The neuronal cell adhesion molecule ICAM-5

The neuronal cell adhesion molecule ICAM-5 ICAM-5 (telencephalin) belongs to the intercellular adhesion molecule (ICAM)-subgroup of the immunoglobulin superfamily (IgSF). ICAMs participate in leukocyte adhesion and adhesion-dependent functions in the central nervous system (CNS) through interacting with the leukocyte-specific b2 integrins. ICAM-5 is found in the mammalian forebrain, appears at the time of birth, and is located at the cell soma and neuronal dendrites. Recent studies also show that it is important for the regulation of immune functions in the brain and for the development and maturation of neuronal synapses. The clinical importance of ICAM-5 is still under investigation; it may have a role in the development of Alzheimer s disease (AD). In this study, the role of ICAM-5 in neuronal differentiation and its associations with a-actinin and N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptors were examined. NMDA receptors (NMDARs) are known to be involved in many neuronal functions, including the passage of information from one neuron to another one, and thus it was thought important to study their role related to ICAM-5. The results suggested that ICAM-5 was able to induce dendritic outgrowth through homophilic adhesion (ICAM-5 monomer binds to another ICAM-5 monomer in the same or neighbouring cell), and the homophilic binding activity appeared to be regulated by monomer/multimer transition. Moreover, ICAM-5 binding to a-actinin was shown to be important for neuritic outgrowth. It was examined whether matrix metalloproteinases (MMPs) are the main enzymes involved in ICAM-5 ectodomain cleavage. The results showed that stimulation of NMDARs leads to MMP activation, cleavage of ICAM-5 and it is accompanied by dendritic spine maturation. These findings also indicated that ICAM-5 and NMDA receptor subunit 1 (NR1) compete for binding to a-actinin, and ICAM-5 may regulate the NR1 association with the actin cytoskeleton. Thus, it is concluded that ICAM-5 is a crucial cell adhesion molecule involved in the development of neuronal synapses, especially in the regulation of dendritic spine development, and its functions may also be involved with memory formation and learning.

Innate Immune Recognition of RNA-virus infection in human macrophages

Innate immunity and host defence are rapidly evoked by structurally invariant molecular motifs common to microbial world, called pathogen associated molecular patterns (PAMPs). In addition to PAMPs, endogenous molecules released in response to inflammation and tissue damage, danger associated molecular patterns (DAMPs), are required for eliciting the response. The most important PAMPs of viruses are viral nucleic acids, their genome or its replication intermediates, whereas the identity and characteristics of virus infection-induced DAMPs are poorly defined. PAMPs and DAMPs engage a limited set of germ-line encoded pattern recognition receptors (PRRs) in immune and non-immune cells. Membrane-bound Toll-like receptors (TLRs), cytoplasmic retinoic acid inducible gene-I (RIG-I)-like receptors (RLRs) and nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor (NLRs) are important PRRs involved in the recognition of the molecular signatures of viral infection, such as double-stranded ribonucleic acids (dsRNAs). Engagement of PRRs results in local and systemic innate immune responses which, when activated against viruses, evoke secretion of antiviral and pro-inflammatory cytokines, and programmed cell death i.e., apoptosis of the virus-infected cell. Macrophages are the central effector cells of innate immunity. They produce significant amounts of antiviral cytokines, called interferons (IFNs), and pro-inflammatory cytokines, such as interleukin (IL)-1β and IL-18. IL-1β and IL-18 are synthesized as inactive precursors, pro-IL-1β and pro-IL-18, that are processed by caspase-1 in a cytoplasmic multiprotein complex, called the inflammasome. After processing, these cytokines are biologically active and will be secreted. The signals and secretory routes that activate inflammasomes and the secretion of IL-1β and IL-18 during virus infections are poorly characterized. The main goal of this thesis was to characterize influenza A virus-induced innate immune responses and host-virus interactions in human primary macrophages during an infection. Methodologically, various techniques of cellular and molecular biology, as well as proteomic tools combined with bioinformatics, were utilized. Overall, the thesis provides interesting insights into inflammatory and antiviral innate immune responses, and has characterized host-virus interactions during influenza A virus-infection in human primary macrophages.

