A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

Caracterización de la relación estratégica comunitaria y la salud financiera en empresas de mercados emergentes

El presente proyecto, se planteó una necesidad clara por satisfacer. Las organizaciones hoy en día, necesitan nuevas herramientas que permitan predecir y minimizar riesgos de mercado, con el fin de mejorar su desempeño, su competitividad, su salud financiera y sobre todo, ser más perdurables en ambientes caóticos e inestables. Se planteó un objetivo claro a cumplir, cómo pueden las empresas mejorar su relación con los consumidores y sus comunidades, con el fin de, identificar factores que impacten positivamente la salud financiera de las organizaciones. Es pertinente, el estudio de la salud financiera en empresas de mercados emergentes y los impactos en la implementación de diferentes estrategias comunitarias para establecer métodos que minimicen los riesgos y mejoren el desempeño empresarial. Para cumplir la propuesta planteada, fue necesario abarcar diferentes fuentes de información relacionadas a temas financieros y de mercadeo. Se buscó, tomar ejemplos, teorías y modelos ya implementados en estudios similares y con objetivos en común, relacionados a: uso de indicadores financieros, valoración corporativa, valoración de los estados financieros, diagnóstico de la salud financiera, el uso de estrategias de mercadeo relacional, la fidelización de clientes y el uso de estrategias comunitarias. Además, fue necesaria la búsqueda de empresas en los mercados emergentes de Brasil y Colombia, que representan el tipo de muestra deseada para desarrollar el estudio y sus objetivos. A dicha empresa, se le realizará una serie de estudios para poder satisfacer las necesidades planteadas en el presente proyecto. Por medio de dichos estudios, se pretende identificar relaciones en el uso de estrategias comunitarias y sus impactos en la salud financiera de las organizaciones. Es importante, identificar factores de riesgo y de protección para prevenir impactos negativos o potencializar aquellos que beneficien a las empresas. Con lo anterior, será posible obtener pruebas o herramientas que mejoren los procesos de toma de decisiones de alta dirección, la formulación de directrices en estrategia corporativa y definición de ventajas competitivas de la organización. Se pretende, brindar una aproximación a nuevos conocimientos y enfoques de estudios, expuestos en el proyecto, para mejorar la ciencia de la gestión, el desempeño y la perdurabilidad empresarial en mercados emergentes. El proyecto, tomó como fuente de estudio, el banco Brasileño Itau Unibanco Holding S.A. que representa de la mejor forma, el tipo de muestra necesaria para poder cumplir con los objetivos planteados. El banco, tienen presencia en la región bastante importante y sigue con metas de expansión e internacionalización. Además de eso, es considerado el banco privado más grande de Brasil, el cuarto mayor de Chile y la quinta institución financiera de Colombia. Ha sido ganador, de varios galardones y reconocimiento por sus buenas practicas, su enfoque hacia la sostenibilidad, la sociedad, el buen ambiente y los derechos. El proyecto, culminó demostrando que efectivamente el uso de estrategias comunitarias tiene un impacto importante en la imagen corporativa, la reputación y como consecuencia, en la estabilidad financiera. Se evidenció, también, el desempeño del banco Itau Unibanco Holding del año 2013, donde, se aplicaron diferentes estudios, indicadores y demás, que demostraron un buen resultado, y por ende, una fuerte posición y salud financiera. Adicionalmente, se mostraron diferentes tipos de estrategias que el banco usa hoy en día dirigidas a las comunidades, evidenciando ejemplos en Brasil y en Chile y describiendo los proyectos, los programas o las estrategias que el banco usa para aportar a la comunidad, ser parte de la sociedad, mejorar su imagen, aumentar su reputación, profundizar en la caracterización de las necesidades de sus consumidores y revertir todo lo anterior en mejores soluciones, mejores productos y mejores formas de relacionamiento. Dicha integración en el ambiente y en el entorno de sus consumidores impacta de buena manera los resultados financieros y permite que la posición en el mercado se mantenga fuerte y firme.

Caracterización de la cultura organizacional y lineamientos de intervención para la implementación de procesos de cambio en las organizaciones. Caso empresa sector financiero

El presente Trabajo de Grado busca caracterizar la cultura organizacional de una empresa del sector Financiero en Colombia y realizar orientaciones de acciones para el cambio organizacional de acuerdo con la estrategia de perdurabilidad establecida por la Alta Dirección de dicha empresa. Para este fin, se realiza una cuidadosa revisión y actualización del estado del arte de los conceptos clave ¨Cultura Organizacional¨ y ¨Cambio Organizacional¨. Es de resaltar que para el primero de ellos, se toma como punto de partida el estado del arte sobre Cultura Organizacional realizado por el profesor Carlos Eduardo Méndez Álvarez y cuyo marco temporal abarca desde los orígenes del concepto en el siglo XIX hasta el año 2006. Asimismo, luego de una cuidadosa revisión de los Modelos de Cambio Organizacional existentes y de la realidad de la empresa objeto de estudio, se adopta el Modelo ADKAR que consta de cinco fases: Conciencia del Cambio, Deseo, Conocimiento, Capacidad – Habilidad y Refuerzo. Asimismo, a partir de la construcción de un fundamento teórico sólido y a través de la aplicación de la metodología para describir la Cultura Organizacional en Colombia MEDECO se busca una aproximación a la Cultura Organizacional de la empresa objeto de estudio con el fin de describir e identificar los rasgos predominantes de su cultura organizacional y entregar una propuesta final con los rasgos necesarios que alientan la consecución exitosa de los procesos de cambio.

