Mitochondrial reactive oxygen species generation triggers inflammatory response and tissue injury associated with hepatic ischemia-reperfusion: Therapeutic potential of mitochondrially targeted antioxidants.

Mitochondrial reactive oxygen species generation has been implicated in the pathophysiology of ischemia-reperfusion (I/R) injury; however, its exact role and its spatial-temporal relationship with inflammation are elusive. Herein we explore the spatial-temporal relationship of oxidative/nitrative stress and inflammatory response during the course of hepatic I/R and the possible therapeutic potential of mitochondrial-targeted antioxidants, using a mouse model of segmental hepatic ischemia-reperfusion injury. Hepatic I/R was characterized by early (at 2h of reperfusion) mitochondrial injury, decreased complex I activity, increased oxidant generation in the liver or liver mitochondria, and profound hepatocellular injury/dysfunction with acute proinflammatory response (TNF-α, MIP-1α/CCL3, MIP-2/CXCL2) without inflammatory cell infiltration, followed by marked neutrophil infiltration and a more pronounced secondary wave of oxidative/nitrative stress in the liver (starting from 6h of reperfusion and peaking at 24h). Mitochondrially targeted antioxidants, MitoQ or Mito-CP, dose-dependently attenuated I/R-induced liver dysfunction, the early and delayed oxidative and nitrative stress response (HNE/carbonyl adducts, malondialdehyde, 8-OHdG, and 3-nitrotyrosine formation), and mitochondrial and histopathological injury/dysfunction, as well as delayed inflammatory cell infiltration and cell death. Mitochondrially generated oxidants play a central role in triggering the deleterious cascade of events associated with hepatic I/R, which may be targeted by novel antioxidants for therapeutic advantage.

Núm 1, mayo de 2013

Artículos destacados: Mito: El Sistema Sanitario Público es insostenible. Optimización de los tratamientos con antimicrobianos. Impacto de la crisis actual en la salud y en los sistemas sanitarios

Physiopathologie du coeur embryonnaire soumis à l'anoxie-réoxygénation: rôle protecteur du NO et des canaux KATP

