Bases génétiques de la différenciation adaptative en milieu anthropisé chez Macoma balthica, un bivalve marin à fort flux génique

Dans un contexte environnemental anthropisé, fragmenté et soumis à un changement climatique rapide, l’appréhension des processus d'adaptation locale des organismes marins par l'étude de zones de contact entre taxa proches constitue une approche privilégiée. Dans ces zones, des génotypes hybrides persistent malgré un état de maladaptation liée à des incompatibilités génétiques endogènes et/ou des barrières exogènes. L'histoire biogéographique complexe de la telline baltique Macoma balthica fait émerger quatre zones hybrides européennes, dont l'une, localisée autour de la Pointe Finistère (France), est le résultat d’un contact entre deux stocks génétiques ayant divergé en allopatrie. Ces divergences sont susceptibles de rompre la coadaptation entre génomes nucléaire et mitochondrial en raison de l'émergence d'incompatibilités mitonucléaires (MNIs). Ainsi, les sous-unités protéiques des cinq complexes de la chaine OXPHO sont codées à la fois par des gènes nucléaires et mitochondriaux, et une coévolution intergénomique étroite est requise pour maintenir la production énergétique cellulaire. De précédentes données de transcriptomique dévoilent de probables MNIs chez M. balthica au niveau des complexes respiratoires I et V, Afin d’apporter des éléments de compréhension aux mécanismes de maintien des zones hybrides dans un contexte de pression anthropique, le présent travail se propose de tester l'hypothèse de putatives MNIs dans cette zone de contact. Pour cela, (i) six mitogénomes correspondant à cinq lignées haplotypiques divergentes en Europe ont été séquencés et l'architecture génomique a été étudiée conjointement à une cartographie des mutations des 13 gènes mitochondriaux, (ii) le niveau de transcription de 5 gènes nucléaires et 8 gènes mitochondriaux (complexe I à V) des individus hybrides a été comparé à celui des lignées parentales après détermination du statut d'hybridation de chaque individu (six populations françaises). A défaut d'apporter des éléments de réponses concrets quant à l'existence de MNIs chez M. balthica, et ses répercussions évolutives en terme de dépression d'hybridation, ce travail constitue un tremplin vers une étude approfondie de la zone hybride française en développant de nouveaux outils moléculaires, et de solides techniques expérimentales pour la conduite de futurs croisements artificiels.

Première phase d’un programme de recherche sur l’utilisation de vasopresseurs en traumatologie : étude observationnelle et revue systématique

Résumé : Les réanimateurs ont recours à des interventions à la fois médicales et chirurgicales en contexte de choc traumatique. Le rôle des vasopresseurs dans cette prise en charge est controversé. Alors que les lignes directrices américaines considèrent que les vasopresseurs sont contre-indiqués, certains experts européens en encouragent l’utilisation pour diminuer le recours aux liquides intraveineux. Avant d’élaborer un essai clinique, il importe de comprendre la pratique actuelle à laquelle se comparera une intervention expérimentale, ainsi que de connaître le niveau d’incertitude dans la littérature entourant la question de recherche. Le Chapitre 2 de ce travail présente une étude observationnelle effectuée dans un centre régional de traumatologie québécois. Cette étude documente les pratiques de réanimation adoptées par les équipes de traumatologie en 2013, particulièrement le recours aux liquides intraveineux et aux vasopresseurs. Les résultats démontrent que les vasopresseurs ont été utilisés chez plus de 40% des patients, particulièrement les victimes de traumatismes crâniens (RC 10.2, IC 95% 2.7-38.5). De plus, les vasopresseurs ont été administrés dans les phases précoces de la réanimation, soit avant l’administration d’un volume important de liquides. Le Chapitre 3 présente une revue systématique portant sur l’utilisation précoce de vasopresseurs en traumatologie. Les bases de données MEDLINE, EMBASE, CENTRAL et ClinicalTrials.gov ont été interrogées, ainsi que les abrégés présentés dans les conférences majeures en traumatologie depuis 2005. La sélection des études et l’extraction des données ont été effectuées en duplicata. Aucune donnée interprétable n’a pu être extraite des études observationnelles et le seul essai clinique identifié n’avait pas une puissance suffisante (RR de mortalité avec vasopresseurs 1.24, IC 95 % 0.64-2.43). Cette synthèse met en lumière l’incertitude scientifique sur le rôle des vasopresseurs en traumatologie. Les vasopresseurs ont des bénéfices potentiels importants, puisqu’ils permettent entre autres de supporter étroitement l’hémodynamie des patients. En revanche, ils présentent aussi un fort potentiel de dangerosité. Ils sont utilisés fréquemment, malgré l’absence de données sur leurs risques et bénéfices. Ces trouvailles établissent clairement la pertinence clinique et le bien-fondé éthique d’un essai clinique sur le rôle des vasopresseurs dans la prise en charge précoce des victimes de traumatismes.

