Clinical decisions in breast cancer, a heterogenous disease

RESUMO: Introdução: Tratamento do carcinoma da mama Este trabalho inicia-se com a história do tratamento do carcinoma da mama, desde os primeiros documentos que descrevem doentes com carcinoma da mama até 1950. Desde 1950 até 2000 o diagnóstico, risco e as modalidades terapêuticas usadas no tratamento das doentes são mais detalhadas com ênfase nas terapêuticas locais, regionais e sistémicas. Parte 1:Quem tratar com terapêutica sistémica adjuvante Capítulo 1: A classificação TNM não está morta no carcinoma da mama Tem sido dito que a classificação TNM não é adequada para usar como ferramenta de prognóstico e decisão terapêutica no carcinoma da mama, especialmente em doentes com carcinoma detectado através de rastreio, que tem geralmente menores dimensões. A razão desta classificação não ser adequada prendese com o facto de não estarem incluidos parâmetros biológicos na classificação TNM atual. Pusemos a hipótese de que numa população com alta percentagem de carcinoma da mama não detectado em exames de rastreio, com uma mediana de idade baixa e com alta percentagem de estadios II e III, o estadiamento clássico, pela classificação TNM, é mais descriminatório que as características biológicas na determinação do prognóstico. Para isto analisámos uma população de doentes com carcinoma da mama tratados consecutivamente na mesma instituição, durante 10 anos. Caracterizámos os fatores de prognóstico do estadiamento clássico incluídos na classificação TNM e as variantes biológicas, presentemente não incluídas na classificação TNM. Quantificámos a capacidade de cada um dos factores de prognóstico para para prever a sobrevivência. A população é de 1699 doentes com carcinoma da mama que foram tratádos com terapêutica sistémica adjuvante. Individualmente, cada um dos fatores de prognostico, clássicos ou biológicos, diferem significativamente entre doentes que sobrevivem e que não sobrevivem. Explicitamente, como previsto, doentes com tumores maiores, envolvimento dos gânglios axilares, estadios TNM mais avançados, que não expressam recetor de esrogéneo, com amplificação do gene Her2, triplos negativos ou de menor diferenciação têm menor sobrevida. Na análise multivariada, só os fatores de prognostico da classificação TNM, o grau histológico e a amplificação do gene Her2, esta última com menos significância estatistica são preditores independentes de sobrevivência. Capítulo 2: Em busca de novos factores de prognostico: Poder preditivo e mecanismo das alterações de centrossomas em carcinoma da mama Compilámos inúmeros grupos de experiências de genómica feitas em tumores primários de doentes com carcinoma da mama para as quais existe informação prognóstica. Estas experiências são feitas com o objectivo de descobrir novos factores de prognóstico. Reanalisámos os dados, repetindo a mesma pergunta: Quais são os genes com expressão diferencial estatisticamente significativa entre doentes que recaíram e doentes que não recaíram. Identificámos 65 genes nestas condições e o MKI67, o gene que codifica a proteina Ki67, estava nesse grupo. Identificámos vários genes que se sabe estarem envolvidos no processo de agregação de centrossomas. O gene que considerámos mais promissor foi a kinesina KiFC1, que já tinha sido identificada como regulador da agregação de centrossomas. Anomalias cetrossomais numéricas e estruturais têm sido observadas em neoplasias. Há dados correlacionando anolmalias centrossomais estruturais e e numéricas com o grau de malignidade e os eventos precoces da carcinogénese. Mas estas anomalias centrossomais têm um peso para a célula que deve adapatar-se ou entrará em apoptose. Os nossos resultados sugerem que existe um mecanismo adaptativo, a agregação de centrossomas, com impacto prognóstico negativo. O nosso objetivo foi quantificar o valor prognóstico das anomalias centrossomais no carcinoma da mama. Para isto usámos material de doentes dos quais sabemos a história natural. Avaliámos os genes de agregação de centrossomas, KIFC1 e TACC3, nas amostras tumorais arquivadas em parafina: primeiro com PCR (polymerase chain reaction) quantitativa e depois com imunohistoquímica (IHQ). Apenas a proteína KIFC1 foi discriminatória em IHQ, não se tendo conseguido otimizar o anticorpo da TACC3. Os níveis proteicos de KIFC1 correlacionam-se com mau prognóstico. Nas doentes que recaíram observámos, no tumor primário, maior abundância desta proteína com localização nuclear. Em seguida, demonstrámos que a agregação de centrossomas é um fenómeno que ocorre in vivo. Identificámos centrossomas agregados em amostras de tumores primários de doentes que recaíram. Tecnicamente usámos microscopia de fluorescência e IHQ contra proteínas centrossomais que avaliámos nos tumores primários arquivados em blocos de parafina. Observámos agregação de centrossomas num pequeno número de doentes que recaíram, não validámos, ainda, este fenótipo celular em larga escala. Parte 2: Como tratar com terapêutica sistémica os vários subtipos de carcinoma da mama Capítulo 3: Quantas doenças estão englobadas na definição carcinoma da mama triplo negativo? (revisão) O carcinoma da mama triplo negativo é um tumor que não expressa três proteínas: recetor de estrogénio, recetor de progesterona e o recetor do fator de crescimento epidermico tipo 2 (Her2). As doentes com estes tumores não são ainda tratadas com terapêutica dirigida, possivelmente porque esta definição negativa não tem ajudado. Sabemos apenas as alterações genéticas que estes tumores não têm, não as que eles têm. Talvez por esta razão, estes tumores são o subtipo mais agressivo de carcinoma da mama. No entanto, na prática clínica observamos que estas doentes não têm sempre mau prognóstico, além de que dados de histopatologia e epidemiologia sugerem que esta definição negativa não está a capturar um único subtipo de carcinoma da mama, mas vários. Avaliámos criticamente esta evidência, clínica, histopatológica, epidemiológica e molecular. Há evidência de heterogeneidade, mas não é claro quantos subtipos estão englobados nesta definição de carcinoma da mama triplo negativo. A resposta a esta pergunta, e a identificação do fundamento molecular desta heterogeneidade vai ajudar a melhor definir o prognóstico e eventualmente a definir novos alvos terapêuticos nesta população difícil. Capítulo 4: Terapêuica sistémica em carcinoma da mama triplo negativo (revisão) A quimioterapia é a única terapêutica sistémica disponível para as doentes com carcinoma da mama triplo negativo, ao contrário dos outros dois subtipo de carcinoma da mama que têm com a terapêutica antiestrogénica e anti Her2, importantes benefícios. Apesar de terem surgido várias opções terapêuticas para estes doentes nennhuma terapêutica dirigida foi validada pelos ensaios clínicos conduzidos, possivelmente porque a biologia deste carcinoma ainda não foi elucidada. Muitos ensaios demonstram que os tumores triplos negativos beneficiam com quimioterapia e que as mais altas taxas de resposta patológica completa à terapêutica neoadjuvante são observadas precisamente nestes tumors. A resposta patológica completa correlaciona-se com a sobrevivência. Estamos a estudar regimes adjuvantes específicos para doentes com estes tumors, mas, neste momento, regimes de terceira geração com taxanos e antraciclinas são os mais promissores. O papel de subgrupos de