RESUME Introduction : Dans le coeur adulte, l'ischémie et la reperfusion entraînent des perturbations électriques, mécaniques, biochimiques et structurales qui peuvent causer des dommages réversibles ou irréversibles selon la sévérité de l'ischémie. Malgré les récents progrès en cardiologie et en chirurgie foetales, la connaissance des mécanismes impliqués dans la réponse du myocarde embryonnaire à un stress hypoxique transitoire demeure lacunaire. Le but de ce travail a donc été de caractériser les effets chrono-, dromo- et inotropes de l'anoxie et de la réoxygénation sur un modèle de coeur embryonnaire isolé. D'autre part, les effets du monoxyde d'azote (NO) et de la modulation des canaux KATP mitochondriaux (mito KATP) sur la récupération fonctionnelle postanoxique ont été étudiés. La production myocardique de radicaux d'oxygène (ROS) et l'activité de MAP Kinases (ERK et JNK) impliquées dans la signalisation cellulaire ont également été déterminées. Méthodes : Des coeurs d'embryons de poulet âgés de 4 jours battant spontanément ont été placés dans une chambre de culture puis soumis à une anoxie de 30 min suivie d'une réoxygénation de 60 min. L'activité électrique (ECG), les contractions de l'oreillette, du ventricule et du conotroncus (détectées par photométrie), la production de ROS (mesure de la fluorescence du DCFH) et l'activité kinase de ERK et JNK dans le ventricule ont été déterminées au cours de l'anoxie et de la réoxygénation. Les coeurs ont été traités avec un bloqueur des NO synthases (L-NAME), un donneur de NO (DETA-NONOate), un activateur (diazoxide) ou un inhibiteur (5-HD) des canaux mitoKATP un inhibiteur non-spécifique des PKC (chélérythrine) ou un piégeur de ROS (MPG). Résultats : L'anoxie et la réoxygénation entraînaient des arythmies (essentiellement d'origine auriculaire) semblables à celles observées chez l'adulte, des troubles de la conduction (blocs auriculo-ventriculaires de 1er, 2ème et 3ème degré) et un ralentissement marqué du couplage excitation-contraction (E-C) ventriculaire. En plus de ces arythmies, la réoxygénation déclenchait le phénomène de Wenckelbach, de rares échappements ventriculaires et une sidération myocardique. Aucune fibrillation, conduction rétrograde ou activité ectopique n'ont été observées. Le NO exogène améliorait la récupération postanoxique du couplage E-C ventriculaire alors que L'inhibition des NOS la ralentissait. L'activation des canaux mito KATP augmentait la production mitochondriale de ROS à la réoxygénation et accélérait la récupération de la conduction (intervalle PR) et du couplage E-C ventriculaire. La protection de ce couplage était abolie par le MPG, la chélérythrine ou le L-NAME. Les fonctions électrique et contractile de tous les coeurs récupéraient après 30-40 min de réoxygénation. L'activité de ERK et de JNK n'était pas modifiée par L'anoxie, mais doublait et quadruplait, respectivement, après 30 min de réoxygénation. Seule l'activité de JNK était diminuée (-60%) par l'activation des canaux mitoKATP. Cet effet inhibiteur était partiellement abolit par le 5-HD. Conclusion: Dans le coeur immature, le couplage E-C ventriculaire semble être un paramètre particulièrement sensible aux conditions d'oxygénation. Sa récupération postanoxique est améliorée par l'ouverture des canaux mitoKATP via une signalisation impliquant les ROS Ies PKC et le NO. Une réduction de l'activité de JNK semble également participer à cette protection. Nos résultats suggèrent que les mitochondries jouent un rôle central dans la modulation des voies de signalisation cellulaire, en particulier lorsque les conditions métaboliques deviennent défavorables. Le coeur embryonnaire isolé représente donc un modèle expérimental utile pour mieux comprendre les mécanismes associés à une hypoxie in utero et pour améliorer les stratégies thérapeutiques en cardiologie et chirurgie foetales. ABSTRACT Physiopathology of the anoxic-reoxygenated embryonic heart: Protective role of NO and KATP channel Aim: In the adult heart, the electrical, mechanical, biochemical and structural disturbances induced by ischemia and reperfusion lead to reversible or irreversible damages depending on the severity and duration of ischemia. In spite of recent advances in fetal cardiology and surgery, little is known regarding the cellular mechanisms involved in hypoxia-induced dysfunction in the developing heart. The aim of this study was to precisely characterize the chrono-, dromo- and inotropic disturbances associated with anoxia-reoxygenation in an embryonic heart model. Furthermore, the roles that nitric oxide (NO), reactive oxygen species (ROS), mitochondrial KATP, (mito KATP) channel and MAP Kinases could play in the stressed developing heart have been investigated. Methods: Embryonic chick hearts (4-day-old) were isolated and submitted in vitro to 30 min anoxia followed by 60 min reoxygenation. Electrical (ECG) and contractile activities of atria, ventricle and conotruncus (photometric detection), ROS production (DCFH fluorescence) and ERK and JNK activity were determined in the ventricle throughout anoxia-reoxygenation. Hearts were treated with NO synthase inhibitor (L-NAME), NO donor (DETA-NONOate), mitoKATP channel opener (diazoxide) or blocket (5-HD), PKC inhibitor (chelerythrine) and ROS scavenger (MPG). Results: Anoxia and reoxygenation provoked arrhythxnias (mainly originating from atrial region), troubles of conduction (st, 2nd, and 3rd degree atrio-ventricular blocks) and disturbances of excitation-contraction (E-C) coupling. In addition to these types of arrhythmias, reoxygenation triggered Wenckebach phenomenon and rare ventricular escape beats. No fibrillations, no ventricular ectopic beats and no electromechanical dissociation were observed. Myocardial stunning was observed during the first 30 min of reoxygenation. All hearts fully recovered their electrical and mechanical functions after 30-40 min of reoxygenation. Exogenous NO improved while NOS inhibition delayed E-C coupling recovery. Mito KATP, channel opening increased reoxygenation-induced ROS production and improved E-C coupling and conduction (PR) recovery. MPG, chelerythrine or L-NAME reversed this effect. Reoxygenation increased ERK and JNK activities land 4-fold, respectively, while anoxia had no effect. MitoKATP channel opening abolished the reoxygenation-induced activation of JNK but had no effect on ERK activity. This inhibitory effect was partly reversed by mitoKATP channel blocker but not by MPG. Conclusion: In the developing heart, ventricular E-C coupling was found to be specially sensitive to hypoxia-reoxygenation and its postanoxic recovery was improved by mitoKATP channel activation via a ROS-, PKC- and NO-dependent pathway. JNK inhibition appears to be involved in this protection. Thus, mitochondria can play a pivotal role in the cellular signalling pathways, notably under critical metabolic conditions. The model of isolated embryonic heart appears to be useful to better understand the mechanisms underlying the myocardial dysfunction induced by an in utero hypoxia and to improve therapeutic strategies in fetal cardiology and surgery.