Systématique évolutive et biogéographie de Angraecum (Orchidaceae, Angraecinae) à Madagascar

Le genre Angraecum est un groupe d’orchidées tropicales qui compte environ 221 espèces réparties en Afrique subsaharienne, dans l’ouest de l’Océan Indien, et au Sri Lanka. Plus de la moitié des espèces se trouvent à Madagascar, dont au moins 90% sont endémiques à l’île. L’étude systématique et taxonomique du genre Angraecum a toujours été problématique à cause de sa grande diversité morphologique. Pour faciliter la classification, des sections ont été établies dont la plus connue est celle de Garay (1973), qui regroupe les espèces sous 19 sections. Plusieurs analyses phylogénétiques avaient montré que le genre Angraecum et les sections de Garay ne sont pas monophylétiques. Cependant, aucune révision systématique n’a été apportée à cause du faible échantillonnage dans ces analyses. En incorporant un plus grand nombre d'espèces et en ajoutant d’autres caractères morphologiques dans l’analyse, nous avons apporté une plus grande résolution à la reconstruction phylogénétique du groupe. Cette résolution concerne surtout les nœuds plus profonds qui représentent les différents clades à l’intérieur d'Angraecum, qui correspondent à des sections naturelles. A partir de ces clades, nous avons redéfini 14 sections monophylétiques toute en reconnaissant cinq nouvelles. Grâce à cette nouvelle phylogénie d'Angraecum, nous avons pu étudier la diversification du genre et de la sous-tribu Angraecinae en utilisant des méthodes macroévolutives, notamment les roles joués par les traits floraux dans la spéciation, tout en l'interprétant grâce aux histoires géologique et paléoclimatique. Le modèle de diversification chez les Angraecinae semble avoir été celui communément rencontré dans les forêts tropicales humides, c’est-à-dire une diversification par accumulation graduelle d’espèces à travers le temps et non pas une radiation adaptative rapide, comme souvent observée chez des lignées animales malgaches. Plusieurs caractères morphologiques jouent un rôle important dans la diversification des espèces d'Angraecum. Le début de la diversification d'Angraecum à Madagascar coïncide avec le mouvement progressif de l’île vers le nord, l’établissement de la mousson dans la partie nord de l’île durant le Miocène, et l’expansion de la forêt tropicale malgache pendant cette période. Notre étude de l’histoire biogéographique des Angraecinae suggère une origine malgache de la sous-tribu et du genre Angraecum. On observe de la dispersion à longue distance à partir de Madagascar vers le reste du monde dans le genre Angraecum. La forêt tropicale humide du Nord Est de Madagascar est le point de départ de la diversification des espèces d'Angraecum. Le premier événement de dispersion a débuté à l’intérieur de l’île vers la fin du Miocène. Cet évènement est marqué par une migration du Nord Est vers le centre de Madagascar. Par ailleurs, la majorité des événements de dispersion à longue distance se sont produits durant le Pliocène-Pléistocène à partir soit du centre, soit du Nord Est de l'île. On assiste à des migrations indépendantes vers l’Afrique de l’est et les Comores d’une part, et vers les Mascareignes d’autre part. Un seul événement fondateur ayant conduit à l’apparition de la section Hadrangis est observé dans les Mascareignes. La saison cyclonique joue un rôle significatif dans la dispersion à longue distance des graines d’orchidées, comparée aux vents dominants qui soufflent dans la région ouest de l’Océan Indien, notamment l’alizé et la mousson. La similarité des niches écologiques a facilité l’expansion des espèces d'Angraecum dans les Comores et les Mascareignes.