fármacos específicos, como os sais de platina, mantémse mal definido. Quanto às antraciclinas e taxanos, estes grupos não mostraram beneficio específico em carcinoma da mama triplo negativo quando comparado com os outros subtipos. Os próprios carcinomas da mama triplos negativos são heterogéneos e carcinomas da mama basais triplos negativos com elevada taxa de proliferação e carcinomas da mama triplos negativos surgidos em doentes com mutação germinal BRCA1 poderão ser mais sensíveis a sais de platino e menos sensíveis a taxanos. Como a definição molecular ainda não foi explicada a busca de terapêutica dirigida vai continuar. Capítulo 5: Ensaio randomizado de fase II do anticorpo monoclonal contra o recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 combinado com cisplatino versus cisplatino em monoterapia em doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado O recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 está sobre expresso nos tumores das doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado, um subtipo agressivo de carcinoma da mama. Este ensaio investigou a combinação de cetuximab e cisplatino versus cisplatino isolado em doentes deste tipo. Doentes em primeira ou segunda linha de terapêutica para doença metastizada foram randomizadas, num sistema de 2 para 1, para receber até 6 ciclos da combinação de cisplatino e cetuximab ou cisplatino isolado. Às doentes randomizadas para o braço de monoterapia podiamos, após progressão, acrescentar cetuximab ou tratá-las com cetuximab isolado. O objetivo primário foi a taxa de resposta global. Os objetivos secundários foram a sobrevivência livre de doença, a sobrevivência global e o perfil de segurança dos fármacos. A população em análise foram 115 doentes tratadas com a combinação e 58 doentes tratadas com cisplatino em monoterapia, 31 destas em quem se documentou progressão passaram a ser tratadas com um regime que incluía cetuximab, isolado ou em combinação. A taxa de resposta global foi de 20% no braço da combinaçao e de 10% no braço da monoterapia (odds ratio, 2.13). A sobrevivência livre de doença foi de 3.7 meses no braço da combinação e de 1.5 meses no braço em monoterapia (hazard ratio, 0.67). A sobrevivência global foi de 12.9 meses no braço da combinação versus 9.4 meses no braço de cisplatino. Conclui-se que, apesar de não ter sido alcançado o objectivo primário, acrescentar cetuximab, duplica a resposta e prolonga tanto a sobrevivência livre de doença como a sobrevivência global. Capítulo 6: Bloquear a angiogénese para tratar o carcinoma da mama (revisão) A angiogénese é uma característica que define a neoplasia, porque tumores com mais de 1mm precisam de formar novos vasos para poderem crescer. Desde que se descobriram as moléculas que orquestram esta transformação, que se têm procurado desenvolver e testar fármacos que interfiram com este processo. No carcinoma da mama o bevacizumab foi o primeiro fármaco aprovado pela FDA em primeira linha para tratar doença metastática. Depois foram estudados um grupo de inibidores de tirosina cinase associados aos recetores transmembranares envolvidos na angiogénese como o VEGFR, PDGFR, KIT, RET, BRAF e Flt3: sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib Neste capítulo, analisaram-se e resumiram-se os dados dos ensaios clínicos das drogas anti-angiogénicas no tratamaneto do carcinoma da mama. Os ensaios de fase III do bevacizumab em carcinoma da mama mostraram uma redução na progressão de doença de 22 a 52% e aumento da sobrevivência livre de doença de 1.2 a 5.5 meses mas nunca foi demonstrado prolongamento de sobrevivência. Os ensaios de fase III em carcinoma da mama adjuvante com bevacizumab são dois e foram ambos negativos. O ensaio de fase III com o inibidor da tirosina cinase, sunitinib foi negativo, enquanto que os ensaios de fase II com os inibidores da tirosina cinase sorafenib e pazopanib melhoraram alguns indicadores de resposta e sobrevivência. A endostatina foi testada no contexto neoadjuvante com antraciclinas e melhorou a taxa de resposta, mas, mais ensaios são necessários para estabelecer este fármaco. A maioria dos ensaios clínicos dos agentes antiangiogénicos em carcinoma da mama reportaram aumento da taxa de resposta e de sobrevivência livre de doença mas nunca aumento da sobrevivência global quando comparado com quimioterapia isolada o que levou ao cepticismo a que assistimos atualmente em relação ao bloqueio da angiogénese. Ensaios clínicos selecionados em doentes específicas com objetivos translacionais relacionados com material biológico colhido, preferefencialmente em diferentes intervalos da terapêutica, serão cruciais para o bloqueio da angiogénese sobreviver como estratégia terapêutica em carcinoma da mama. Capítulo 7: A resposta à hipoxia medeia a resistência primária ao sunitinib em carcinoma da mama localmente avançado O sunitinib é um fármaco antiangiogénico que nunca foi avaliado isolado em doentes com carcinoma da mama não tratadas. O nosso objetivo foi caracaterizar a atividade do sunitinib isolado e em combinação com o docetaxel em carcinoma da mama não tratado, localmente avançado ou operável, mas de dimensão superior a 2 cm, para compreender os mecanismos de resposta. Doze doentes foram tratadas com duas semanas iniciais de sunitinib seguido de quatro ciclos de combinação de sunitinib e docetaxel. A resposta, a reistência e a toxicidade foram avaliadas de acordo com parametros clínicos, ressonância magnética nuclear, tomografia de emissão de positrões, histopatologia e perfis de expressão genómica. Detetámos resistência primária ao sunitinib na janela inicial de duas semanas, evidenciada em quatro doentes que não responderam. À data da cirurgia, cinco doentes tinham tumor viável na mama e axila, quatro tinahm tumor viável na mama e três foram retiradas do ensaio. Não houve respostas patológicas completas. A comparação dos perfis de expressão genómica entre os respondedores e os não respondedores, aos quinze dias iniciais, permitiu-nos identificar sobre expressão de VEGF e outras vias angiogénicas nos não respondedores. Especificamente, em tumores resistentes ao sunitinib isolado detectámos uma resposta transcricional à hipoxia caracterizada por sobre expressão de vários dos genes alvo do HIF1α. Neste ensaio de sunitinib isolado em doentes não tratadas com carcinoma da mama localmente avançado, encontrámos evidência molecular de resistência primária ao sunitinib possivelmente mediada por sobre expressão de genes que respondem à hipoxia. Parte 3: Quando parar a terapêutica sistémica às doentes com carcinoma da mama Capítulo 8: Agressividade terapêutica ns últimos três meses de vida num estudo retrospetivo dum centro único Incluímos todos os adultos que morreram com tumores sólidos na instituição em 2003 e foram tratados com quimioterapia para tratar neoplaias metastizadas. Colhemos dados detalhados relacionados com quimioterapia e toxicidade nos últimos três meses de vida a partir do processo clínico. Trezentas e dezanove doentes foram incluídos, a mediana de idade foi 61 anos. A mediana de sobrevivência de doença metastática foi de 11 meses. 