Makrodomeeni-inhibiittorit antiviraalisina yhdisteinä

Alfavirukset ovat positiivissäkeisiä RNA-viruksia, jotka kuuluvat Togaviridea –heimoon. Alfaviruksia levittävät Aedes –suvun hyttyset ja niitä esiintyy Etelämanteretta lukuunottamatta kaikilla mantereilla. Alfaviruksia on tähän mennessä löydetty 29 lajia ja ne voidaan jakaa uuden ja vanhan maailman viruksiin niiden maantieteellisen esiintyvyyden ja taudinaiheuttamiskyvyn mukaan. Chikunkunyavirus (CHIKV) on yksi vanhan maailman alfaviruksista, jota esiintyy muun muassa Afrikassa ja Aasiassa. Ilmaston lämmettyä se on leviämässä myös eteläiseen Eurooppaan. Ihmisessä se aiheuttaa muun muassa kuumetta, päänsärkyä, ihottumaa ja niveltulehdusta, joka voi kestää useita vuosia ja ne voivat olla hyvinkin kivuliaita. Pienillä lapsilla chikungunya on todettu aiheuttavan myös neurologisia oireita kuten aivotulehdusta. Alfaviruksen genomi koodaa neljää rakenneproteiinia ja neljää replikaatioproteiinia. Replikaatioproteiineista nsP3 sisältää makrodomeeniosan. Makrodomeeniproteiinit ovat eliökunnassa konservoituneita, mutta makrodomeeniproteiinien tarkkaa merkitystä ei vielä tunneta. Makrodomeenien on osoitettu sitovan ADP-riboosia ja sen johdannaisia ja alfaviruksen nsP3-proteiinin on osoitettu olevan tärkeä osa viruksen replikaatiossa. Tutkimuksen tavoitteena oli tutkia makrodomeeniproteiiniin sitoutuvien yhdisteiden käyttöä antiviraalisena yhdisteinä. Tietokonemallinnuksella valittiin antiviraalitutkimuksiin 45 yhdistettä, joiden oletettiin sitoutuvan makrodomeeniproteiiniin. Kilpailevassa sitoutumiskokeessa viisi yhdistettä esti yli 50 % poly-ADP-riboosia (PAR) sitoutumasta MDO1-makrodomeeniproteiiniin, jolla tietokonemallinnus oli tehty. SFV-makrodomeeniproteiinilla tehdyssä kokeessa vain yksi yhdiste esti yli 50 % poly-ADP-riboosin sitoutumisen. SFV-antiviraalikokeessa seitsemällä yhdisteellä inhibitioprosentti oli yli 50 %. Näillä yhdisteillä ei kuitenkaan ollut merkittävää vaikutusta poly-ADP-riboosin sitoutumisen estossa. CHIKV-replikonikokeessa yli 50 % inhibitioprosentti oli viidellä yhdisteellä. Muiden mahdollisia vaikutusmekanismeja tutkittiin selvittämällä estävätkö yhdisteet virusta pääsemästä solun sisään. Tässä kokeessa tutkituista yhdisteistä lähes kaikilla oli vaikutusta viruksen soluun pääsyn estossa. Yleisesti ottaen kyky estää PAR:n sitoutuminen makrodomeeniproteiineihin ja antiviraaliset vaikutukset eivät korreloineet keskenään tutkittavilla yhdisteillä. Vaikka antiviraalista vaikutusta omaavat yhdisteet eivät osoittaneetkaan makrodomeeni-inhibiitiota, työssä löydettiin potentiaalisia antiviraalisia yhdisteitä joiden käyttö viruksen soluun pääsyn estäjinä antaa aihetta jatkotutkimuksille.

Nuorten palkansaajien työorientaatiot Suomessa

Tiivistelmä English summary: Work orientations of young wage earners in Finland : a study of individual background factors increasing work centrality of 18-29-year-old Finnish wage earners

Bioremediation of diesel oil contaminated soil and water

Diesel spills contaminate aquatic and terrestrial environments. To prevent the environmental and health risks, the remediation needs to be advanced. Bioremediation, i.e., degradation by microbes, is one of the suitable methods for cleaning diesel contamination. In monitored natural attenuation technique are natural processes in situ combined, including bioremediation, volatilization, sorption, dilution and dispersion. Soil bacteria are capable of adapting to degrade environmental pollutants, but in addition, some soil types may have indigenous bacteria that are naturally suitable for degradation. The objectives for this work were (1) to find a feasible and economical technique to remediate oil spilled into Baltic Sea water and (2) to bioremediate soil contaminated by diesel oil. Moreover, the aim was (3) to study the potential for natural attenuation and the indigenous bacteria in soil, and possible adaptation to degrade diesel hydrocarbons. In the aquatic environment, the study concentrated on diesel oil sorption to cotton grass fiber, a natural by-product of peat harvesting. The impact of diesel pollution was followed in bacteria, phytoplankton and mussels. In a terrestrial environment, the focus was to compare the methods of enhanced biodegradation (biostimulation and bioaugmentation), and to study natural attenuation of oil hydrocarbons in different soil types and the effect that a history of previous contamination may have on the bioremediation potential. (1) In the aquatic environment, rapid removal of diesel oil was significant for survival of tested species and thereby diversity maintained. Cotton grass not only absorbed the diesel but also benefited the bacterial growth by providing a large colonizable surface area and hence oil-microbe contact area. Therefore use of this method would enhance bioremediation of diesel spills. (2) Biostimulation enhances bioremediation, and (3) indigenous diesel-degrading bacteria are present in boreal environments, so microbial inocula are not always needed. In the terrestrial environment experiments, the combination of aeration and addition of slowly released nitrogen advanced the oil hydrocarbon degradation. Previous contamination of soil gives the bacterial community the potential for rapid adaptation and efficient degradation of the same type of contaminant. When the freshly contaminated site needs addition of diesel degraders, previously contaminated and remediated soil could be used as a bacterial inoculum. Another choice of inoculum could be conifer forest soil, which provides a plentiful population of degraders, and based on the present results, could be considered as a safe non-polluted inoculum. According to the findings in this thesis, bioremediation (microbial degradation) and monitored natural attenuation (microbial, physical and chemical degradation) are both suitable techniques for remediation of diesel-contaminated sites in Finland.