Grande vitesse ferroviaire et développement économique local : une revue de la littérature (article)

National audience

Improving the use of G-CSF during chemotherapy using physiological mathematical modelling : a quantitative systems pharmacology approach

La diminution des doses administrées ou même la cessation complète d'un traitement chimiothérapeutique est souvent la conséquence de la réduction du nombre de neutrophiles, qui sont les globules blancs les plus fréquents dans le sang. Cette réduction dans le nombre absolu des neutrophiles, aussi connue sous le nom de myélosuppression, est précipitée par les effets létaux non spécifiques des médicaments anti-cancéreux, qui, parallèlement à leur effet thérapeutique, produisent aussi des effets toxiques sur les cellules saines. Dans le but d'atténuer cet impact myélosuppresseur, on administre aux patients un facteur de stimulation des colonies de granulocytes recombinant humain (rhG-CSF), une forme exogène du G-CSF, l'hormone responsable de la stimulation de la production des neutrophiles et de leurs libération dans la circulation sanguine. Bien que les bienfaits d'un traitement prophylactique avec le G-CSF pendant la chimiothérapie soient bien établis, les protocoles d'administration demeurent mal définis et sont fréquemment déterminés ad libitum par les cliniciens. Avec l'optique d'améliorer le dosage thérapeutique et rationaliser l'utilisation du rhG-CSF pendant le traitement chimiothérapeutique, nous avons développé un modèle physiologique du processus de granulopoïèse, qui incorpore les connaissances actuelles de pointe relatives à la production des neutrophiles des cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse. À ce modèle physiologique, nous avons intégré des modèles pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD) de deux médicaments: le PM00104 (Zalypsis®), un médicament anti-cancéreux, et le rhG-CSF (filgrastim). En se servant des principes fondamentaux sous-jacents à la physiologie, nous avons estimé les paramètres de manière exhaustive sans devoir recourir à l'ajustement des données, ce qui nous a permis de prédire des données cliniques provenant de 172 patients soumis au protocol CHOP14 (6 cycles de chimiothérapie avec une période de 14 jours où l'administration du rhG-CSF se fait du jour 4 au jour 13 post-chimiothérapie). En utilisant ce modèle physio-PK/PD, nous avons démontré que le nombre d'administrations du rhG-CSF pourrait être réduit de dix (pratique actuelle) à quatre ou même trois administrations, à condition de retarder le début du traitement prophylactique par le rhG-CSF. Dans un souci d'applicabilité clinique de notre approche de modélisation, nous avons investigué l'impact de la variabilité PK présente dans une population de patients, sur les prédictions du modèle, en intégrant des modèles PK de population (Pop-PK) des deux médicaments. En considérant des cohortes de 500 patients in silico pour chacun des cinq scénarios de variabilité plausibles et en utilisant trois marqueurs cliniques, soient le temps au nadir des neutrophiles, la valeur du nadir, ainsi que l'aire sous la courbe concentration-effet, nous avons établi qu'il n'y avait aucune différence significative dans les prédictions du modèle entre le patient-type et la population. Ceci démontre la robustesse de l'approche que nous avons développée et qui s'apparente à une approche de pharmacologie quantitative des systèmes (QSP). Motivés par l'utilisation du rhG-CSF dans le traitement d'autres maladies, comme des pathologies périodiques telles que la neutropénie cyclique, nous avons ensuite soumis l'étude du modèle au contexte des maladies dynamiques. En mettant en évidence la non validité du paradigme de la rétroaction des cytokines pour l'administration exogène des mimétiques du G-CSF, nous avons développé un modèle physiologique PK/PD novateur comprenant les concentrations libres et liées du G-CSF. Ce nouveau modèle PK a aussi nécessité des changements dans le modèle PD puisqu’il nous a permis de retracer les concentrations du G-CSF lié aux neutrophiles. Nous avons démontré que l'hypothèse sous-jacente de l'équilibre entre la concentration libre et liée, selon la loi d'action de masse, n'est plus valide pour le G-CSF aux concentrations endogènes et mènerait en fait à la surestimation de la clairance rénale du médicament. En procédant ainsi, nous avons réussi à reproduire des données cliniques obtenues dans diverses conditions (l'administration exogène du G-CSF, l'administration du PM00104, CHOP14). Nous avons aussi fourni une explication logique des mécanismes responsables de la réponse physiologique aux deux médicaments. Finalement, afin de mettre en exergue l’approche intégrative en pharmacologie adoptée dans cette thèse, nous avons démontré sa valeur inestimable pour la mise en lumière et la reconstruction des systèmes vivants complexes, en faisant le parallèle avec d’autres disciplines scientifiques telles que la paléontologie et la forensique, où une approche semblable a largement fait ses preuves. Nous avons aussi discuté du potentiel de la pharmacologie quantitative des systèmes appliquées au développement du médicament et à la médecine translationnelle, en se servant du modèle physio-PK/PD que nous avons mis au point.