66% (211) dos doentes foram tratados com QT nos últimos 3 meses de vida, 37% foram tratados com QT no úlimo mês de vida e 21% nas últimas duas semanas. Nos doentes que foram tratados com QT nos últimos três meses de vida, 50% começaram um novo regime terapêutico neste período e 14% começaram um novo regime no último mês. Identificámos como determinantes de tratamento com QT no fim de vida a idade jovem, o carcinoma da mama, do ovário e do pâncreas. Concluímos que administrámos QT no fim de vida frequentemente e iniciámos novos regimes terapêuticos no último mês de vida em 14% dos casos. Precisamos de aprofundar este trabalho para compreender se esta atitude agressiva resulta em melhor paliação de sintomas e qualidade de vida no fim de vida dos doentes com neoplasias disseminadas. Capítulo 9: O tratamento do carcinoma da mama no fim de vida está a mudar? Quisémos caracterizar a modificação da tendência no uso de QT e de estratégias paliativas no fim de vida das doentes com carcinoma da mama em diferentes instituições e em intervalos de tempo diferentes. Para isto selecionámos doentes que morreram de carcinoma da mama durante 6 anos, entre 2007 e 2012, num hospital geral e comparámos com as doentes que morreram de carcinoma da mama em 2003 num centro oncológico. Avaliámos um total de 232 doentes. O grupo mais recente tem 114 doentes e o grupo anterior tem 118 doentes. Usámos estatística descritiva para caracterizar QT no fim de vida e o uso de estratégias paliativas. Ambas as coortes são comparáveis em termos das características do carcinoma da mama. Observámos aumento do uso de estatégias paliativas: consulta da dor, consulta de cuidados paliativos e radioterapia paliativa no cuidado das doentes com carcinoma da mama metastizado. Evidenciámos aumento do número de mortes em serviços de cuidados paliativos. No entanto, a QT paliativa continua a ser prolongada até aos últimos meses de vida, embora tenhamos mostrado uma diminuição desta prática. Outros indicadores de agressividade como a admissão hospitalar também mostraram diminuição. Confirmámos a nossa hipótese de que há maior integração da medicina paliativa multidisciplinar e menos agressividade na terapêutica sistémica das doentes com carcinoma da mama nos últimos meses de vida. Chapter 10: Porque é que os nossos doentes são tratados com quimioterapia até ao fim da vida? (editorial) Este capítulo começa por dar o exmeplo duma jovem de 22 anos que viveu três meses após começar QT paliatva. Este caso epitomiza a futilidade terapêutica e é usado como ponto de partida para explorar as razões pelas quais administramos QT no fim de vida aos doentes quando é inútil, tóxica, logisticamente complexa e cara. Será que estamos a prescrever QT até tarde demais? Os oncologistas fazem previsões excessivamente otimistas e têm uma atitude pró terapêutica excessiva e são criticados por outros intervenientes nas instituições de saúde por isto. Crescentemente doentes, familiares, associações de doentes, definidores de políticas de saúde, jornalistas e a sociedade em geral afloram este tema mas tornam-se inconsistentes quando se trata dum doente próximo em que se modifica o discurso para que se façam terapêuticas sitémicas agressivas. Há uma crescente cultura de preservação da qualidade de vida, paliação, abordagem sintomática, referenciação a unidades de cuidados paliativos e outros temas do fim de vida dos doentes oncológicos terminais. Infelizmente, este tema tem ganhado momentum não porque os oncologistas estejam a refletir criticamente sobre a sua prática, mas porque os custos dos cuidados de saúde são crescentes e incomportáveis. Seja qual fôr o motivo, as razões que levam os oncologistas a administrar QT no fim de vida devem ser criticamente elucidadas. Mas há poucos dados para nos guiar nesta fase delicada da vida dos doentes e os que existem são por vezes irreconciliáveis, é uma revisão destes dados que foi feita neste capítulo. Conclusão: A abordagem do carcinoma da mama no futuro? Na conclusão, tenta-se olhar para o futuro e prever como será a tomada a cargo dum doente com carcioma da mama amanhã. Faz-se uma avaliação das várias àreas desde prevenção, rastreio, suscetibilidade genética e comportamental e terapêutica. Na terapêutica separa-se a terapêutica locoregional, sistémica adjuvante e da doença metastizada. Nos três últimos parágrafos a história duma mulher com um carcinoma localmente avançado que sobre expressa o recetor Her2, serve como ilustração de como devemos estar preparados para incorporar evolução, heterogeneidade e dinamismo no cuidado de doentes com carcinoma da mama. -------------------------------------------------------------------------------------------------- ABSTRACT: Introduction: Breast cancer care in the past This work starts with an overview of the treatment of breast cancer (BC). From the first reports of patients ill with BC until 1950. From 1950 until 2000, there is a more detailed account on how BC patients were treated with emphasis on the different modalities, local, regional and systemic treatments and their evolution. Part 1: Who to treat with adjuvant systemic therapy? Chapter 1: TNM is not dead in breast cancer It has been said that the current TNM staging system might not be suitable for predicting breast cancer (BC) outcomes and for making therapeutic decisions, especially for patients with screen detected BC which is smaller. The reason for this is also due to the non inclusion of tumor biology parameters in the current TNM system. We hypothesize that in a population where there is still a large abundance of non screen detected BC, with a low median age of incidence and abundance of high TNM staged lesions, biology is still second to classical staging in predicting prognosis. We analyzed a population of consecutive BC patients from a single institution during ten years. We characterized current established prognostic factors, classical staging variables included in the current TNM staging system and biological variables, currently not included in the TNM system. We quantified the capacity of individual prognostic factors to predict survival. We analyzed a population of 1699 consecutive BC patients. We found that individually both the TNM system prognostic factors and the biological prognostic factors are differing among BC survivors and dead patients in a statistically significant distribution. Explicitly, patients with larger tumors, positive nodes, higher stage lesions, ER negative, HER2 positive, TN or lower differentiation tumors show decreased survival. In the multivariate analysis we can conclude that in a population such as ours classical TNM staging variables, irrespective of tumor biological features, are still the most powerful outcome predictors. Chapter 2: Defining breast cancer prognosis: The predictive power and mechanism of centrosome alterations in breast cancer We performed a systematic analysis of the literature and compiled an extensive data set of gene expression data originated in primary tumours of BC patients with prognostic information. We analysed this data seeking for genes consistently up or down regulated in poor prognosis BC, i.e. that relapsed after initial treatment. In the course this bioinformatics analysis our lab identified 65 genes statistically significant across multiple datasets that can discriminate between relapsed and non-relapsed BC patients. Among the identified genes, we have detected genes such as MKI67, a marker of mitotic activity which is routinely used in the clinic. Unexpectedly, we also discovered several genes found to be involved in centrosome clustering, The most prominent of these is the