Factores de riesgo del comportamiento y readiness de aficionados inscritos a carreras atléticas de fondo de 18-64 años en Bogotá D.C., 2014”

La participación en carreras atléticas de calle ha aumentado; esto requiere detectar riesgos previos al esfuerzo físico. Objetivo. Identificar factores de riesgo del comportamiento y readiness de inscritos a una carrera. Método. Estudio transversal en aficionados de 18-64 años. Encuesta digital con módulos de IPAQ, PARQ+ y STEP. Muestreo aleatorio sistemático con n=510, para una inactividad física esperada de 35% (±5%). Se evaluó nivel de actividad física, consumo de alcohol (peligroso), de fruta, verdura, tabaco y sal, y readiness. Resultados. El cumplimiento de actividad física fue 97,4%; 2,4% consume nivel óptimo de fruta o verdura (diferencias por edad, sexo y estrato), 3,7% fuma y 44,1% consumo peligroso de alcohol. El 19,8% reportó PARQ+ positivo y 5,7% requiere supervisión. Hay diferencias por trabajo y estudio. Discusión. Los aficionados cumplen el nivel de actividad física; pero no de otros factores. Una estrategia de seguridad en el atletismo de calle es evaluar los factores de riesgo relacionados con el estilo de vida así como el readiness.

Abordajes teóricos en la comprensión de la influencia de los recursos económicos en la actividad física

Estudio cualitativo que analiza los abordajes teóricos utilizados por diferentes autores en la comprensión de la influencia de los recursos económicos en la actividad física desde los modelos de determinantes y determinación social.

Caracterización del ausentismo laboral por causas médicas en una empresa de alimentos de la ciudad de Bogotá, D.C. 2013 – 2014.

Resumen: Introducción: El ausentismo laboral por causa médica es un problema por la afectación que genera en el trabajador y en la empresa. Objetivo: Caracterizar el ausentismo laboral por causas médicas de una empresa de alimentos de Bogotá. Materiales y métodos: Estudio de corte transversal con datos secundarios de registros de incapacidades de los años 2013 y 2014. El procesamiento de la información se realizó con el programa SPSS, se obtuvieron medidas de tendencia central y de dispersión. Se determinó el número y la duración de incapacidades, la duración media de estas, el sistema afectado, se realizó el análisis de frecuencia por centro de costo y género. Resultados: Se registraron un total de 575 incapacidades, 387 fueron por enfermedad de origen común y 188 por accidentes de trabajo. Se perdieron 3.326 días por ausentismo, de los cuales en 45,09% se presentó en 2013 y el 54,91% restante en 2014, de estos 1985 se generaron en eventos de origen común y 1341 por accidentes de trabajo. La principal causa de incapacidades por enfermedades de origen común fueron patologías asociadas al sistema músculo esquelético, y para las originadas en accidentes de trabajo fueron las lesiones en manos. Conclusiones: para el año 2014 los accidentes de trabajo disminuyeron con respecto al año 2013 y el sistema más afectado respecto a enfermedad común fue el osteomuscular. Es conveniente que se implemente un sistema o programa de vigilancia y análisis en puestos de trabajo para identificar los factores de riesgo asociados y minimizar los riesgos.

Colegio de San Antonio de Padua, C??ceres. Su historia y su pedagog??a

Resumir en un solo trabajo tanta historia como la pedagog??a de un colegio, el de San Antonio de Padua de C??ceres, que ha sabido ganar en cincuenta a??os la estima y la simpat??a de los cacere??os y que no est?? recopilada todav??a y pretende servir para el conocimiento y extensi??n de la cultura cacere??a. El Colegio San Antonio de Padua ha sabido mantenerse fiel a su inicial intenci??n de formar hombres cultos y de cristiana formaci??n. El Colegio San Antonio de Padua es una instituci??n importante para la historia de C??ceres, en el siglo XX, sin el cual ni puede hacerse un estudio serio del pensamiento cacere??o. Este colegio durante sus cincuenta a??os de existencia ha extendido y fomentado la cultura en C??ceres, sabiendo ganar la confianza de los cacere??os, que llevan sus hijos a dicho colegio para que se hagan hombres libres, ??tiles a la sociedad y educados en el temor de Dios. Actualmente, el influjo de los franciscanos del San Antonio es menor en el pensamiento de C??ceres, debido a la creaci??n de nuevos centros de ense??anza, pero estos religiosos siempre ser??n estimados y recordados con simpat??a y el Colegio de San Antonio de Padua siempre ser?? El San Antonio.