Whose ETSIP? National and local ownership of Namibia's education and training sector improvement programme

Tämä työ tarkastelee kansallista ja paikallista omistajuutta Namibian opetussektorin kehittämisohjelmassa. Opetussektorin kehittämisohjelma ETSIP on 15-vuotinen sektoriohjelma vuosille 2005-2015 ja sen tavoitteena on edesauttaa Namibian kehittymistä tietoyhteiskunnaksi. Tutkimuksen tarkoituksena on selvittää miten kansallinen ja paikallinen omistajuus on toteutunut ETSIP prosessin aikana. Erityisesti pyritään selvittämään paikallistason opetussektorin virkamiesten näkemyksiä ETSIP prosessista, heidän roolistaan siinä ja siitä millaisia vaikuttamisen ja hallinnan mahdollisuuksia heillä on ollut prosessin aikana. Tutkimuksen lähtökohta on laadullinen ja lähestymistapa konstruktionistinen: tutkimus tarkastelee todellisuutta ihmisten kokemusten, näkemysten ja toiminnan kautta. Tutkimusaineisto koostuu haastatteluista, epävirallisista keskusteluista, lehtiartikkeleista ja ETSIP dokumenteista. Tutkimus osoittaa että kansallinen omistajuus on epämääräinen käsite sillä kansallisia toimijoita ja näkemyksiä on useita. Tutkimus vahvistaa Castel-Brancon huomion siitä, että omistajuutta on tarkasteltava kontekstissaan: muuttuvana ja kilpailtuna. ETSIPin rinnalle ollaan valmistelemassa uutta strategista ohjelmaa opetusministeriölle mikä saattaa muuttaa omistajuutta ETSIPiin. ETSIP dokumenttien omistajuusretoriikka myötäilee kansainvälisiä sitoumuksia avun vaikuttavuuden parantamiseksi mutta niistä puuttuu syvällisempi analyysi siitä, miten kansallinen ja paikallinen omistajuus toteutuisi käytännössä. Avunantajien näkemys omistajuudesta on suppea: omistajuus nähdään lähinnä sitoutumisena ennalta määrättyyn politiikkaohjelmaan. Haastatteluaineistosta nousee esiin Whitfieldin ja Frazerin jaottelu suppeista ja laajoista omistajuuskäsityksistä. Sitoutumista ETSIP ohjelmaan pidetään tärkeänä mutta riittämättömänä määritteenä omistajuudelle. Paikallisella tasolla sitoutuminen ETSIP ohjelman periaatteisiin ja tavoitteisiin on toteutunut melko hyvin mutta jos omistajuutta tarkastellaan laajemmin vaikutusvallan ja hallinnan käsitteiden kautta voidaan todeta että omistajuus on ollut heikkoa. Paikallisella tasolla ei ole ollut juurikaan vaikutusvaltaa ETSIP ohjelman sisältöön eikä mahdollisuutta hallita ohjelman toteutusta ja päättää siitä mitä hankkeita ohjelman kautta rahoitetaan. Tujanin demokraattisen omistajuuden käsite kuvaa tarvetta muuttaa ja laajentaa omistajuusajattelua huomioiden paikallisen tason paremmin. Tämä tutkimus viittaa siihen että omistajuuden toteutuminen paikallisella tasolla edellyttäisi institutionaalisen kulttuurin muutosta ja institutionaalisen legitimiteetin vahvistamista. Omistajuuden mahdollistamiseksi paikallisella tasolla tarvittaisiin poliittista johtajuutta, luottamusta, vastuullisuuden kulttuurin kehittämistä, tehokkaampaa tiedonjakoa, laajaa osallistumista, vuoropuhelua ja yhteistyötä. Ennen kaikkea tarvittaisiin paikallisen tason vaikutusvaltaa päätöksenteossa ja kontrollia resurssien käytöstä. Tälle muutokselle on selvä tarve ja tilaus.