SUSCEPTIBILITY TO BRUCHIDS AMONG COMMON BEANS IN UGANDA

The bean bruchids, Acanthoscelides obtectus Say and Zabrotes subfasciatus Boheman (Coleoptera: Bruchidae), are cosmopolitan pests of stored dry common beans ( Phaseolus vulgaris L. ), causing damage through reduction of grain quality and seed germination. Biological resistance to these bruchids was definitively established in non-cultivated bean accessions, and has been introgressed into a range of drybean market classes. However, existing resistance to bruchids in Uganda’s common bean germplasm has not been systematically studied. In this study, 45 bean genotypes from the National Bean-Breeding Programme (25 genotypes) and agroecologically diverse bean growing areas in Uganda (20 genotypes), were evaluated for postharvest bruchid resistance. None of the evaluated bean genotypes expressed resistance to either bruchid species, with all the 45 bean genotypes supporting bruchid development, reproduction and feeding. All genotypes were severely damaged by bruchids feeding, resulting in significant (P<0.05) reduction of seed germination. Reduction in seed germination was related to the number of emergence holes and seed size; small bean seeds damaged by up to 2 bruchid emergence holes had a 7.1% reduction in germination, while large bean seeds with a similar number of emergence holes showed a 25% reduction in germination. Whereas this study further confirms bruchids as important storage pests of beans causing direct loss through consumption of the seed and indirect loss through viability deterioration, the resistance to bruchids in the evaluated range of Uganda’s dry bean germplasm is inadequate for direct exploitation in a breeding programme.

