Evaluation zellulärer Mechanismen der allergen-spezifischen Immuntherapie in einem chronischen Modell der allergischen Atemwegsentzündung

Klinische Studien haben gezeigt, dass die allergenspezifische Immuntherapie (SIT) eine effektive Therapieoption für allergische Erkrankungen ist. Obwohl dieses Therapieverfahren seit über 100 Jahren existiert, sind die zugrunde liegenden Suppressionsmechanismen jedoch nicht vollständig verstanden. Bisher wird angenommen, dass der Behandlungserfolg der SIT auf einer Blockade durch allergenspezifische Antikörper, einer Verschiebung des Th1-Th2-Gleichgewichtes und/oder auf einer Suppression durch regulatorische T-Zellen (Tregs) basiert. Um die Effekte der SIT in einer chronischen Erkrankung in vivo untersuchen zu können, wurde in dieser Doktorarbeit ein Mausmodell für chronisches Asthma entwickelt, das die Situation im Menschen nach einer SIT nachahmt. rnDurch eine SIT war es möglich, allergeninduzierte Asthmasymptome wie Atemwegshyperreagibilität (AHR), Eosinophilie in der Lunge, IgE-Produktion und Atemwegsentzündung im Modell zu unterdrücken. Bemerkenswert ist, dass durch OVA-spezifische Immuntherapie (OVA-IT) ebenfalls eine Verringerung der strukturellen Veränderungen im Lungengewebe im chronischen Krankheitsverlauf erreicht wurde.rnDes Weiteren wurde in diesem Modell nach den Prozessen gesucht, die für die toleranzinduzierende Wirkung der SIT verantwortlich sein können. Dabei wurde im Vergleich zur Placebo-behandelten Gruppe eine erhöhte Antwort spezifischer IgG1-Antikörper, eine verstärkte Th1-Antwort, sowie eine erhöhte Frequenz von FoxP3+ Tregs und von IL-10-produzierenden T-Zellen (Tr1-Zellen) nach OVA-IT festge-stellt. Zur weiteren Untersuchung der von SIT-induzierten T-Zellantworten wurden Mausmodelle des allergischen Asthmas mit einem akuten Verlauf gewählt.rnDie Bedeutung der Th1-Zellen für die SIT wurde in T-bet-/- Mäusen untersucht, welche aufgrund des Fehlens des Transkriptionsfaktors T-bet keine stabile Th1-Antwort induzieren können. Durch SIT war es möglich, allergeninduzierte Asthmasymptome wie AHR, eosinophile Granulozyten in der Lunge, IgE-Produktion und Atemwegsentzündung in den T-bet-/- Tieren im gleichen Maße wie in den Wildtyptieren zu unterdrücken. Diese Untersuchung zeigte, dass die SIT auch ohne funktionelle Th1-Zellen die allergische Entzündung unterdrücken kann. rnDie Rolle der Tregs für die SIT wurde in DO11.10 Mäusen und DO11.10 RAG-/- Mäusen untersucht. In beiden Stämmen konnte nach SIT eine Induktion OVA-spezifischer Tregs nachgewiesen werden. In DO11.10 RAG-/- Mäusen können durch den Knockout im rag2-Gen keine natürlichen, d.h. im Thymus gereiften, Tregs entstehen. Im Blut von DO11.10 RAG-/- Mäusen war direkt nach Durchführung der OVA-IT eine FoxP3+ Treg-Population detektierbar. Demnach wird durch die OVA-IT eine de-novo-Induktion von FoxP3+ Tregs in Gang gesetzt. In Abwesenheit der natürlichen Tregs zeigte sich weiterhin, dass diese Zellen zur Produktion von IL-10 in T-Zellen und somit zum Erfolg der SIT beitragen.rnDie Rolle der FoxP3+ Tregs bei der SIT wurde in DEREG Mäusen untersucht. Eine Depletion der FoxP3+ Tregs in DEREG Mäusen während der Durchführung der OVA-IT hob die protektiven Effekte der Therapie jedoch nur teilweise auf. rnUm die Rolle des regulatorischen Zytokins IL-10 bei der SIT zu untersuchen, wurde ein blockierender Antikörper gegen den IL-10-Rezeptor (anti-IL-10R) im chronischen Modell des allergischen Asthmas mit SIT angewendet. Anti-IL-10R hob die protektive Wirkung der SIT auf die AHR, die Atemwegsentzündung und die strukturellen Veränderungen im Lungengewebe auf. Somit ist die protektive Wirkung der SIT abhängig vom IL-10-Signalweg.rnZusammenfassend stellt diese Arbeit die Bedeutung der SIT für allergische Erkrankungen heraus. SIT kann durch die positive Beeinflussung der allergiebedingten, strukturellen Veränderungen in der Lunge auch für Asthmapatienten große Vorteile bringen. Die aus Studien bekannten Mechanismen konnten im Modell bestätigt werden und wurden im weiteren Verlauf untersucht. Die Arbeit stellt im Besonderen die Bedeutung der IL-10-produzierenden und FoxP3+ Tregs für die Effektivität der SIT in den Vordergrund. Zudem ist durch die Etablierung eines neuen Mausmodells der SIT für chronisches allergisches Asthma ein Mittel zur weiteren Erforschung der zugrunde liegenden Prozesse dieser erfolgreichen Therapie geschaffen worden. rn