Lasten sitoutuneisuus toimintaan : kvantitatiivinen havainnointitutkimus

Children s involvement is a key quality factor in Early Years Education. As a process variable it concentrates on children s actions and experiences. The involved children are operating in their zone of proximal development. The aim of this study was to find out how the children involved themselves in the Finnish day care centres. The problems of the study were: (1) how the children are involved in different situations between the hours 8.00 and 12.00, (2) how do the skills of children whose involvement level is high differ from the skills of children whose involvement level is low and (3) how do the learning environments of the children whose involvement level is high differ from the learning environments of the children whose involvement level is low? The research method was observation and children s involvement levels were assessed using LIS-YC Scale. In addition, the kindergarten teachers evaluated the children s skills and the team workers did the evaluations of the educational settings. The data used in this study was a part of the Orientaation lähteillä research. The 802 children, who took part in the study, were from 48 different groups of eight different municipalities in Central Uusimaa. There were 18358 observations of children s involvement and the quantitative data was analyzed using correlation, cross tabulation and t-test. Children s involvement was an average at a moderate level. The involvement levels were the highest during playing time and adult guided tasks and lowest during eating and basic care situations. The level of involvement was higher if the children were adaptable, proactive, self-motivated and good players. The involvement lever was lower if the children needed some special care. The children s involvement is supported if the educators had at least once a week a meeting and if children s confidence and identity construction was frequently considered in educational discussions. Furthermore, the appreciation of the ethical issues and positive atmosphere appeared to confirm the involvement. The children s involvement is decreased if the educators had been perpetually short of time or resources or there has been lack of joy and humour in the group.

Basic and translational studies on species B adenoviruses

Human adenoviruses (Ads) have been classified into six species (A to F) currently containing 55 serotypes. For almost 2 decades vectors derived from group C serotype Ad5 have been extensively used for gene transfer studies. These Ad5 based vectors are able to efficiently infect many mammalian cell types (including both mitotic and post-mitotic cells) through interaction with a primary attachment receptor, the coxsackie and adenovirus receptor (CAR). Despite the many advantages of Ad5 based vectors a number of limitations have affected their therapeutic application to many diseases. Although they can transduce many tissue types, Ad5 based vectors are unable to efficiently transduce several potential disease target cell types, including hematopoietic stem cells and malignant tumor cells. Therefore, newer vectors have been developed based on Ad serotypes other than Ad5. This thesis focuses on species B Ads. Species B Ads are comprised of three groups based on their receptor usage. Group 1 of species B Ads (Ad16, 21, 35, 50) nearly exclusively utilize CD46 as a receptor; Group 2 (Ad3, Ad7, 14) share a common, unidentified receptor/s, which is not CD46 and which was tentatively named receptor X; Group 3 (Ad11) preferentially interacts with CD46, but also utilizes receptor X if CD46 is blocked. Species B group Ads are important human pathogens. Species B group 2 serotypes are isolated from patients with respiratory tract infections, whereas the Group 1 viruses are described as causing kidney and urinary tract infections. B-group Ad infections often occur in immunocompromised patients, including AIDS patients, recipients of bone marrow transplants, or chemotherapy patients. Recent studies performed in U.S. military training facilities indicate an emergence of diverse species B serotypes at the majority of sites. This included the group 1 serotype 21 and the group 2 serotypes 3, 7, and 14. CD46-targeting vectors derived from Ad35 and Ad11 are important tools for in vitro gene transfer into human stem cells, including hematopoietic stem cells and induced pluripotent stem cells. Ad35 and Ad11 have been used as tools for cancer therapy, because CD46 appears to be uniformely overexpressed on many cancers. Furthermore, receptor X-targeting vectors, i.e vectors derived from Ad3 or vectors containing Ad3 fibers have shown superior in the transduction of tumor cells both in vitro and in vivo and are currently being used clinically in cancer patients. While extensive basic virology studies have been done on Ad5, the information of species B group 1 interaction with CD46 is limited. Furthermore, the receptor for a major subgroup of species B Ads (receptor X) is unknown. The goal of this thesis was it therefore to better understand virological and translational aspects of species B Ads. The specific findings described in this thesis include i) the identification of CD46 binding sites within the Ad35 fiber knob, ii) the study of the in vitro and in vivo properties of Ad vectors with increased affinity to CD46. iii) the study of the receptor usage of a newly emergent Ad14a, iv) the identification of desmoglein 2 as the receptor for Ad3, Ad7, Ad11, and Ad14, v) the delineation of structural details of Ad3 virus interaction with DSG2, and vi) the analysis of functional consequences of Ad3-DSG2 interaction. As a result of these basic virology studies two Ad-derived recombinant proteins have been generated that can be used to enhance cancer therapy by monoclonal antibodies.