L'evolució iconogràfica del mite de Dànae : De Gossaert a Subirachs

El fascinant mite de Dànae ha inspirat artistes de múltiples disciplines; poetes, escriptors, escultors, gravadors i pintors han quedat subjugats per aquesta història i per la seva ductilitat. En aquest document concentrarem la nostra anàlisi en l'estudi d'un conjunt representatiu i divers de pintures sobre l'escena de la pluja d'or del mite de Dànae.

“Agli orli della vita”: I Giganti della montagna

Luigi Pirandello (1867-1936) affida alle pagine del suo ultimo dramma, I Giganti della montagna, l’estrema riflessione sul rapporto tra l’esperienza artistica e la vita, attraverso il mito, inteso come possibilità di ricreazione e rinnovamento. Il rapporto tra persona e personaggio costituirà il punto di partenza per l’analisi dello spazio drammatico, luogo emblematico del dialogo tra l’arte e la vita, incarnato nella personalità dei protagonisti: il mago Crotone e la contessa Ilse. Il riconoscimento finale della capacità salvifica e creativa dell’arte rivelerà il confine friabile che separa—ed unisce al contempo—la vita e il palcoscenico.

The biogeography of mitochondrial and nuclear discordance in animals.

Combining nuclear (nuDNA) and mitochondrial DNA (mtDNA) markers has improved the power of molecular data to test phylogenetic and phylogeographic hypotheses and has highlighted the limitations of studies using only mtDNA markers. In fact, in the past decade, many conflicting geographic patterns between mitochondrial and nuclear genetic markers have been identified (i.e. mito-nuclear discordance). Our goals in this synthesis are to: (i) review known cases of mito-nuclear discordance in animal systems, (ii) to summarize the biogeographic patterns in each instance and (iii) to identify common drivers of discordance in various groups. In total, we identified 126 cases in animal systems with strong evidence of discordance between the biogeographic patterns obtained from mitochondrial DNA and those observed in the nuclear genome. In most cases, these patterns are attributed to adaptive introgression of mtDNA, demographic disparities and sex-biased asymmetries, with some studies also implicating hybrid zone movement, human introductions and Wolbachia infection in insects. We also discuss situations where divergent mtDNA clades seem to have arisen in the absence of geographic isolation. For those cases where foreign mtDNA haplotypes are found deep within the range of a second taxon, data suggest that those mtDNA haplotypes are more likely to be at a high frequency and are commonly driven by sex-biased asymmetries and/or adaptive introgression. In addition, we discuss the problems with inferring the processes causing discordance from biogeographic patterns that are common in many studies. In many cases, authors presented more than one explanation for discordant patterns in a given system, which indicates that likely more data are required. Ideally, to resolve this issue, we see important future work shifting focus from documenting the prevalence of mito-nuclear discordance towards testing hypotheses regarding the drivers of discordance. Indeed, there is great potential for certain cases of mitochondrial introgression to become important natural systems within which to test the effect of different mitochondrial genotypes on whole-animal phenotypes.