Molekulare Mechanismen der Anpassungsfähigkeit der Skelettmuskulatur

Human skeletal muscle exhibits an outstanding phenotypic plasticity. Endurance training leads to massive increases of mitochondria and improves capillarization. Strength training increases muscle cross-sectional area mainly by increasing myofibrillar proteins. Over the last 15 years many molecular techniques have become available which have allowed for understanding of the basic adaptive mechanism behind muscle plasticity. Multiple parallel pathways increasing mainly transcriptional activities for selected muscle proteins are responsible for endurance training related muscle changes. Muscle changes associated with strength training are dominantly achieved by modifying translational mechanisms. This review intends to delineate the relevant molecular mechanism in a functional context which is responsible for the phenotypic plasticity of adult skeletal muscle tissue.

Miniaturisierte Mechanismen

Bei der Entwicklung miniaturisierter Mechanismen müssen neue Wege beschritten werden, sei es hinsichtlich geeigneter Getriebestrukturen, der Gelenkgestaltung oder auch der Gelenkbauform. Mit Verfahren des Rapid Prototyping gelingt es, neue Bau- und Wirkprinzipien schnell und kostengünstig zu testen bzw. zu untersuchen und für Kunden gegenständlich zu machen. Der Vortrag beschreibt für Führungsmechanismen mit verschiedenen Strukturprinzipien Entwicklungsschritte der konstruktiven Gestaltung, ausgehend von konventioneller maschinenbautechnischer Gestaltung hin zu klein bauenden Mechanismen, hergestellt unter Nutzung von Rapid - Prototyping -Technologien.

Finale Fixationen, sportmotorische Leistung und eine Inhibitionshypothese. Mechanismen des "Quiet Eye"

Vielfach konnte in den letzten Jahren die Bedeutung einer langen letzten Fixation vor Bewegungsbeginn – des sogenannten "Quiet Eye" – für die sportmotorische Leistung aufgezeigt werden. Obgleich dieses Phänomens breit untersucht wurde, mangelt es bislang an einer zufriedenstellenden Erklärung. In diesem Beitrag werden daher aktuelle Erklärungsversuche diskutiert. Es zeigt sich, dass vorliegende Beiträge aus der Kognitions- und der ökologischen Psychologie konzeptuelle oder methodische Mängel aufweisen. Aus diesen Gründen wird – zunächst für Aufgaben mit hohen Präzisionsanforderungen – ein Inhibitionsmechanismus zur Erklärung des Quiet-Eye-Phänomens vorgeschlagen mit der zentralen Aussage, dass die Verarbeitung leistungsrelevanter Hinweisreize durch ein "ruhiges Auge" von Störungen abgeschirmt wird. Abschließend kann gezeigt werden, dass sich der vorgeschlagene Mechanismus mit der bestehenden Befundlage als kompatibel erweist und er die Ableitung weitergehender Vorhersagen erlaubt.

Der Übergang ins Hochschulstudium: Prozesse und Mechanismen am Beispiel der deutschen Schweiz

Im Allgemeinen wird zum einen die Auffassung geteilt, dass auch ein Land wie die Schweiz auf ein steigendes Angebot qualifizierter und hochqualifizierter Arbeitskräfte angewiesen ist, um wirtschaftliche Prosperität und allgemeine Wohlfahrt dauerhaft sicherstellen zu können (vgl. SKBF 2010). Zum anderen wird dem modernen Bildungssystem – unter Gewährleistung zumindest formaler Chancengleichheit – die Aufgabe zugeschrieben, mittels ausreichender Bildungsgelegenheiten für dieses Angebot an Humankapital zu sorgen (vgl. Müller und Kogan 2010; Müller et al. 1997; Seibert et al. 2010).