Imagerie Musicale Involontaire : caractéristiques phénoménologiques et mnésiques

L’imagerie musicale involontaire (IMIN) est un phénomène mental extrêmement commun. Il peut être défini en tant que type d’imagerie mentale musicale qui devient consciente sans effort ou intentionnalité et qui n’est pas pathologique. La forme la plus connue d’IMIN est le « ver d’oreille », qui se présente généralement comme un court extrait musical tournant en boucle en tête et dont on se débarrasse difficilement. L’objectif principal de la présente thèse est d’investiguer les mécanismes cognitifs sous-tendant le phénomène puisque, malgré l’intérêt répandu dans les médias populaires, son étude expérimentale est récente et un modèle intégré n’a pas encore été proposé. Dans la première étude, l’induction expérimentale a été tentée et les caractéristiques des images mentales d’épisodes d’IMIN ont été investiguées. Dans le laboratoire, des chansons accrocheuses (versus des proverbes) ont été présentées répétitivement aux participants qui devaient ensuite les chanter le plus fidèlement possible. Ils ont par après quitté le laboratoire, une enregistreuse numérique en mains, avec la consigne d’enregistrer une reproduction vocale la plus fidèle possible de ce qu’ils avaient en tête lors de tous leurs épisodes d’IMIN sur une période de quatre jours, ainsi que de décrire leur timbre. L’expérience a été répétée deux semaines plus tard. Douze des dix-huit participants du groupe expérimental ont rapporté des pièces induites comme épisodes d’IMIN, ce qui confirme l’efficacité de la procédure d’induction. La tonalité et le tempo des productions ont ensuite été analysés et comparés à ceux des pièces originales. Similairement pour les épisodes d’IMIN induits et les autres, les tempi produits et, dans une moindre mesure pour les non-musiciens, les tonalités étaient proches des originaux. Le timbre décrit était généralement une version simplifiée de l’original (un instrument et/ou une voix). Trois études se sont ensuite intéressées au lien entre le potentiel d’IMIN et la mémorabilité. Dans une étude préliminaire, 150 chansons du palmarès francophone radiophonique ont été évaluées en ligne par 164 participants, sur leur niveau de familiarité, d’appréciation et de potentiel d’IMIN. Les pièces ont ensuite été divisées en groupes de stimuli à faible et à fort potentiel d’IMIN, qui ont été utilisés dans une tâche typique de rappel libre/reconnaissance, premièrement avec des francophones (pour qui les pièces étaient familières) et ensuite avec des non-francophones (pour qui les pièces étaient non-familières). Globalement, les pièces à fort potentiel d’IMIN étaient mieux rappelées et reconnues que les pièces à faible potentiel. Une dernière étude a investigué l’impact de la variabilité inter-stimulus du timbre sur les résultats précédents, en demandant à une chanteuse d’enregistrer les lignes vocales des pièces et en répétant l’expérience avec ces nouveaux stimuli. La différence précédemment observée entre les stimuli à fort et à faible potentiel d’IMIN dans la tâche de reconnaissance a ainsi disparu, ce qui suggère que le timbre est une caractéristique importante pour le potentiel d’IMIN. En guise de conclusion, nous suggérons que les phénomènes mentaux et les mécanismes cognitifs jouant un rôle dans les autres types de souvenirs involontaires peuvent aussi s’appliquer à l’IMIN. Dépendamment du contexte, la récupération mnésique des pièces peut résulter de la répétition en mémoire à court terme, de l’amorçage à court et long terme ou de l’indiçage provenant de stimuli dans l’environnement ou les pensées. Une des plus importantes différences observables entre l’IMIN et les autres souvenirs involontaires est la répétition. Nous proposons que la nature même de la musique, qui est définie par la répétition à un niveau micro- et macro-structurel en est responsable.

The use of animal models in multiple myeloma

International audience

Traitement de la maladie du greffon contre l’hôte chronique par la photophérèse extra corporelle au TH9402 : m écanisme de régulation de la maladie du greffon contre l’hôte chronique par les cellules T régulatrices

La maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) est la principale cause de mortalité et de morbidité suite aux greffes de cellules souches hématopoïétiques. Plusieurs patients demeurent réfractaires aux traitements actuels ce qui rend nécessaire le développement de nouvelles stratégies afin de combattre cette maladie. Dans l’étude qui suit, nous avons utilisé un nouvel agent thérapeutique, le TH9402, une molécule photosensible et démontré qu’elle permet, lorsqu’exposée à la lumière visible (514 nm), d’éliminer sélectivement les cellules T activées in vivo tout en préservant les cellules T au repos et les cellules T régulatrices (Tregs). Les Tregs ainsi préservés peuvent abroger la réponse alloréactive par la sécrétion d’IL-10 ou par contact cellule-cellule via un mécanisme impliquant le CTLA-4. Nous avons découvert que la signalisation du CTLA-4 était associée à une hausse de la population Treg in vitro. Cette hausse est due à la conversion de cellules T CD4+CD25- en Tregs et non à une prolifération sélective des Tregs. Dans la deuxième partie de cette étude, nous avons démontré que la signalisation de CTLA-4 était associée à une augmentation de l’expression de la protéine Indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO). Ces effets nécessitent la déplétion du tryptophane ainsi que de la protéine de phase aigue GCN2. Finalement, nous avons observé que l’infusion de cellules traitées au TH9402 chez des patients souffrant de GVHD chronique est associée à une augmentation de la population Treg chez ces patients sans causer de lymphopénie ni de diminution de la réponse immunitaire dirigée contre les antigènes viraux. Ces résultats suggèrent que le traitement au TH9402 pourrait représenter une approche particulièrement intéressante pour le traitement de la GVHD chronique réfractaire aux traitements actuels. De plus, l’augmentation de l’expression d’IDO pourrait être utilisée comme valeur prédictive de la réponse du patient au traitement. Ceci pourrait permettre d’améliorer la qualité de soins ainsi que de la qualité de vie des patients souffrant de GVHD chronique.

Molecular characterization of extended-spectrum cephalosporin-resistance in Escherichia coli in pigs on-farm and from clinical cases throughout Quebec, Canada during 16 years