kinesin KIFC1, also called HSET, and previously identified as regulator of centrosome clustering. Centrosome abnormalities (numerical, structural) have been observed in cancer. Indeed, compelling data has shown that cells from many cancers have multiple and abnormal centrosomes, that are either correlated with tumour malignancy or considered an early tumorigenesis event. However, extra centrosomes come at a cost and cells must be able to handle such abnormalities or otherwise die. Thus our results suggested a new mechanism of breast cancer progression with negative prognostic value. We aimed at quantifying the predictive power of centrosome clustering in BC clinical setting and at detecting this process in BC patient material. We validated the centrosome clustering genes KIFC1 and TACC3 in formalin fixed paraffin embedded (FFPE) BC patient material, using quantitative real-time PCR (RT-qPCR) technology. Our results indicate that the tested KIFC1 has a clear IHC signal (1) and that the protein expression patterns and levels correlate with prognosis, with relapsing patients having increased expression and nuclear localisation of this kinesin (2). Next we were able to show that centrosome clustering does occur in vivo. We identified centrosome amplification and clustering in breast cancer samples, and we established a fluorescence microscopy-based IHC approach by staining FFPE samples with centrosomal markers. Using this approach we have observed centrosome amplification and clustering in a small set of poor prognosis samples. By expanding the number of samples in which we have characterised the number of centrosomes, we were able to confirm our preliminary observation that centrosomes are clustered in relapsed BC. Part 2: How to treat breast cancer subtypes? Chapter 3: How many diseases is triple negative breast cancer? (review) Triple negative breast cancer is a subtype of breast cancer that does not express the estrogen receptor, the progesterone receptor and the epidermal growth factor receptor type 2 (Her2). These tumors are not yet treated with targeted therapies probably because no positive markers have been described to reliably classify them - they are described for what they are not. Perhaps for this reason, they are among the most aggressive of breast carcinomas, albeit with very heterogenous clinical behavior. The clinical observation that these patients do not carry a uniformly dismal prognosis, coupled with data coming from pathology and epidemiology, suggests that this negative definition is not capturing a single clinical entity, but several. We critically evaluate this evidence in this paper, reviewing clinical and epidemiological data, as well as molecular data. There is evidence for heterogeneity, but it is not clear how many diseases are grouped into triple negative breast cancer. Answering this question, and identifying the molecular basis of heterogeneity will help define prognosis and, eventually, the identification of new targeted therapies. Chapter 4: Systemic treatment for triple negative breast cancer (review) Chemotherapy remains the backbone of treatment for triple negative breast cancer (TNBC). Despite the appearance of new targeted and biologic agents there has been no targeted therapy validated for TNBC, possibly because the biology of TNBC has not been conclusively elucidated. Many studies have shown that TNBC derive significant benefit of chemotherapy in the neoadjuvant, adjuvant and metastatic treatment, possibly more benefit than other BC subtypes. Neoadjuvant chemotherapy studies have repeatedly shown higher response rates in TNBC than non-TNBC. Pathologic complete response has been shown to predict improved long term outcomes in BC. Although specific adjuvant regimens for TNBC are under study, third generation chemotherapy regimens utilizing dose dense or metronomic polychemotherapy are among the most effective tools presently available. The role of specific chemotherapy agents, namely platinum salts, in the treatment of TNBC remains undefined. Taxanes and anthracyclines are active in TNBC and remain important agents, but have not shown specific benefit over non-TNBC. TNBC is itself a heterogeneous group in which subgroups like basal like BC defined by higher proliferation and including those TNBC arising in BRCA1 mutation carriers may be more sensitive to platinum agents and relatively less sensitive to taxanes. The molecular characterization of TNBC is lacking and therefore the search for targeted therapy is still ongoing. Chapter 5: Randomized phase II study of the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab with cisplatin versus cisplatin alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer Epidermal growth factor receptor is overexpressed in metastatic triple-negative breast cancers, an aggressive subtype of breast cancer. Our randomized phase II study investigated cisplatin with or without cetuximab in this setting. Patients who had received no more than one previous chemotherapy regimen were randomly assigned on a 2:1 schedule to receive no more than six cycles of cisplatin plus cetuximab or cisplatin alone. Patients receiving cisplatin alone could switch to cisplatin plus cetuximab or cetuximab alone on disease progression. The primary end point was overall response rate (ORR). Secondary end points studied included progressionfree survival (PFS), overall survival (OS), and safety profiles. The full analysis set comprised 115 patients receiving cisplatin plus cetuximab and 58 receiving cisplatin alone; 31 patients whose disease progressed on cisplatin alone switched to cetuximab-containing therapy. The ORR was 20% with cisplatin plus cetuximab and 10% with cisplatin alone (odds ratio, 2.13). Cisplatin plus cetuximab resulted in longer PFS compared with cisplatin alone (median, 3.7 v 1.5 months; hazard ratio, 0.67. Corresponding median OS was 12.9 versus 9.4 months. While the primary study end point was not met, adding cetuximab to cisplatin doubled the ORR and appeared to prolong PFS and OS, warranting further investigation in mTNBC. Chapter 6: Blocking angiogenesis to treat breast cancer (review) Angiogenesis is a hallmark of cancer because tumors larger than 1mm need new vessels to sustain their growth. Since the discovery of the molecular players of this process and some inhibitors, that angiogenesis became a promising therapeutic target. Bevacizumab was the first molecular-targeted antiangiogenic therapy approved by the FDA and is used as first-line therapy in metastatic breast cancer. A second class of approved inhibitors (sunitinib, sorafenib, pazopanib and axitinib) include oral small-molecule tyrosine kinase inhibitors that target vascular endothelial growth factor receptors, platelet-derived growth factor receptors, and other kinases including KIT, Ret, BRAF and Flt-3, but none of these have gained approval to treat breast cancer. This review analyzes and summarizes data from clinical trials of anti-angiogenic agents in the treatment of BC. Phase III trials of bevacizumab in advanced BC have demonstrated a reduction in disease progression (22–52%), increased response rates and improvements in progression-free survival of 1.2 to 5.5 months, but no improvements in OS. Bevacizumab phase III trials in early BC have both been negative. Bevacizumab combined with chemotherapy is associated with more adverse