El campo de las C. Sociales : alentar la curiosidad en los adultos-as.

Se cuenta la experiencia de una profesora de Educación Básica de Personas Adultas en el área de las Ciencias Sociales. Así, se constata que el elemento ante el que los adultos reaccionan con mayor motivación es el desafío. El perfil del alumno es muy heterogéneo: alumnos con responsabilidades laborales y familiares; alumnos mayores y jóvenes que comprenden que la única forma de promoción pasa por la obtención del título de Graduado en Secundaria; alumnos que fracasan en las enseñanzas de régimen general; y alumnos inmigrantes, con o sin titulación de su país de origen. La labor del docente consiste en diseñar unas líneas de actuación que ayuden a unificar al alumnado; extraer el máximo posible de su trabajo y de su experiencia personal; prepararles para el mundo laboral y, sobre todo, motivarles a seguir una línea de aprendizaje permanente que les ayude a reciclar sus conocimientos para adaptarlos a su trayectoria vital. El campo de las Ciencias Sociales se divide en cuatro áreas de trabajo: Geografía, Historia, Arte y Economía. En Geografía, se pretende que los alumnos aprendan a interpretar planos y mapas y que conozcan las herramientas de trabajo de los geógrafos; en Historia, se pretende que entren en contacto con la Historia Contemporánea, con especial atención a la historia reciente de España; en Arte, a través de la asignatura optativa Arte y vida, se introduce al alumnado en la interpretación y el disfrute de las obras de arte como Patrimonio de la Humanidad y contribución a su propia cultura artística; y en Economía, se introduce al alumnado en la comprensión del lenguaje económico y la interpretación de los datos estadísticos que suelen aparecer en los periódicos económicos. Se pretende que el alumnado interrelacione los contenidos de las distintas materias mediante el comentario de un recorte de prensa sobre un tema de actualidad durante los últimos quince minutos de cada sesión.

Convivir en los centros educativos : ??c??mo lo ven alumnos, padres y profesores?

Resumen tomado de la publicaci??n

60 actividades para ciencias experimentales (ciclo 12-16).

Este trabajo forma parte de un conjunto de actividades que, partiendo de una metodología activa, intenta desarrollar un currículum básico que abarque las Ciencias Naturales en el actual ciclo superior de EGB. Aquí se presentan 60 actividades relativas a los bloques temáticos: agua, aire y reacciones químicas, cuyo objetivo es facilitar al profesorado un cuadro de actividades suficientemente amplio para que éste lo aplique al desarrollo curricular concreto de su aula, seleccionando, de entre dichas actividades, aquellas que considere adecuadas.

La enseñanza del francés como segunda lengua extranjera en B.U.P. C.O.U.

Se desarrolla el proyecto de una experiencia llevada a cabo en el instituto de Bachillerato Cardenal Herrera Oria, durante el curso 1977-1978. Esta experiencia se realiza con un grupo de alumnos de primero de BUP que optan por aprender francés como segundo idioma extranjero. Se exponen los objetivos, las etapas administrativas, la metodología y programación, actividades periescolares y evaluación y rendimiento.

C??mo se ense??a ingl??s en un grupo de institutos donde se obtienen resultados destacables en la prueba de lengua inglesa en las PAU

Resumen basado en el de la publicaci??n

No es lo que dices, sino c??mo lo dices : la comunicaci??n no verbal en el aula de ELE : una propuesta did??ctica a partir de Blancanieves

Resumen basado en el de la publicaci??n

Modeling the Stream Water Nitrate Dynamics in 60,000-km(2) European Catchment, the Garonne, Southwest France

The spatial and temporal dynamics in the stream water NO3-N concentrations in a major European river-system, the Garonne (62,700 km(2)), are described and related to variations in climate, land management, and effluent point-sources using multivariate statistics. Building on this, the Hydrologiska Byrans Vattenbalansavdelning (HBV) rainfall-runoff model and the Integrated Catchment Model of Nitrogen (INCA-N) are applied to simulate the observed flow and N dynamics. This is done to help us to understand which factors and processes control the flow and N dynamics in different climate zones and to assess the relative inputs from diffuse and point sources across the catchment. This is the first application of the linked HBV and INCA-N models to a major European river system commensurate with the largest basins to be managed tinder the Water Framework Directive. The simulations suggest that in the lowlands, seasonal patterns in the stream water NO3-N concentrations emerge and are dominated by diffuse agricultural inputs, with an estimated 75% of the river load in the lowlands derived from arable farming. The results confirm earlier European catchment studies. Namely, current semi-distrubuted catchment-scale dynamic models, which integrate variations in land cover, climate, and a simple representation of the terrestrial and in-stream N cycle, are able to simulate seasonal NO3-N patterns at large spatial (> 300 km(2)) and temporal (>= monthly) scales using available national datasets.