Le développement de la multirésistance chez Escherichia coli est un problème important en médecine animale et humaine. En outre, l’émergence et la diffusion des déterminants de résistance aux céphalosporines à larges spectres de troisième génération (ESCs) parmi les isolats, incluant des céphalosporines essentielles en médecine humaine (ex. ceftriaxone et ceftiofur), est un problème majeur de santé publique. Cette thèse visait trois objectifs. D’abord étudier la dynamique de la résistance aux antimicrobiens (AMR) ainsi que la virulence et les profils génétiques de la AMR des E. coli isolées de porcs recevant une nourriture post-sevrage supplémentée avec de la chlortétracycline et de la pénicilline G, et, accessoirement, évaluer les effets d'additifs alimentaires sur cette dynamique en prenant pour exemple d'étude un minéral argileux, la clinoptilolite, étant donné son possible lien avec le gène blaCMY-2 qui confère la résistance au ceftiofur. L'objectif suivant était d'investiguer les mécanismes menant à une augmentation de la prévalence du gène blaCMY-2 chez les porcs qui reçoivent de la nourriture médicamentée et qui n'ont pas été exposés au ceftiofur Ici encore,nous avons examiné les effets d’un supplément alimentaire avec un minéral argileux sur ce phénomène. Enfin, notre dernier objectif était d’étudier, dans le temps, les génotypes des isolats cliniques d'E. coli résistant au ceftiofur, isolés de porcs malades au Québec à partir du moment où la résistance au ceftiofur a été rapportée, soit de 1997 jusqu'à 2012. Dans l'étude initiale, la prévalence de la résistance à 10 agents antimicrobiens, incluant le ceftiofur, s’accroît avec le temps chez les E.coli isolées de porcelets sevrés. Une augmentation tardive de la fréquence du gène blaCMY-2, encodant pour la résistance au ceftiofur, et la présence des gènes de virulence iucD et tsh a été observée chez les isolats. La nourriture supplémentée avec de la clinoptilolite a été associée à une augmentation rapide mais, par la suite, à une diminution de la fréquence des gènes blaCMY-2 dans les isolats. En parallèle, une augmentation tardive dans la fréquence des gènes blaCMY-2 et des gènes de virulence iucD et tsh a été observée dans les isolats des porcs contrôles, étant significativement plus élevé que dans les porcs ayant reçu l'additif au jour 28. La diversité, au sein des E. coli positives pour blaCMY-2 , a été observée au regard des profils AMR. Certaines lignées clonales d'E.coli sont devenues prédominantes avec le temps. La lignée clonale du phylotype A prédominait dans le groupe supplémenté, alors que les lignées clonales du phylotype B1, qui possèdent souvent le gène de virulence iucD associé aux ExPEC, prédominaient dans le groupe contrôle. Les plasmides d'incompatibilité (Inc) des groupes, I1, A/C, et ColE, porteurs de blaCMY-2, ont été observés dans les transformants. Parmi les souches cliniques d'E.coli ESC-résistantes, isolées de porcs malades au Québec de 1997 à 2012, blaCMY-2 était le gène codant pour une β-lactamase le plus fréquemment détecté; suivi par blaTEM et blaCTX-M,. De plus, les analyses clonales montrent une grande diversité génétique. Par contre, des isolats d'E. coli avec des profils PFGE identiques ont été retrouvés dans de multiples fermes la même année mais aussi dans des années différentes. La résistance à la gentamicine, kanamycine, chloramphenicol, et la fréquence de blaTEM et de IncA/C diminuent significativement au cour de la période étudiée, alors que la fréquence de IncI1 et de la multirésistance à sept catégories d'agents antimicrobiens augmente significativement avec le temps. L'émergence d'isolats d'E. coli positifs pour blaCTX-M, une β-lactamase à large spectre et produisant des ESBL, a été observée en 2011 et 2012 à partir de lignées clonales distinctes et chez de nombreuses fermes. Ces résultats, mis ensemble, apportent des précisions sur la dissémination de la résistance au ceftiofur dans les E. coli isolées de porcs. Au sein des échantillons prélevés chez les porcs sevrés recevant l'alimentation médicamentée sur une ferme, et pour laquelle une augmentation de la résistance au ceftiofur a été observée, les données révèlent que les souches d'E. coli positives pour blaCMY-2 et résistantes aux ESCs appartenaient à plusieurs lignées clonales différentes arborant divers profils AMR. Le gène blaCMY-2 se répand à la fois horizontalement et clonalement chez ces E. coli. L'ajout de clinoptilotite à la nourriture et le temps après le sevrage influencent la clonalité et la prévalence du gène blaCMY-2 dans les E. coli. Durant les 16 années d'étude, plusieurs lignées clonales différentes ont été observées parmi les souches d'E. coli résistantes au ceftiofur isolées de porc malades de fermes québécoises, bien qu’aucune lignée n'était persistante ou prédominante pendant l'étude. Les résultats suggèrent aussi que le gène blaCMY-2 s'est répandu à la fois horizontalement et clonalement au sein des fermes. De plus, blaCMY-2 est le gène majeur des β-lactamases chez ces isolats. À partir de 2011, nous rapportons l'émergence du gène blaCTX-M dans des lignées génétiques distinctes.

Jeux de séduction dans la comédie de la Restauration : pratique sociale, expérience théâtrale

Colloque tenu en Sorbonne les 17-19 janvier 2008

Políticas de geração distribuída e sustentabilidade do sistema elétrico

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Centro de Desenvolvimento Sustentável, 2015.

PROYECTO FRANCÉS Y EDUCACiÓN: veinte años de esfuerzos para el mejoramiento de la enseñanza del francés en Costa Rica

La actividad de sistematización efectuada con los proyectos de la Escuela de Literatura y Ciencias del Lenguaje permitió trazar grandes líneas para el mejoramiento de la enseñanza del francés en Costa Rica. Además de un panorama histórico del nacimiento, desarrollo y evolución del proyecto, se ofrece un resumen de los logros más relevantes y de las proyecciones hacia el futuro, que ya se marcan con claridad, así como un estado actual de la situación de los docentes de francés en nuestro país.L'activité de systématisation mise en marche par projets de l'Ecole de Littérature et Sciences du Langage a permis au projet Français et Education de dresser les grandes lignes dans l'amélioration de l'enseignement du français langue étrangere au Costa Rica. En plus d'un panorama historique de la naissance, développement et évolution du projet, on vous présente un résumé des buts atteints, des projections vers le futur, marquées clairement des maintenant, et un état actuel de la situation des enseignants de français dans notre pays.