events. Phase III trials of the tyrosine kinase inhibitor sunitinib were negative, while randomized phase II trials of sorafenib and pazopanib have improved some outcomes. Endostatin has been tested in neoadjuvant clinical trials in combination with anthracyclinebased chemotherapy in treatment-naive patients and has increased the clinical response rate, but more trials are needed to establish this drug. Most trials of anti-angiogenic agents in BC have reported improved RR and PFS but no increase in OS compared to chemotherapy alone, leading to skepticism towards blocking angiogenesis. Selected trials in selected BC populations with translational endpoints related to harvested tumor tissue and other biological material samples, preferentially at several timepoints, will be crucial if antiangiogenesis is to survive as a strategy to treat BC. Chapter 7: Does hypoxic response mediate primary resistance to sunitinib in untreated locally advanced breast cancer? The antiangiogenic drug sunitinib has never been evaluated as single agent in untreated BC patients. We aimed to characterize the activity of sunitinib, alone and with docetaxel, in untreated locally advanced or operable BC, and, to uncover the mechanisms of response. Twelve patients were treated with an upfront window of sunitinib followed by four cycles of sunitinib plus docetaxel. Response, resistance and toxicity were evaluated according to standard clinical parameters, magnetic resonance imaging, positron emission tomography, pathology characterization and gene expression profiling. We detected primary resistance to sunitinib upfront window in untreated BC, as evidenced by four non-responding patients. At surgery, five patients had viable disease in the breast and axilla, four had viable tumor cells in the breast alone and three were taken off study due to unacceptable toxicity and thus not evaluated. Early functional imaging was useful in predicting response. There were no pathologic complete responses (pCR). Comparison of gene expression profiling tumor data between early responders and non-responders allowed us to identify upregulation of VEGF and angiogenic pathways in non responders. Specifically, in tumors resistant to the single-agent sunitinib we detected a transcriptional response to hypoxia characterized by over-expression of several HIF1α target genes. In this report of single-agent sunitinib treatment of untreated localized BC patients, we found molecular evidence of primary resistance to sunitinib likely mediated by up-regulation of hypoxia responsive genes. Part 3: When to stop systemic treatment of breast cancer patients? Chapter 8: The aggressiveness of cancer care in the last three months of life: a retrospective single centre analysis. All adult patients with solid tumors who died in our hospital in 2003 and received chemotherapy for advanced cancer, were included. Detailed data concerning chemotherapy and toxicity, in the last three months of life, were collected from patientsʼ clinical charts. A total of 319 patients were included. Median age was 61 years. Median time from diagnosis of metastatic disease to death was 11 months. The proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life was 66% (n=211), in the last month 37% and in the last two weeks 21%. Among patients who received chemotherapy in the last three months of life, 50% started a new chemotherapy regimen in this period and 14% in the last month. There was an increased probability of receiving chemotherapy in the last three months of life in younger patients and in patients with breast, ovarian and pancreatic carcinomas. There was a large proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life, including initiation of a new regimen within the last 30 days. Thus, further study is needed to evaluate if such aggressive attitude results in better palliation of symptoms at the end of life. Chapter 9: Is breast cancer treatment in the end of life changing? We aimed to characterize the shifting trends in use of anti-cancer chemotherapy and palliative care approaches in the end of life of BC patients in different institutions and times. For this, we selected women that died of BC during six years, from 2007 to 2012, and were treated in a central acute care general hospital and compared it with the BC patients that died in 2003 and were treated in a large cancer center. We analyzed a total of 232 patients: the more recent group has 114 women and the older cohort has 118. We used descriptive statistics to characterize CT in the EoL and use of palliative care resources. Both populations were similar in terms of BC characteristics. We observed more palliative care resources, pain clinic, palliative care teams and palliative radiotherapy, involved in the care of MBC patients and a shift towards more deaths at hospices. Systemic anti cancer treatments continue to be prolonged until very late in patients’ lives, notwithstanding, we could show a decrease in the use of such treatments. Other indicators of aggressiveness, namely hospital admissions, also show a decrease. We confirmed our hypothesis that there is more integration of multidisciplinary palliative care and less aggressiveness in the treatment of metastatic cancer patients, specifically, use of palliative anti-cancer treatment and hospital admissions. Nonetheless, we use systemic therapy until too late with underutilization of palliative medicine. Chapter 10: Why do our patients get chemotherapy until the end of life? (editorial) The editorial starts with a clinical case of a 21 year old patient that lives three months after starting palliative chemotherapy for the first time, a case that illustrates therapeutic futility at the end of life. Why are we not ceasing chemotherapy when it is useless, toxic, logistically complex and expensive? Are we prescribing chemotherapy until too late in solid tumor patientsʼ lives? Medical oncologists have overly optimistic predictions and, excessive, treatment-prone attitude and they are criticized by other health care providers for this. Increasingly, patients, their families, advocacy groups, policy makers, journalists and society at large dwell on this topic, which is a perplexing conundrum, because sometimes they are the ones demanding not to stop aggressive systemic anticancer treatments, when it comes to their loved ones. There is a growing culture of awareness toward preserving quality of life, palliative care, symptom-directed care, hospice referral and end of life issues regarding terminal cancer patients. Sadly, this issue is gaining momentum, not because oncologists are questioning their practice but because health care costs are soaring. Whatever the motive, the reasons for administering chemotherapy at the end of life should be known. There are few and conflicting scientific data to guide treatments in this delicate setting and we review this evidence in this paper. Conclusion: What is the future of breast cancer care? This work ends with a view into the future of BC care. Looking into the different areas from prevention, screening, hereditary BC, local, regional and systemic treatments of adjuvant and metastatic patients. The last three paragraphs are a final comment where the story of a patient with Her2 positive locally advanced breast cancer is used as paradigm of evolution, heterogeneity and dynamism in the management of BC.