SAFO fragmento 16 V: El Deslumbramiento

E1 fr. 16 V es un breve poema en el que, argumentando con rigurosa lógica y utilizando como ejemplo demostrativo el mito de Helena, Safo formula la más antigua teorización conocida sobre la naturaleza de la belleza. Su modernidad es sorprendente; la belleza no es una cualidad absoluta, sino el producto fantasmático del impulso sexual. Los pormenores de su fenomenalogía se desglosan con el apoyo de la tradición homérica: el deslumbramiento inicial trastorna los sentidos creando apariencias ilusorias, ciega la ruzón, enajena, provoca olvido; pero cuando el deseo se extingue retornan memoria y conciencia, y con ellas el dolor. Se entiende así que la Helena que ya está de vuelta, la de la Odisea, proceda a administrar su seducción como una droga analgésica. El proccso se repite constantemente; sus sujetos somos todos, cualquiera, y su actualización afecta, más alla de la singular experiencia psica-física a las prácticas matrimoniales de la época, donde no se contemplava la elección de pareja y la mujer abandonaba su entorno para inscribirse en el del marido. Así la poesía de Safo, que forma parte de la iniciación a la vida adulta femenina, al poner al descubierto la relatividad de la belleza dentro del mecanismo amoroso, distancia a sus pupilas de sus propias emociones y las protege de la soledad insertándolas en una experiencia religiosa compartida.

La "imagen" de la caverna y la tentación constante de corregir a Platón: Benjamin Jowett como ejemplo

Las traducciones de los primeros capítulos del libro VII de la República de Platón en los que aparece su famosa imagen de la caverna, eikón, presentan una sorprendente e intrigante variedad interpretativa: "alegoría", "mito", "fábula", "parábola", "símil", "comparación"... Este artículo, tomando como ejemplo la notable fidelidad al texto del traductor victoriano de Platón, B. Jowett, y mediante un análisis riguroso de los términos que acompañan la imagen, mantiene la necesidad de no interpretar ni corregir en este caso al gran filósofo idealista o "ideocéntrico", señalando al mismo tiempo, si es otro el proceder, las contradicciones resultantes y el uso de algún término ajeno al léxico platónico como "alegoría".

Hedwig and The Angry Inch: el Platón más alternativo

El objetivo de este artículo es mostrar cómo un mito antiguo, el mito de los tres géneros, también llamado del andrógino del Aristófanes del Simposio de Platón, deviene para John Cameron Mitchell la imagen idónea para explicar la personalidad especial de un hombre, Hedwig, que se convierte mediante una operación en un andrógino imperfecto, pero que simboliza la posibilidad de una humanidad unida o el acercamiento de mundos diferentes, al igual que él perteneció a las dos Berlín divididas por un muro que ahora ya ha caído, restableciéndose así la unidad perdida.

Contribuciones de Einstein a la teoría cuántica (1905-1925)

El mito Einstein se ha formado básicamente en torno a sus teorías relativistas que, entre otras implicaciones, conducían a una original concepción del espacio-tiempo e incluso a una nueva forma de descripción del mundo físico. No obstante, sus contribuciones a la teoría cuántica -aunque no tan divulgadas- son de tal envergadura que por sí solas constituyen un aporte más que suficiente para que su autor ocupara un destacadísimo lugar entre los grandes creadores científicos de todos los tiempos. En el presente trabajo nos proponemos justificar tan categórica afirmación, empleando los medios que la historiografía moderna ofrece e incluyendo también resultados de algunas investigaciones propias.

Skeletal muscle mitochondrial and lipid droplet content assessed with standardized grid sizes for stereology.