Caractérisation du syndrome de chevauchement de l’asthme et de la maladie pulmonaire obstructive chronique

Maladies fréquentes, l’asthme touche 8,4% de la population canadienne âgée de 12 ans et plus et la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) touche de 5 à 15% de la population âgée entre 35 et 79 ans. L’asthme et la MPOC peuvent coexister chez un patient. Ce phénomène appelé syndrome de chevauchement de l’asthme et de la MPOC (ACOS) toucherait environ 10% à 55% des patients MPOC. Afin de mieux caractériser l’ACOS et les effets indésirables des médicaments utilisés pour traiter la MPOC, deux études ont été mises en place. Une première étude réalisée auprès de pneumologues a permis de décrire les méthodes de diagnostic, de traitement et d’évaluation de la maitrise de l’ACOS dans la pratique clinique. Les pneumologues rapportent que le diagnostic devrait être basé sur les caractéristiques cliniques, les tests de fonction pulmonaire et l'intuition clinique du médecin. De plus, un corticostéroïde inhalé en combinaison et un bronchodilatateur inhalé à longue durée d’action devraient être introduits rapidement dans le plan de traitement. La deuxième étude a permis d’évaluer la fréquence des effets indésirables chez les patients MPOC/ACOS traités avec un bronchodilatateur inhalé à longue durée d’action. Cette étude démontre que les effets indésirables sont fréquents chez les patients MPOC/ACOS et que la sécheresse buccale et la gorge sèche sont les plus rapportés. Ces résultats démontrent que la mise en place de lignes directrices pour l’ACOS ainsi qu’une meilleure connaissance du profil de tolérance des bronchodilatateurs inhalés à longue durée d’action seraient bénéfiques pour les patients

Phosphodiesterase 6 generates intracellular cGMP microdomains in the native endothelium

Endothelial cells (EC) are essential regulator of vascular homeostasis through the generation and release of various bioactive agents, including nitric oxide (NO). NO modulates several vascular functions such as vascular tone and permeability, through the stimulation of soluble guanylate cyclase (sGC) leading to the production of cGMP. Conversely, phosphodiesterases (PDEs) are enzymes metabolizing cyclic nucleotides (cGMP and cAMP) and are therefore major regulatory players for cGMP and cAMP signalling pathways. Although ECs are the main source of NO, little is known on the endothelial NO-cGMP signalling pathway and cellular outcomes. It was then hypothesized that a specific population of cGMP-phosphodiesterases allows ECs to stabilize cGMP levels despite the elevated production of NO. Expression of cGMP-phosphodiesterases was initially studied in resistance mesenteric arteries from mice. PDE5 and PDE6 were both found at mRNA and protein levels in native arteries but PDE6 is not found in cultured ECs. Interestingly, subcellular distributions of both enzymes were distinct. PDE5 appeared to be homogeneously distributed whilst PDE6 catalytic subunits (PDE6 and PDE6) showed a preferential staining in the perinuclear region. These results suggest that PDE6 might be involved in the regulation of cGMP microdomains. Based on these findings, a mathematical model was developed. Simulations of dynamic cGMP levels in ECs support the notion of cGMP microdomains dependent on PDE6 expression and localization. In the absence of PDE6, application of NO either as a single bolus or repetitive pulses led to a homogeneous increase in cGMP levels in ECs despite PDE5 homogeneous distribution. However, PDE6 subcellular targeting to the perinuclear membrane generated a cGMP-depleted perinuclear space. The findings from this study provide the first evidence of the expression and specific intracellular distribution of PDE6 in native endothelial cells that strongly support their involvement in the generation of cGMP microdomains