du stress oxydatif, a permis d’inhiber significativement l’activité de la NADPH, le taux de production élevée de l’ion superoxyde ainsi que l’hyperphosphorylation de la molécule ERK1/2, de la molécule c-Src et des RTKs. À notre surprise, nous avons aussi remarqué une surexpression protéique de l’EGFR et de l’IGF-1R dans les CMLVs de SHR à l’âge de 16 semaines. L’inhibition pharmacologique de l’activité de la PKCẟ, de la molécule c-Src et du stress oxydatif a permis d’inhiber significativement la surexpression protéique endogène de ces RTKs. De plus, l’inhibition de l’expression protéique de l’EGFR et de la molécule c-Src par des siRNA spécifiques atténue significativement le taux d’expression protéique élevé de Gqα et de PLCβ1 ainsi que le taux de synthèse protéique élevé dans les CMLVs de SHR. Des siRNAs spécifiques à la PKCẟ ont permis d’atténuer significativement le taux de synthèse protéique élevé dans les CMLVs de SHR et confirment le rôle important de la PKCẟ dans les mécanismes moléculaires de l’hypertrophie des CMLVs selon une voie dépendante du stress oxydatif. En conclusion, ces résultats suggèrent un rôle important de l’activation endogène de l’axe Gqα-PLCβ-PKCẟ dans le processus d’hypertrophie vasculaire selon un mécanisme impliquant une activation endogène des récepteurs AT1/ETa, de la molécule c-Src, du stress oxidatif, des RTKs et des MAPKs.

Bases moléculaires et cellulaires d’un trouble neurodéveloppemental causé par l’haploinsuffisance de SYNGAP1

La déficience intellectuelle est la cause d’handicap la plus fréquente chez l’enfant. De nombreuses évidences convergent vers l’idée selon laquelle des altérations dans les gènes synaptiques puissent expliquer une fraction significative des affections neurodéveloppementales telles que la déficience intellectuelle ou encore l’autisme. Jusqu’à récemment, la majorité des mutations associées à la déficience intellectuelle a été liée au chromosome X ou à la transmission autosomique récessive. D’un autre côté, plusieurs études récentes suggèrent que des mutations de novo dans des gènes à transmission autosomique dominante, requis dans les processus de la plasticité synaptique peuvent être à la source d’une importante fraction des cas de déficience intellectuelle non syndromique. Par des techniques permettant la capture de l’exome et le séquençage de l’ADN génomique, notre laboratoire a précédemment reporté les premières mutations pathogéniques dans le gène à transmission autosomique dominante SYNGAP1. Ces dernières ont été associées à des troubles comportementaux tels que la déficience intellectuelle, l’inattention, des problèmes d’humeur, d’impulsivité et d’agressions physiques. D’autres patients sont diagnostiqués avec des troubles autistiques et/ou des formes particulières d’épilepsie généralisée. Chez la souris, le knock-out constitutif de Syngap1 (souris Syngap1+/-) résulte en des déficits comme l’hyperactivité locomotrice, une réduction du comportement associée à l’anxiété, une augmentation du réflexe de sursaut, une propension à l’isolation, des problèmes dans le conditionnement à la peur, des troubles dans les mémoires de travail, de référence et social. Ainsi, la souris Syngap1+/- représente un modèle approprié pour l’étude des effets délétères causés par l’haploinsuffisance de SYNGAP1 sur le développement de circuits neuronaux. D’autre part, il est de première importance de statuer si les mutations humaines aboutissent à l’haploinsuffisance de la protéine. SYNGAP1 encode pour une protéine à activité GTPase pour Ras. Son haploinsuffisance entraîne l’augmentation des niveaux d’activité de Ras, de phosphorylation de ERK, cause une morphogenèse anormale des épines dendritiques et un excès dans la concentration des récepteurs AMPA à la membrane postsynaptique des neurones excitateurs. Plusieurs études suggèrent que l’augmentation précoce de l’insertion des récepteurs AMPA au sein des synapses glutamatergiques contribue à certains phénotypes observés chez la souris Syngap1+/-. En revanche, les conséquences de l’haploinsuffisance de SYNGAP1 sur les circuits neuronaux GABAergiques restent inconnues. Les enjeux de mon projet de PhD sont: 1) d’identifier l’impact de mutations