A prestação de contas e o regime especial da invalidade das deliberações

The obligation of accountability, or the need to make known the economic and financial state of the companies, ceased to be a purely internal activity, becoming a necessity of a general nature. The knowledge of the financial state of the companies, wich is provided by accountability documents, reveals more and more elementary for all interested in the results obtained, whether in terms of profitability, either with a view to assessing the economic and financial health of the companies. This essay aims to a deeper analysis to matters of accountability, in particular, to the special invalidity scheme of corporate resolutions, wich is enshrined in art. 69º of Portuguese Companies Code. We chose to reference the accrual basis accounts approval, through the analysis of financial statements, laying down a set of principles and criteria applicable to different entities. After consideration of the special scheme versed in art. 69º, we conclude there is a certain ambiguity in the adoption of the criteria do delimit each of the hypotheses of the precept, since the legislator uses indeterminate concepts. Nevertheless, if there is a rule, this will be the annulment, and only exceptionally will apply the nullity scheme, where there is injury to the public interest and the interests of the creditors.

Studies on arbuscular mycorrhiza (AM) in the Alentejo (Portugal) using pea mutants resistant to AM fungi as a control tool for field conditions

The utilization and management of arbuscular mycorrhiza (AM) symbiosis may improve production and sustainability of the cropping system. For this purpose, native AM fungi (AMF) were sought and tested for their efficiency to increase plant growth by enhanced P uptake and by alleviation of drought stress. Pot experiments with safflower (Carthamus tinctorius) and pea (Pisum sativum) in five soils (mostly sandy loamy Luvisols) and field experiments with peas were carried out during three years at four different sites. Host plants were grown in heated soils inoculated with AMF or the respective heat sterilized inoculum. In the case of peas, mutants resistant to AMF colonization were used as non-mycorrhizal controls. The mycorrhizal impact on yields and its components, transpiration, and P and N uptake was studied in several experiments, partly under varying P and N levels and water supply. Screening of native AMF by most probable number bioassays was not very meaningful. Soil monoliths were placed in the open to simulate field conditions. Inoculation with a native AMF mix improved grain yield, shoot and leaf growth variables as compared to control. Exposed to drought, higher soil water depletion of mycorrhizal plants resulted in a haying-off effect. The growth response to this inoculum could not be significantly reproduced in a subsequent open air pot experiment at two levels of irrigation and P fertilization, however, safflower grew better at higher P and water supply by multiples. The water use efficiency concerning biomass was improved by the AMF inoculum in the two experiments. Transpiration rates were not significantly affected by AM but as a tendency were higher in non-mycorrhizal safflower. A fundamental methodological problem in mycorrhiza field research is providing an appropriate (negative) control for the experimental factor arbuscular mycorrhiza. Soil sterilization or fungicide treatment have undesirable side effects in field and greenhouse settings. Furthermore, artificial rooting, temperature and light conditions in pot experiments may interfere with the interpretation of mycorrhiza effects. Therefore, the myc- pea mutant P2 was tested as a non-mycorrhizal control in a bioassay to evaluate AMF under field conditions in comparison to the symbiotic isogenetic wild type of var. FRISSON as a new integrative approach. However, mutant P2 is also of nod- phenotype and therefore unable to fix N2. A 3-factorial experiment was carried out in a climate chamber at high NPK fertilization to examine the two isolines under non-symbiotic and symbiotic conditions. P2 achieved the same (or higher) biomass as wild type both under good and poor water supply. However, inoculation with the AMF Glomus manihot did not improve plant growth. Differences of grain and straw yields in field trials were large (up to 80 per cent) between those isogenetic pea lines mainly due to higher P uptake under P and water limited conditions. The lacking N2 fixation in mutants was compensated for by high mineral N supply as indicated by the high N status of the pea mutant plants. This finding was corroborated by the results of a major field experiment at three sites with two levels of N fertilization. The higher N rate did not affect grain or straw yields of the non-fixing mutants. Very efficient AMF were detected in a Ferric Luvisol on pasture land as revealed by yield levels of the evaluation crop and by functional vital staining of highly colonized roots. Generally, levels of grain yield were low, at between 40 and 980 kg ha-1. An additional pot trial was carried out to elucidate the strong mycorrhizal effect in the Ferric Luvisol. A triplication of the plant equivalent field P fertilization was necessary to compensate for the mycorrhizal benefit which was with five times higher grain yield very similar to that found in the field experiment. However, the yield differences between the two isolines were not always plausible as the evaluation variable because they were also found in (small) field test trials with apparently sufficient P and N supply and in a soil of almost no AMF potential. This similarly occurred for pea lines of var. SPARKLE and its non-fixing mycorrhizal (E135) and non-symbiotic (R25) isomutants, which were tested in order to exclude experimentally undesirable benefits by N2 fixation. In contrast to var. FRISSON, SPARKLE was not a suitable variety for Mediterranean field conditions. This raises suspicion putative genetic defects other than symbiotic ones may be effective under field conditions, which would conflict with the concept of an appropriate control. It was concluded that AMF resistant plants may help to overcome fundamental problems of present research on arbuscular mycorrhiza, but may create new ones.

Autoria em casos de irresponsabilidade organizada: uma proposta de sistematização dos critérios do Tribunal Penal Internacional

Estabelecido em 2002, o Tribunal Penal Internacional foi a primeira corte perma-nente com competência para investigar e julgar crimes contra a humanidade. Emborarecente,a Cortejá tem uma jurisprudência considerável na qual tem fixado critérios para determinar autores e cúmplices. Avalia rcriticamente as escolhas de uma Corte depende primeiramente de uma visão geral de qua issão essas escolhas.Assim,o presente ensaio analisa e sistematiza , por meio de um diagrama de decisão ,os critérios fixados na jurisprudência do Tribunal Penal Internacional para sedeterminar autores e cúmplices.

Conceptual and critical analysis of the Implicit Leadership Theory

The purpose of this essay is to present a conceptual and critical analysis of the Implicit Leadership Theory (ILT). The objectives are: 1) explaining the main concepts of the ILT; 2) explaining the main processes of the ILT; 3) identifying constructivist assumptions in the ILT; 4) identifying constructionist assumptions in the ILT, and 5) analyzing critically theoretical assumptions of the ILT. At analyzing constructivism and constructionism assumptions in the ILP, the constructivist leadership and the constructionist leadership are described. At the end, a critical analysis of TLP ILT and conclusions are presented.