Independent and mediating organizational commitment effects of trust in leadership on employees' job satisfaction and : a study within social and health care sector

The purpose of this study was to examine whether trust in supervisor and trust in senior management enhance employees' job satisfaction and organizational commitment, and whether trust mediates the relationship between perceived justice and these outcomes. Trust in supervisor was expected to mediate the effects of distributive justice and interactional justice, and trust in senior management was expected to mediate the effects of procedural justice. Theoretical background of the study is based on the framework for trust in leadership developed by Dirks and Ferrin (2002). According to the framework, perceived fairness of leaders' actions helps employees to draw inferences about the basis of the relationship and about leaders' characters. This allows trust formation. Reciprocation of care and concern in the relationship and confidence in leaders' characters are likely to enhance employees' job satisfaction and organizational commitment. This study was conducted with cross-sectional data (A/ = 960) of employees from social and health care sector. Hypotheses were studied using correlation analysis and several hierarchical regression analyses. Significances of the mediations were assessed using the Sobel test. Results partially supported the hypotheses. Trust in leadership was positively related to job satisfaction and organizational commitment. Trust in senior management mediated the relationship between procedural justice and the outcomes. Some support was also found for the mediating effect of trust in supervisor in the relationship between distributive justice and organizational commitment. Due to high correlation between trust in supervisor anil interactional justice, it wasn't possible to study the mediating e fleet of trust in supervisor in the relationship between interactional justice and the outcomes. Against expectations, results indicated that trust in senior management had a mediating effect in the relationship between distributive justice and organizational commitment, and in the relationship between interactional justice and organizational commitment. Results also indicated that trust in supervisor had a mediating effect in the relationship between procedural justice and organizational commitment.

Suomalaisten teollisuusyritysten ympäristöraportointi vuosina 1980 - 2009 : kolmen tapausesimerkin tarkastelu.

Tutkimuksessa tarkastellaan niitä muutoksia, joita suomalaisten yritysten ympäristöraportoinnissa 1980-luvulta eteenpäin on tapahtunut, ja uusinstitutionaalisen taloushistorian sekä legitimaatioteorian käsityksiin nojautuen pyritään selvittämään syitä näille muutoksille. Tutkimusaineiston muodostavat kolmen toimialaltaan erilaisen suomalaisen teollisuusyrityksen (KONE, Rautaruukki ja Metsäliitto) vuosikertomukset sekä erilliset yhtysvastuuraportit vuosilta 1980-2009. Aineiston avulla tarkastellaan sitä määrällistä ja laadullista muutosta, joka ympäristöraportoinnissa kolmen vuosikymmenen aikana tapahtui, ja muun lähdeaineiston avulla etsitään selityksiä näille muutoksille. Aineiston analyysimenetelmänä on käytetty sisällön analyysia. Tutkimuksen taustalla on ajatus, että institutionaalinen paine on saanut yritykset julkaisemaan ympäristöä koskevaa informaatiota enemmän kuin lainsäädännöllinen ohjaus tai perinteiset liike-elämän vaatimukset. Institutionaalisen paineen muodostumiseen puolestaan ovat vaikuttaneet muun muassa ympäristötietoisuuden lisääntyminen, liiketoiminnan kansainvälistyminen, ympäristöasioiden huomiointi mediassa, muutokset lainsäädännössä ja erilaisissa suosituksissa sekä muut liiketoimintaympäristön muutokset. Tässä työssä tarkasteltujen yritysten ympäristöraportoinnin kehitys on ollut hyvin paljon samansuuntaista, mutta jonkin verran eroja myös esiintyy. Pääasiassa ympäristöraportoinnin määrä lisääntyi nopeasti 1990-luvun alun jälkeen, jolloin ympäristöasioista alettiin raportoida monipuolisemmin, tavoitteena ilmeisesti oman yrityksen toiminnan puolustaminen. Vuosituhannen vaihteessa ympäristöraportointi omaksuttiin osaksi laajempaa yhteiskuntavastuun raportointia, ja raportoinnin teemoiksi nousivat muun muassa kestävän kehityksen tavoitteet, koko yrityksen sitoutuminen tavoitteisiin sekä ympäristöasioiden huomiointi yhtenä yrityksen perusarvoista. Tässä tutkimuksessa näitä tuloksia arvioidaan DiMaggion ja Povvellin organisaatioteorian käsittein, ja raportoinnin muutokseen vaikuttava institutionaalinen paine jaetaan kolmeen tämän teorian mukaiseen ryhmään: pakottava paine (lainsäädäntö ja pakottavat normit), mimeettinen paine (yritysten pyrkimys samanlaisuuteen muiden toimintaa matkimalla) sekä normatiivinen paine (ammattimaistuminen, asiantuntijoiden vallan kasvu). Kolmen tapausesimerkin tarkastelu osoittaa, että pakottava paine on koko ajan ollut tärkeä raportointiin vaikuttanut tekijä, mimeettinen paine korostui ympäristöraportoinnin lisääntymisen alkuaikoina ja normatiivisen paineen merkitys puolestaan on korostunut tarkasteluajanjakson loppupuolella.