humaines dans la fonction de SYNGAP1; 2) de déterminer si SYNGAP1 contribue au développement et à la fonction des circuits GABAergiques; 3) de révéler comment l’haploinsuffisance de Syngap1 restreinte aux circuits GABAergiques affecte le comportement et la cognition. Nous avons publié les premières mutations humaines de type faux-sens dans le gène SYNGAP1 (c.1084T>C [p.W362R]; c.1685C>T [p.P562L]) ainsi que deux nouvelles mutations tronquantes (c.2212_2213del [p.S738X]; c.283dupC [p.H95PfsX5]). Ces dernières sont toutes de novo à l’exception de c.283dupC, héritée d’un père mosaïque pour la même mutation. Dans cette étude, nous avons confirmé que les patients pourvus de mutations dans SYNGAP1 présentent, entre autre, des phénotypes associés à des troubles comportementaux relatifs à la déficience intellectuelle. En culture organotypique, la transfection biolistique de l’ADNc de Syngap1 wild-type dans des cellules pyramidales corticales réduit significativement les niveaux de pERK, en fonction de l’activité neuronale. Au contraire les constructions plasmidiques exprimant les mutations W362R, P562L, ou celle précédemment répertoriée R579X, n’engendre aucun effet significatif sur les niveaux de pERK. Ces résultats suggèrent que ces mutations faux-sens et tronquante résultent en la perte de la fonction de SYNGAP1 ayant fort probablement pour conséquences d’affecter la régulation du développement cérébral. Plusieurs études publiées suggèrent que les déficits cognitifs associés à l’haploinsuffisance de SYNGAP1 peuvent émerger d’altérations dans le développement des neurones excitateurs glutamatergiques. Toutefois, si, et auquel cas, de quelle manière ces mutations affectent le développement des interneurones GABAergiques résultant en un déséquilibre entre l’excitation et l’inhibition et aux déficits cognitifs restent sujet de controverses. Par conséquent, nous avons examiné la contribution de Syngap1 dans le développement des circuits GABAergiques. A cette fin, nous avons généré une souris mutante knockout conditionnelle dans laquelle un allèle de Syngap1 est spécifiquement excisé dans les interneurones GABAergiques issus de l’éminence ganglionnaire médiale (souris Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+). En culture organotypique, nous avons démontré que la réduction de Syngap1 restreinte aux interneurones inhibiteurs résulte en des altérations au niveau de leur arborisation axonale et dans leur densité synaptique. De plus, réalisés sur des coupes de cerveau de souris Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+, les enregistrements des courants inhibiteurs postsynaptiques miniatures (mIPSC) ou encore de ceux évoqués au moyen de l’optogénétique (oIPSC) dévoilent une réduction significative de la neurotransmission inhibitrice corticale. Enfin, nous avons comparé les performances de souris jeunes adultes Syngap1+/-, Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+ à celles de leurs congénères contrôles dans une batterie de tests comportementaux. À l’inverse des souris Syngap1+/-, les souris Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+ ne présentent pas d’hyperactivité locomotrice, ni de comportement associé à l’anxiété. Cependant, elles démontrent des déficits similaires dans la mémoire de travail et de reconnaissance sociale, suggérant que l’haploinsuffisance de Syngap1 restreinte aux interneurones GABAergiques dérivés de l’éminence ganglionnaire médiale récapitule en partie certains des phénotypes cognitifs observés chez la souris Syngap1+/-. Mes travaux de PhD établissent pour la première fois que les mutations humaines dans le gène SYNGAP1 associés à la déficience intellectuelle causent la perte de fonction de la protéine. Mes études dévoilent, également pour la première fois, l’influence significative de ce gène dans la régulation du développement et de la fonction des interneurones. D’admettre l’atteinte des cellules GABAergiques illustre plus réalistement la complexité de la déficience intellectuelle non syndromique causée par l’haploinsuffisance de SYNGAP1. Ainsi, seule une compréhension raffinée de cette condition neurodéveloppementale pourra mener à une approche thérapeutique adéquate.