Prolegómenos al problema de la filosofía política judía

El propósito de este ensayo radica en ubicar la filosofía política judía como un problema propiamente filosófico, tal como ha sido planteado por Leo Strauss. Esta tarea implica que descartemos tratar el asunto de la filosofía política, y específicamente su distintivo judío, como una subdisciplina de la filosofía o como parte de un manual de historia de la filosofía. La filosofía política judía, por el contrario, es el escenario donde pueden ser develadas las respuestas sobre los problemas que aquejan al pensamiento político contemporáneo. En ese sentido, resulta necesario abandonar el prejuicio moderno de considerar a las ideas del pasado inferiores respecto a las perspectivas de nuestro tiempo. La comprensión de la filosofía política judía exige que estemos preparados para aprender algo de los filósofos judíos, pero no podemos llegar a tal punto sin antes esbozar los términos en los que esa aproximación debería ser efectuada.---Prolegomena to the problem of the jewish political philosophyThe purpose of this paper is to locate the Jewish political philosophy as a philosophical problem itself, as has been raised by Leo Strauss. This task requires that the Jewish political philosophy is not considered a subdiscipline of philosophy or as part of a history of philosophy’s handbook. Jewish political philosophy, by contrast, is the scene where the answers on the problems facing the contemporary political thought can be unveiled. In this sense, it is necessary to abandon the modern prejudice of considering the past ideas lower about the prospects of our time. The understanding of Jewish political philosophy requires that we are prepared to learn from the Jewish philosophers, but we can not go that far without outlining the terms in which this approach should be made.Key words: political philosophy, Jewish philosophy, philosophy of history---Prolegômenos ao problema da filosofia política judaicaO Propósito deste ensaio radica em localizar a política judaica como um problema propriamente filosófico, tal como tem sido exposto por Leo Strauss. Esta tarefa implica que descartemos tratar o assunto da filosofia política, e especificamente seu distintivo judaico, como uma sub-disciplina da filosofia ou como parte de um manual de historia da filosofia. A filosofia política judaica, pelo contrário, é o cenário donde podem ser reveladas as respostas sobre os problemas que afetam o pensamento político contemporâneo. Neste sentido, resulta necessário abandonar o prejuízo moderno de considerar às idéias do passado inferiores respeito às perspectivas de nosso tempo. A compreensão da filosofia política judaica exige que estejamos preparados para aprender algo dos filósofos judeus, mas não podemos chegar a tal ponto, sem antes esboçar os termos nos que essa aproximação deveria ser efetuada.Palavras chave: Filosofia política, filosofia judaica, filosofia da historia

Deserción estudiantil: las universidades pasan al tablero

Este reportaje multimedia muestra la realidad de la deserción universitaria en Colombia, involucrando las perspectivas de los principales actores en esta problemática nacional. Se estudiaron los discursos y los programas del Ministerio de Educación y múltiples universidades, y se compararon con los análisis de expertos en el tema, docentes y psicólogos. Estas reflexiones fueron comparadas con historias de desertores, para contrastar los conceptos académicos con la realidad.

Mercado é coisa de Satanás. 'Mercado es cosa de Satanás'.

Resumen basado en la publicación

Superdotación y adolescencia : características y necesidades en la Comunidad de Madrid.

Detectar los adolescentes de entre 12 y 16 años con alta capacidad intelectual o talento específico; estudiar la situación socio-educativa y las situaciones concretas de los adolescentes superdotados; y proponer un diseño de modelos de intervención para la mejora del rendimiento académico y para evitar el fracaso escolar. 11.531 niños entre 12 y 16,17 años matriculados en centros de la Comunidad de Madrid. Primero se analizan los estudios y teorías de los aspectos cognitivos, emocionales y sociales de la adolescencia y la superdotación; la orientación vocacional y profesional de los adolescentes dotados y su bajo rendimiento académico. Después el estudio empírico describe la situación de estos jóvenes en la Comunidad de Madrid. La primera fase de la experiencia consiste en la detección de adolescentes con alta capacidad intelectual a través de pruebas colectivas y nominaciones de profesores. Y la segunda es el estudio individual de características cognitivas y personales, de la situación socio-educativa y de necesidades; y estudio específico de las situaciones de las adolescentes superdotadas. Se utiliza el muestreo aleatorio estratificado y el muestreo incidental. La recogida de datos para el estudio de la inteligencia se realiza mediante Factor G de Cattell, Test de Aptitudes escolares y Escala de inteligencia Wechsler; para el estudio de la personalidad el Inventario Multifásico de Personalidad de Minnesota y Cuestionario de Observación de la Conducta Espontánea; para los datos pedagógicos Test de estrategias CEA y rendimiento académico; Test de creatividad TEAC; y cuestionarios sobre datos del centro, para el profesorado y para los padres. Se han detectado 123 alumnos superdotados que alcanzan el corte estipulado de coeficiente intelectual en el Factor G igual o superior a 130 y en la prueba TEA igual o superior a 125. Supone un 1,75 por ciento de la población, con 37 mujeres, un 30 por ciento, y 86 hombres, un 70 por ciento. En cuanto a las condiciones familiares, están por debajo de la media en divorcios o monoparentales, y en su mayoría son familias de dos hijos. Las áreas de conocimiento preferidas coinciden con aquellas donde tienen rendimientos académicos altos o muy altos, aunque un tercio están indecisos en su vocación, y las Humanidades son las preferidas. Algo menos de la mitad de los alumnos tienen alto o muy alto rendimiento, y el fracaso escolar alcanza a un tercio, lo que no se puede considerar alarmante ya que la media está en torno al 30 por ciento. Y el 14 por ciento sufre trastornos de conducta leves o transitorios, y no muestran problemas de disciplina . Los chicos prefieren la compañía de adultos o niños mayores. No existe un prototipo de familia de niños superdotados y es importante conocer los problemas de éstas para prevenir y orientar. Un gran número de familias manifiestan que sus hijos se relacionan bien y están muy orgullosos de sus logros. Los padres creen que la comunidad no tiene los recursos para atender las necesidades educativas de sus hijos. El hijo varón es el que más retos presenta para la familia lo que muestra dudas acerca de la educación, expectativas y atención prestada a las niñas de alta capacidad. En resumen, menos del 25 por ciento tienen los problemas descritos en la literatura. Al menos un 30 por ciento de los padres necesitan orientación en la vida familiar y social, y más del 40 por ciento en el área escolar. Para solucionarlo se propone una escuela de padres llevada a práctica en el cursos 99-00 con resultados altamente satisfactorios.

Reconfigurações do Estado e da Educação : novas Instituições e Processos Educativos

No terreno da educação (e das políticas sociais em geral) algumas mudanças das últimas décadas traduzem-se quer por uma redefinição dos serviços educativos (e de bem-estar) e do papel do Estado na sua governação, quer pela emergência de novas configurações da participação da educação na regulação social. Um estudo de caso, incidente sobre o subsistema de Escolas Profi ssionais criado em 1989 em Portugal, permite sinalizar algumas daquelas alterações recentes e propor interpretações acerca do seu significado. A análise do lançamento daquela modalidade de escolarização de nível secundário, de algumas das suas evoluções e de orientações e práticas desenvolvidas em duas Escolas Profissionais sugere que aquela inovação testemunha o ensaio de novas instituições e processos educativos envolvidos com a gestação de um outro modo de regulação – distinto daquele que foi definido como fordista e em que teve lugar o desenvolvimento do(s) modelo(s) de Estado de Bem-estar.