Dauerhafte Bildungsungleichheiten – Ursachen, Mechanismen, Prozesse und Wirkungen

Bildung ist eine der wichtigsten sozialen Fragen des 21. Jahrhunderts. Sie beschränkt sich nicht auf die allgemeine Schulbildung und formelle Berufsausbildung, sondern auf berufliche Weiterbildung und kontinuierliches selbst gesteuertes Lernen (siehe Beitrag von Schömann und Leschke in diesem Band). Ihre gesellschaftliche Bedeutung lässt sich wie für die meisten anderen modernen europäischen Gesellschaften auch für Deutschland an der Gleichzeitigkeit von Bildungsexpansion und sozialer Ungleichheit von Bildungschancen bemessen (Blossfeld und Shavit 1993; Müller 1998). So hatte die in Deutschland bereits in den 1950er Jahren einsetzende, sich in den 1960er Jahren beschleunigende und bis in die jüngste Gegenwart andauernde Bildungsexpansion zu einer zunehmenden Bildungsbeteiligung in allen Sozialschichten geführt. Während im Jahre 1965 rund 16 Prozent der 13-jährigen Schulkinder auf das Gymnasium gingen, besuchten Ende der 1980er Jahre bereits 30 Prozent der 13-Jährigen die höchste Bildungsstufe. Noch deutlicher ist die Entwicklung für die Kinder von Beamten. Im Jahre 1965 besuchten 36 Prozent und im Jahre 1989 rund 58 Prozent der Kinder von Beamten das Gymnasium, während bei den Arbeiterkindern — allerdings auf einem niedrigeren Niveau — der relative Zuwachs von 4 auf 11 Prozent noch deutlicher ausfiel. Im gleichen Zeitraum sank dagegen die Schülerquote für die Hauptschule von 70 auf unter 40 Prozent. Damit schwindet zusehends auch die Bedeutung der Hauptschule als „hauptsächliche“ Schullaufbahn oder als „Volksschule“. Daran hat sich auch bis Ende des 20. Jahrhunderts nichts Grundlegendes geändert. Im Jahre 2000 besuchten rund 30 Prozent der 13-jährigen Schulkinder das Gymnasium und 24 Prozent die Realschule.

Paroxysmale supraventrikuläre Tachykardien – Mechanismen, Diagnostik und Therapie

Supraventrikuläre Tachykardien sind definitionsgemäß Tachykardien, die ihren Ursprungsort oberhalb der His-Bündel-Bifurkation haben. Der Ausdruck supraventrikulär ist aber ungenau und historisch bedingt. Die häufigsten supraventrikulären Tachykardien im eigentlichen Sinn umfassen die AV-Knoten-Reentry-Tachykardie und die AV-Reentry-Tachykardie, wobei die letztere die Ventrikel als integraler Bestandteil der kreisenden Erregung braucht und somit also nicht rein supraventrikulär ist. Die häufigste supraventrikuläre Tachykardie überhaupt ist aber die Sinustachykardie, die in der Regel physiologisch ist, gefolgt von Vorhofflimmern und Vorhofflattern. Da Vorhofflimmern und Vorhofflattern in dieser Ausgabe der Therapeutischen Umschau gesondert besprochen werden, liegt der Fokus dieser Übersichtsarbeit in der Diskussion von Mechanismen, Diagnostik und Therapie der AV-Knoten-Reentry-Tachykardie, der AV-Reentry-Tachykardie via akzessorische Leitungsbahn und am Rande auch der fokalen atrialen Tachykardie.

What is new in the pathology of pancreatic neuroendocrine tumors?

The diagnostics of pancreatic neuroendocrine tumors (PanNEN) have changed in recent years especially concerning the World Health Organization (WHO) classification, TNM staging and grading. Furthermore, some new prognostic and predictive immunohistochemical markers have been introduced. Most progress, however, has been made in the molecular pathogenesis of these neoplasms. Using next generation sequencing techniques, the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway, hypoxia and epigenetic changes were identified as key players in tumorigenesis. In this article the most important developments of morphological as well as immunohistochemical diagnostics together with the molecular background of PanNEN are summarized.