Medetomidiinin glukuronidaation inhibitio

Lääkeainemetabolialla tarkoitetaan entsymaattisia reaktioita, jotka muuttavat lääkeaineita paremmin elimistöstä poistuvaan muotoon. Lääkeaineet voivat vaikuttaa toistensa metaboliaan inhiboimalla tai indusoimalla metaboloivia entsyymejä. Tällaisten interaktioiden seurauksena lääkeaineen pitoisuus elimistössä voi kasvaa jopa toksiseksi tai vähentyä merkittävästi. Tämä on erityisesti ongelmana silloin, kun käytössä on useita lääkkeitä samanaikaisesti. Lääketutkimuksessa onkin keskitytty tällaisten interaktioiden ennustamiseen ja niitä yritetään välttää tai ainakin vähentää. Työssä tutkittiin medetomidiinia, jonka on äskettäin havaittu metaboloituvan UDP-glukuronosyylitransferaasien (UGT) välityksellä. Työn tarkoituksena oli löytää medetomidiinin glukuronidaatiota inhiboivia yhdisteitä. Lisäksi haluttiin selvittää mahdollisen inhibition mekanismeja. On yleistä tutkia tietyn entsyymin substraatin interaktioita muiden saman perheen entsyymien kanssa. On kuitenkin harvinaisempaa tutkia tällaisia interaktioita kahden eri entsyymiperheen välillä. Tässä työssä tutkittiin inhiboivatko mahdolliset sytokromi P450 -entsyymiä (CYP) inhiboivat yhdisteet myös medetomidiinia glukuronoivia UDP-glukuronosyylitransferaaseja. Glukuronidaation inhibitiota tutkittiin HPLC-menetelmällä, joka on kehitetty aiemmin medetomidiinin glukuronidaation tutkimiseen. Aluksi glukuronidaatiota tutkittiin ilman inhibiittoreita. Tämän jälkeen tutkittiin kolmen mahdollisen inhibiittoriyhdisteen vaikutuksia medetomidiinin glukuronidaatioon ja tuloksia verrattiin ilman inhibiittoria saatuihin tuloksiin. Kolmen tutkitun yhdisteen havaittiin inhiboivan medetomidiinin glukuronidaatiota. Tutkimuksessa havaittiin myös mielenkiintoinen ilmiö, jossa inhibiittoriyhdisteen sitoutuminen aiheutti entsyymikineettisiä muutoksia UDP-glukuronosyylitransferaasin toiminnassa. On mielenkiintoista, että samat yhdisteet inhiboivat sekä CYP- että UGT-metaboliaa. Tulosten perusteella voidaan päätellä, että jos CYP ja UGT metaboloivat samaa yhdistettä, on mahdollista että yhdisteen rakenteelliset analogit aiheuttavat interaktioita molempien entsyymien kanssa. Uusia lääkeaineita kehitettäessä onkin otettava huomioon yleisesti tunnettujen CYP-entsyymien lisäksi myös UGT:t ja niiden mahdolliset yhteisvaikutukset.

FGF signaling in neurogenesis and patterning of the developing midbrain and anterior hindbrain

Embryonic midbrain and hindbrain are structures which will give rise to brain stem and cerebellum in the adult vertebrates. Brain stem contains several nuclei which are essential for the regulation of movements and behavior. They include serotonin-producing neurons, which develop in the hindbrain, and dopamine-producing neurons in the ventral midbrain. Degeneration and malfunction of these neurons leads to various neurological disorders, including schizophrenia, depression, Alzheimer s, and Parkinson s disease. Thus, understanding their development is of high interest. During embryogenesis, a local signaling center called isthmic organizer regulates the development of midbrain and anterior hindbrain. It secretes peptides belonging to fibroblast growth factor (FGF) and Wingless/Int (Wnt) families. These factors bind to their receptors in the surrounding tissues, and activate various downstream signaling pathways which lead to alterations in gene expression. This in turn affects the various developmental processes in this region, such as proliferation, survival, patterning, and neuronal differentiation. In this study we have analyzed the role of FGFs in the development of midbrain and anterior hindbrain, by using mouse as a model organism. We show that FGF receptors cooperate to receive isthmic signals, and cell-autonomously promote cell survival, proliferation, and maintenance of neuronal progenitors. FGF signaling is required for the maintenance of Sox3 and Hes1 expression in progenitors, and Hes1 in turn suppresses the activity of proneural genes. Loss of Hes1 is correlated with increased cell cycle exit and premature neuronal differentiation. We further demonstrate that FGF8 protein forms an antero-posterior gradient in the basal lamina, and might enter the neuronal progenitors via their basal processes. We also analyze the impact of FGF signaling on the various neuronal nuclei in midbrain and hindbrain. Rostral serotonergic neurons appear to require high levels of FGF signaling in order to develop. In the absence of FGF signaling, these neurons are absent. We also show that embryonic meso-diencephalic dopaminergic domain consists of two populations in the anterior-posterior direction, and that these populations display different molecular profiles. The anterior diencephalic domain appears less dependent on isthmic FGFs, and lack several genes typical of midbrain dopaminergic neurons, such as Pitx3 and DAT. In Fgfr compound mutants, midbrain dopaminergic neurons begin to develop but soon adopt characteristics which highly resemble those of diencephalic dopaminergic precursors. Our results indicate that FGF signaling regulates patterning of these two domains cell-autonomously.