Conhecimento especializado, apoios externos e reforma educativa na época do neoliberalismo : um enfoque no Banco Mundial e na questão das responsabilidades morais na reforma educacional no Terceiro Mundo

Este ensaio discute as implicações do conhecimento especializado nas reformas educacionais de países do Terceiro Mundo. Centrando-se nas orientações adoptadas pelo Banco Mundial, que submete a uma impiedosa análise crítica, o autor debruça-se sobre as possibilidades de construir um outro quadro de cooperação e de assistência técnica que não se sujeite às regras do positivismo ideológico e da racionalidade instrumental, hegemónicas nas organizações internacionais de natureza intergovernamental.

Em torno de um novo paradigma sócio-epistemológico

Boaventura de Sousa Santos, Doutorado em Sociologia do Direito pela Universidade de Yale (1973), é Professor Catedrático da Faculdade de Economia da Universidade de Coimbra, Distinguished Legal Scholar da Universidade de Wisconsin-Madison e Global Legal Scholar da Universidade de Warwick. É Director do Centro de Estudos Sociais da Faculdade de Economia da Universidade de Coimbra, Director do Centro de Documentação 25 de Abril da Universidade de Coimbra e Director da Revista Crítica de Ciência Sociais. Prémio de Ensaio Pen Club Português 1994; Prémio Gulbenkian de Ciência, 1996; Prémio Bordalo da Imprensa – Ciências, 1997; Prémio Jabuti (Brasil) - Área de Ciências Humanas e Educação, 2001; Prémio Euclides da Cunha da União Brasileira de Escritores do Rio de Janeiro, 2004; Prémio “Reconocimiento al Mérito”, concedido pela Universidade Veracruzana, México, 2005; Prémio de Ensaio Ezequiel Martínez Estrada 2006, da Casa de las Américas, Cuba, 2006. Os seus temas de pesquisa situam-se no âmbito da epistemologia, sociologia do direito, teoria pós-colonial, democracia, interculturalidade, globalização, movimentos sociais, direitos humanos. Na entrevista concedida à Revista Lusófona de Educação aborda, sobretudo, os temas relacionados com a construção de um novo paradigma sócio-epistemológico, 25 anos depois da publicação da obra emblemática Um Discurso sobre as Ciências.

África, a Mulher Moçambicana e a NEPAD

O texto que vos vou apresentar pretende ser uma reflexão inacabada a partir de histórias vividas, de pensamentos que nasceram subjectivos da experiência feita como mulher moçambicana que ousou sonhar como tantas outras mulheres sonharam que, um dia Moçambique seria um país independente, livre do neocolonialismo, onde todos pudessem viver como pessoas, como iguais, como irmãos. Este pequeno trabalho não teria sido possível sem o apoio de Filipa Balthazar e de Gertrudes Vitorino, com quem trabalhei na OMM (Organização da Mulher Moçambicana) e da AWEPA (Associação de Parlamentares Europeus contra o Racismo e o Apartheid), através de Lucia van den Berg e Ana Mendonça, que me convidaram a entrar num Projecto belísssimo – Mulher & Democracia e do qual apresentei parte destas reflexões num Seminário “A Mulher Africana e o Desenvolvimento Africano. O caso de Moçambique”, na Universidade de Oslo, de 26 a 30 de Setembro de 1994, em parceria com a escritora moçambicana Paulina Chiziane. Qual foi o caminho que se seguiu neste pequeno ensaio? Como historiadora proponho-vos o estudo e a pesquisa sobre a história de povos, culturas e civilizações, o que possibilitará ao leitor, o conhecimento de a Mulher na África Lusófona, sobretudo a Moçambicana, o seu papel na modernização, re–invenção da tradição, reconstrução e reconciliação nacionais, aprofundando-o através de fontes documentais, orais e escritas e de bibliografia recente, numa perspectiva comparada, africana e global. As questões que se nos levantaram foram as seguintes: 1 O que é ser Mulher Moçambicana - ontem, hoje e amanhã? 2. Quais os conceitos – chave? Rebeldes, clandestinas e guerrilheiras. Papéis femininos na construção de nações, na formação da África Lusófona independente. 3. Quais foram as associações e organizações partidárias que se destacaram? O papel de intelectuais, escritoras e jornalistas. Permanências, descontinuidades e exílios. 4. Que relação haverá entre Educação e Democracia? 5. Qual o papel da Mulher, no quadro da sociedade civil na defesa dos Direitos Humanos? A questão da mulher, do seu papel e lugar na sociedade continua em aceso debate em todos os fóruns internacionais e, em particular, na Unidade Africana, sendo sublinhado em importantes documentos como a NEPAD (Nova Parceria para o Desenvolvimento de África). Consta-se ainda a situação de opressão e de marginalização em que se encontra a mulher africana de hoje. E, geralmente analisa-se esta questão, partindo de uma perspectiva e de modelos teóricos eurocêntricos, que nada têm a haver com a realidade africana. Este pequeno texto que ora apresentamos, pretende demarcar-se de uma visão negativa e errada não só da história como também da realidade sociológica e cultural dos povos africanos 2. Gostaríamos de contribuir para uma história de Moçambique, no feminino, onde fosse possível compreender correctamente a situação da mulher. O objectivo desta análise é, essencialmente prático: facilitar a compreensão da sociedade moçambicana, que é tão complexa, mosaico de povos e de culturas, tão cheia de tensões sociais, tão plena de obstáculos à participação da mulher. Identificar esses obstáculos parece-me importantíssimo para perspectivar “saltos”, “mudanças”, alternativas”. Para tal, foi necessário estar no terreno, lançarmo-nos em trabalho de campo, o que foi possível com o apoio da OMM para observar, verificar e analisar o que é que entrava a participação da mulher no seio da família, na sociedade, no local de trabalho e na vida política. A finalidade era clara: garantir a ampla participação da Mulher Moçambicana nesta fase de democratização. Como fazê-lo? A OMM deu uma resposta de participação activa na sociedade civil, como movimento de massas, que acompanhei de perto. Por isso, vos convido a conhecer essa experiência concretizada num projecto que esteve em marcha, intitulado: “Mulher & Democracia”.

Análise do poema «Regressei ao corpo insuperável»

Neste breve ensaio, analisa-se um poema inédito de António Ramos Rosa.

Metaph’ornament and crime: the sequel to the delict of the centenary of Adolf Loos’ anti-ornament indictment

Ornamento: há cem anos, de que crime se tratava? Será ainda perseguido? Será ainda castigado? Será ainda um crime? No ano do centenário do ensaio «Ornamento e Crime» de Adolf Loos, uma digressão simultaneamente histórica, teórica, cultural e fenomenológica às raízes do ornamento, e a sua transformação, do dealbar do Movimento Moderno até hoje, em algo insondável e inesperado: a metáfora.