Skeletal muscle mitochondrial (Mito) and lipid droplet (Lipid) content are often measured in human translational studies. Stereological point counting allows computing Mito and Lipid volume density (Vd) from micrographs taken with transmission electron microscopes. Former studies are not specific as to the size of individual squares that make up the grids, making reproducibility difficult, particularly when different magnifications are used. Our objective was to determine which size grid would be best at predicting fractional volume efficiently without sacrificing reliability and to test a novel method to reduce sampling bias. Methods: ten subjects underwent vastus lateralis biopsies. Samples were fixed, embedded, and cut longitudinally in ultrathin sections of 60 nm. Twenty micrographs from the intramyofibrillar region were taken per subject at Ã-33,000 magnification. Different grid sizes were superimposed on each micrograph: 1,000 Ã- 1,000 nm, 500 Ã- 500 nm, and 250 Ã- 250 nm. Results: mean Mito and Lipid Vd were not statistically different across grids. Variability was greater when going from 1,000 Ã- 1,000 to 500 Ã- 500 nm grid than from 500 Ã- 500 to 250 Ã- 250 nm grid. Discussion: this study is the first to attempt to standardize grid size while keeping with the conventional stereology principles. This is all in hopes of producing replicable assessments that can be obtained universally across different studies looking at human skeletal muscle mitochondrial and lipid droplet content.

Formação docente e educação inclusiva

Em que pesem os esforços recentes pela superação de estados de exclusão escolar, o mito do fracasso escolar persiste, impondo-se como mecanismo de banimento social e de perpetuação da condição de marginalidade em que vive grande parte da população brasileira, fato que compromete severamente a consecução do projeto nacional por uma educação inclusiva e emancipadora. Este texto analisa a natureza social do conceito de fracasso escolar, tomando-o como uma forma de banimento, cuja presença na escola é reforçada pela ausência de estudos teóricos sobre as bases do ensino em contextos de educação que acolham sujeitos marginais à cultura moderna. Neste sentido, discute-se o lugar de conhecimentos específicos na formação de professores e a necessidade de se resgatar o ensino como especialidade acadêmica, com base em uma abordagem que nos faça avançar e superar a concepção tecnicista que preponderou na educação formal à época da sociedade industrial.

Pesquisa acadêmica e prática educativa como um problema sociológico

A pesquisa acadêmica e a prática educativa são analisadas a partir de quatro concepções rivais. Na concepção dita conjunta, entende-se que é indissociável a pesquisa acadêmica da prática educativa. Na complementar, assinala-se que apenas existe uma relação de complementaridade entre pesquisa acadêmica e prática educativa, cada uma influenciando a outra indiretamente. Na crítica, propõe-se pensar o efeito da alienação e da reprodução mercadológica, tanto na pesquisa acadêmica quanto na prática educativa. Por último, na de risco, acusa-se existir antes que uma união, complementaridade ou reprodução do capital, uma crise de reflexividade, tanto na pesquisa científica quanto na prática acadêmica, gerando efeitos incontroláveis para as práticas sociais. Da análise sobre processos educacionais em curso a partir da década de 1990, o autor sugere que a concepção de risco questiona o mito da aprendizagem incorporado acriticamente pelas filosofias da educação da modernidade. Com base no aporte analítico da sociologia de Giddens e Beck, o autor apresenta como explicação final que as pesquisas sobre educação não têm considerado os efeitos sociais da produção do conhecimento na chamada alta modernidade.

Educación secundaria Argentina: dinámicas de selección y diferenciación

El articulo analiza las dinámicas de selección del sistema educativo nacional haciendo especial hincapié en el nivel medio y reflexiona sobre la influencia de nuestra configuración cultural en la definición de estas dinámicas. Los rasgos culturales que se identifican como promotores de la dinámica de selección son por un lado la preservación del mito igualitarista y por otro un exacerbado individualismo. La pretensión igualitarista ha desplazado la comprobación del mérito como base de la diferenciación para remplazarlo por una incorporación segregada de la población a instituciones formalmente iguales; y, el desarrollo, en el interior de las instituciones, de un sistema de promoción desregulado basado en los recursos individuales de los alumnos y su capacidad de ponerlos en juego a favor del éxito de sus trayectorias educativas. Esta tecnología de selección está presente tanto en las escuelas medias públicas como en las tradicionales universidades públicas. En esta competencia abierta son los sectores medios los que lograron ascender en el sistema en desmedro de los sectores sociales más bajos que tienen dificultades para actualizar sus recursos en un ámbito escolar basado en un patrón mesocrático.