Diasporakysymyksiä kansainvälisessä yhteisössä. Esimerkkinä Venäjän politiikka ja lapsikiistat Suomessa.

Pro gradu -tutkielmassani tarkastelen diasporia ja niihin kohdistuvaa kansainvälistä sääntelyä. Diasporilla tarkoitan valtion rajojen ulkopuolella asuvia ihmisiä, joilla on jokin, esimerkiksi etninen tai kieliside tuohon valtioon. Valtiolla puolestaan voi olla jokin intressi suhteessa diasporaansa. Diasporiin liittyvät kysymykset ovat ajankohtaisia globaalissa maailmassa, jossa ihmisillä on entistä enemmän mahdollisuuksia pitää siteitä yllä useampaan kuin yhteen valtioon. Diasporien ohella kirjallisuudessa puhutaan myös kin-state -problematiikasta, kun viitataan valtioiden harjoittamaan politiikkaan, joka pyrkii vaikuttamaan toisen valtion alueella asuvien tai oleskelevien ihmisten asemaan. Tutkimuksen teoreettinen viitekehys on englantilaisen koulukunnan ajatus kansainvälisestä yhteisöstä ja sille keskeisistä primaari-instituutioista, kuten valtiosuvereniteetti ja kansainvälinen oikeus. Se, miten valtio politiikassaan suhtautuu instituutioihin, kertoo valtion suhteesta kansainväliseen yhteisöön yleensä. Instituutioita voidaan puolestaan tarkastella tiettyjen kapea-alaisempien normien, sekundaari-instituutioiden, valossa. Edellä mainittuna sekundaari-instituutiona esitellään tutkielmassa se kansainvälinen normisto, joka vaikuttaa diasporien asemaan valtioiden välisessä politiikassa. Normisto perustuu Yhdistyneiden kansakuntien, Euroopan neuvoston ja ETYJ:n sopimuksiin ja suosituksiin. Kansainvälisen oikeuden lähtökohta on, ettei valtio voi puuttua diasporakseen katsomiensa ihmisten asemaan toisessa valtiossa edes ääritapauksessa, jossa asuinvaltio epäonnistuu tehtävässään suojella toisen valtion kansalaisia tai vähemmistöjään. Reagointivastuu on kansainvälisellä yhteisöllä – vaikka interventiota ulkomailla olevien kansalaisten suojelemiseksi onkin suoritettu sekä kylmän sodan aikana että sen jälkeen. Interventiot eivät ole diasporapolitiikan ainoa muoto ja monilla valtioilla onkin niin sanottuja diasporalakeja, joiden puitteissa ne voivat vaikuttaa diasporiensa asemaan. Koulutukseen ja kulttuuriin liittyvä tuki on eurooppalaisissa suosituksissa katsottu hyväksyttäväksi, mutta muiden tukimuotojen ulottamista diasporiin tulee harkita ja soveltaa vain erityistapauksissa, jos politiikalla on valtion toimivallan ulkopuolella vaikuttavia seurauksia. Tutkimus näyttää, että diasporakysymysten sääntely on kansainvälisessä yhteisössä vielä osin määrittelemätöntä sekä altista valtioiden tulkinnoille. Esimerkkinä valtioiden tulkinnoista ja niiden harjoittamasta diasporapolitiikasta tarkastellaan Venäjän federaation politiikkaa, sillä Venäjän ulkopolitiikassa esillä pidetty kiinnostus suojella ulkomailla olevia kansalaisia ja maanmiehiä on herättänyt myös kansainvälistä huomiota. Venäjän politiikan tarkastelu luo kontekstin, jossa tutkielman varsinaista kiinnostuksenkohdetta, Suomen venäläisen diasporan asemaa, on mahdollista tarkastella. Tutkimusaineistoa ovat Venäjän johdon lausunnot liittyen viimeaikaisiin Suomen ja Venäjän välisiin nk. lapsikiistoihin. Teoriaohjaava sisällönanalyysi aineistosta esittää, että vaikka vihjeitä politiikassa yleisesti esiintyvästä nk. suojelupuheesta on havaittavissa myös Suomen venäläisen vähemmistön asemaan liittyen, ei Venäjä lapsikiistoissa kuitenkaan suoraan loukannut Suomen suvereniteettia tai kansainvälistä oikeutta. Tiettyjen puhetapojen ja esimerkiksi lapsiasiamies Astahovin toiminnan voidaan kuitenkin tulkita olevan kansainvälisen normiston vastaisia ja siten myös loukkaavan suvereniteettia ja kansainvälisen oikeuden henkeä. Teoreettisen viitekehyksen tehtävä oli ensisijaisesti antaa näkökulmia aineiston tarkasteluun. Venäjän politiikan suhde suvereniteettiin ja kansainväliseen oikeuteen suhteessa tässä tarkasteltuun politiikkakysymykseen kertoo kuitenkin myös Venäjän asemasta kansainvälisen yhteisön jäsenenä. Diasporanormistoon sitoutuminen osoittaa Venäjän sitoutuneen ainakin periaatteellisella tasolla solidaristiseen, yhteisiä normeja jakavaan kansainväliseen yhteisöön – toisaalta Venäjän viime vuosien politiikka kuitenkin osoittaa Venäjän samalla haastavan myös pluralistisille yhteisöille keskeisiä valtiosuvereniteetin ja kansainvälisen oikeuden noudattamisen periaatteita. Tärkeimmät lähteet: Buzan (2004), Brubakers (1995), Hannikainen (2000), Holsti (2004), Gazzini (2005), Gray (2000), Kántor ym. (2004), Sheffer (2003), Shevel (2010 ja 2011), Turner ja Otsuki (2010) ja Zevelev (2001 ja 2008).

