The neuronal cell adhesion molecule ICAM-5

The neuronal cell adhesion molecule ICAM-5 ICAM-5 (telencephalin) belongs to the intercellular adhesion molecule (ICAM)-subgroup of the immunoglobulin superfamily (IgSF). ICAMs participate in leukocyte adhesion and adhesion-dependent functions in the central nervous system (CNS) through interacting with the leukocyte-specific b2 integrins. ICAM-5 is found in the mammalian forebrain, appears at the time of birth, and is located at the cell soma and neuronal dendrites. Recent studies also show that it is important for the regulation of immune functions in the brain and for the development and maturation of neuronal synapses. The clinical importance of ICAM-5 is still under investigation; it may have a role in the development of Alzheimer s disease (AD). In this study, the role of ICAM-5 in neuronal differentiation and its associations with a-actinin and N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptors were examined. NMDA receptors (NMDARs) are known to be involved in many neuronal functions, including the passage of information from one neuron to another one, and thus it was thought important to study their role related to ICAM-5. The results suggested that ICAM-5 was able to induce dendritic outgrowth through homophilic adhesion (ICAM-5 monomer binds to another ICAM-5 monomer in the same or neighbouring cell), and the homophilic binding activity appeared to be regulated by monomer/multimer transition. Moreover, ICAM-5 binding to a-actinin was shown to be important for neuritic outgrowth. It was examined whether matrix metalloproteinases (MMPs) are the main enzymes involved in ICAM-5 ectodomain cleavage. The results showed that stimulation of NMDARs leads to MMP activation, cleavage of ICAM-5 and it is accompanied by dendritic spine maturation. These findings also indicated that ICAM-5 and NMDA receptor subunit 1 (NR1) compete for binding to a-actinin, and ICAM-5 may regulate the NR1 association with the actin cytoskeleton. Thus, it is concluded that ICAM-5 is a crucial cell adhesion molecule involved in the development of neuronal synapses, especially in the regulation of dendritic spine development, and its functions may also be involved with memory formation and learning.

Soluadheesiomolekyyli ICAM-5 Soluadheesiomolekyylit ja solunulkoisen matriksin molekyylit ovat tärkeitä, koska ne osallistuvat mm. solunsisäiseen signaalinvälitykseen sekä solujen väliseen adheesioon. Keskushermostossa yhteydet solun pintaproteiinien ja solunsisäisen aktiinitukirangan ja solun tukirangan proteiinien välillä vaikuttavat hermosolujen migraatioon, synapsien muodostumiseen ja synaptiseen plastisuuteen. Tämä väitöskirja keskittyy tarkastelemaan ICAM-molekyylejä (solujenväliset adheesiomolekyylit), erityisesti ICAM-5-proteiinia. ICAM-5 (telenkefaliini) kuuluu ICAM-perheeseen, joka on osa immunoglobuliinien superperhettä. ICAM-proteiinit osallistuvat leukosyyttien adheesioon ja adheesiosta riippuviin tehtäviin keskushermostossa sitoutumalla leukosyyttispesifisiin b2-integriineihin. ICAM-5 ekspressoituu nisäkkään etuaivoissa syntymän aikoihin ja se lokalisoituu hermosolun soomaan ja dendriitteihin. Se on myös tärkeä molekyyli keskushermoston immuunipuolustuksen säätelyssä ja hermosolujen synapsien kehittymisessä. ICAM-5:n kliininen merkitys on vielä epäselvä; se saattaa osallistua Alzheimerin taudin kehittymiseen. Tässä väitöskirjassa tutkittiin ICAM-5:n roolia hermosolujen kehittymisen aikana sekä sen assosiaatioita alfa-aktiniinin ja NMDA-reseptorien kanssa. NMDA-reseptorit osallistuvat moniin keskushermoston toimintoihin, mm. hermoimpulssien välittämiseen kahden hermosolun välillä synapseissa. Tulosten perusteella ICAM-5 pystyi saamaan aikaan dendriittien kasvua homofiilisen sitoutumisen (ICAM-5 monomeeri sitoutuu toiseen ICAM-5 monomeeriin samassa tai viereisessä hermosolussa) avulla. ICAM-5:n esiintyminen monomeerinä ja multimeerinä näytti säätelevän homofiilistä sitoutumista. Lisäksi tulokset osoittivat, että ICAM-5:n sitoutuminen alfa-aktiniiniin oli tärkeää neuriittien kasvun kannalta. Myös MMP-entsyymien (matriksin metalloproteinaasit) osuutta ICAM-5:n solunulkoisen osan irtoamisessa tutkittiin. Tulosten perusteella näyttää siltä, että NMDA-reseptorien stimulaatio johtaa MMP-entsyymien aktivoitumiseen, jonka seurauksena ICAM-5:n solunulkoinen osa irtoaa solukalvolta ja dendriittiset ulokkeet kehittyvät näiden tapahtumien johdosta. Tulokset osoittivat myös, että ICAM-5 ja NMDA-reseptorin alayksikkö 1 (NR1) kilpailevat sitoutumisesta alfa-aktiniiniin ja ICAM-5 voi mahdollisesti säädellä NR1:n assosiaatiota aktiinitukirangan kanssa. ICAM-5 on tärkeä soluadheesiomolekyyli, joka osallistuu synapsien kehittymiseen ja erityisesti dendriittisten ulokkeiden kehittymisen säätelyyn. Se voi mahdollisesti myös molekulaarisella tasolla osallistua muistin muodostumis- ja oppimistapahtumiin keskushermostossa.