Työntekijän näkökulmat ja oppiminen ulkoistusprojektissa : "Aluks pelkää muutosta ja sit pelkää, ettei mikään muutukaan."

The aim of this master s thesis was to clarify employees views on outsourcing. The main questions of the study were 1) How the employees dealt with the change created by outsourcing and what things they felt important when implementing the change? 2) What kind of organizational questions the employees paid attention to when moving from one organization to another? 3) What kind of management issues the employees brought up in the outsourcing process? and 4) How the employees reflected change while experienced outsourcing? The theoretical foundations of the study were Jack Mezirow s theory of transformational learning and Yrjö Engeström s theory of expansive learning. The management of outsourcing was viewed by John P. Kotter s change management model. Research casted light on transformation and learning on four levels of analysis: on individual, organizational and management levels and on the level of reflection. The target of the study were the outsourced employees, who were moved from a Finnish public corporation to a private ITC organization along with the services they produce. The study material was eleven interviews from the outsourced employees. The study was implemented by fenomenographical theme analysis. The analysis revealed results in all four levels. On the individual level the main results were the importance of systematic and open information, meaning of social and technical integration and the feeling of employee s own control. On the organizational level the move from the public sector to private and all the changes in organizational culture and in fringe benefitswere fundamental. Organizational learning was analyzed with expansive learning theory. Expanding was perceived in four dimensions: temporal dimension, spatial dimension, responsibility-moral dimension and developmental dimension. On the management level the actions of one s closest manager was vital, as was the upper management s clear engagement and a shared view of the necessity of a change. In the data was found employees reflective talking, which was indicating the meaning of the change and which was interpreted from the learning point of view. According to this study, it is possible to identify and analyze reflective talk and that way have information about employees learning in an organizational change. It was prominent to notice how reflection in the process of outsourcing is extremely versatile and extensive.

How CSR and stakeholder engagement encourage the development of Industrial symbiosis from the management viewpoint?

The thesis aims to understand how CSR and stakeholder engagement can contribute to the development of industrial symbiosis. Theory suggests that corporate social responsibility and stakeholder engagement theories have many similar aspects that correlate with the development of industrial symbiosis. This study is qualitative and empirical suggestions are derived from integrative analysis of literature, secondary data and case study analysis. The empirical findings from the interviews support the framework that is created from the findings of the literature review. The results discovered throughout the thesis research suggest that CSR functions as a theoretical background for industrial symbiosis and stakeholder engagement helps develop more thorough understandings of it from the management viewpoint. Empirical findings and literature review also suggest that in the developing of industrial symbiosis the key aspect are the social characteristics such as a robust management structure, trust between partners and long-term commitment to the common goals that support the development of these symbioses. Also, communication and transparency supports the development of industrial symbiosis. For managerial contribution, this thesis presents organizational practices that can help managers to understand how they can engage in effective engagement with stakeholders in the development of industrial symbiosis.