Subtile und direkte Mechanismen der sozialen Konstruktion von Geschlecht in Schulbüchern. Vorstellung eines Kategoriensystems zur Analyse der Geschlechter(un)gerechtigkeit von Texten und Bildern

Ausgehend von der Frauenbewegung in Deutschland wurden bereits vor über 40 Jahren erste Analysen zur Darstellung der Geschlechter in Schulbüchern vorgelegt. Sie haben gezeigt, dass weibliche Charaktere im Vergleich zu männlichen seltener und oft in geschlechterstereotypen Rollen dargestellt werden. Heute besteht auf gesellschaftlicher Ebene deutlich mehr Geschlechtergerechtigkeit, dennoch existieren nach wie vor subtile Formen von Diskriminierung in Schulbüchern. Der vorliegende Beitrag dokumentiert die Entwicklung eines Kategoriensystems, das geeignet ist, das Ausmaß von Geschlechter(un)gerechtigkeit in Texten und Bildern aus aktuell in deutschen Schulen verwendeten Deutsch- und Mathematikbüchern zu analysieren. Neben den Häufigkeiten der Darstellungen von weiblichen und männlichen Charakteren und der Geschlechtstypizität ihrer Rollen und Aktivitäten können hiermit zwei subtile Mechanismen der Herstellung von Geschlechterungleichheiten untersucht werden: geschlechter(un)gerechte Sprache und die räumliche Darstellung weiblicher und männlicher Charaktere. Erste Ergebnisse der Anwendung des Kategoriensystems für Deutsch- und Mathematikbücher werden in der Diskussion dargestellt.

Mechanismen kleiner regulatorischer RNAs in Dictyostelium discoideum: Charakterisierung und Anwendung

Die RNA-Interferenz (RNAi) ist ein in Eukaryoten weit verbreiteter Mechanismus, der die transkriptionelle oder posttranskriptionelle Stilllegung von Genen beschreibt. Die Spezifität wird dabei durch die Sequenz einer kleinen, nicht-kodierenden RNA gewährleistet. Diese RNA leitet einen Effektorkomplex, dessen Zentrum immer von einem Argonautenprotein gebildet wird, üblicherweise zu einer komplementären mRNA. In der Folge kommt es zum Abbau des Transkripts oder zur Inhibierung der Translation. Aktuelle Veröffentlichungen konnten zudem das Aktivitätsprofil der Argonautenproteine beträchtlich erweitern: Im Zellkern vorkommende Argonautenproteine wurden beispielsweise mit Spleißvorgängen, der Promotorkontrolle von Genen und der DNA-Reparatur in Verbindung gebracht. In den letzten Jahren konnten weitreichende Kenntnisse bezüglich der Kontrolle einiger transposabler Elemente durch RNAi sowie der Biogenese kleiner regulatorischer RNAs in Dictyostelium discoideum und anderen Organismen gewonnen werden. Ein Fokus dieser Arbeit lag zunächst auf der Charakterisierung des Argonautenproteins AgnB und der Identifikation von Interaktionspartnern. Es konnte gezeigt werden, dass AgnB zumindest partiell im Zellkern der Amöbe lokalisiert und dort vermutlich regulatorische Aufgaben wahrnimmt. Gestützt wurde diese Annahme durch die massenspektrometrische und Western Blot basierte Detektion nukleärer Bindungspartner. Weiterführende Analysen konnten AgnB zudem als positiven Regulator für drei entwicklungsregulierte Gene beschreiben und so die Verbindung zum Prozess der RNA activation in der Amöbe herstellen. Identifizierte posttranslationale Modifikationen könnten diesbezüglich die Aktivität des Argonauten steuern. Mit Hilfe von Crosslink-RNA-Immunopräzipitation und anschließender Hochdurchsatz-sequenzierung oder der Northern Blot basierten Auswertung konnte eine Assoziation von AgnB und der Class I RNAs gezeigt werden. Diese Klasse umfasst nicht-kodierende RNAs mit einer Länge von etwa 42 bis 65 Nukleotiden und wurde bisher nicht als Substrat für die RNAi-Maschinerie in D. discoideum angesehen. Ein weiterer Teil dieser Arbeit beschäftigte sich mit dem Einfluss von AgnA und AgnB auf die Promotorbereiche des D. discoideum Retrotransposons DIRS-1. Im Verlauf der Untersuchungen konnte beobachtet werden, dass die Anordnung entgegengesetzt operierender DIRS-1 Promotor-sequenzen für die Stilllegung eines Reportergens ausreichend war. Darauf aufbauend konnte ein DIRS-1 basiertes knockdown System etabliert werden. Mit Hilfe dieses Systems konnten die Proteinmengen ausgewählter Zielgene so effektiv reduziert werden, dass die entsprechenden Stämme den Phänotyp des korrespondierenden knockout Stammes zeigten. Darüber hinaus war es möglich die Proteinreduktion zu modulieren, um so beispielsweise dosisabhängige Effekte zu registrieren. Vorangegangene Arbeiten zur Biogenese von micro (mi)RNAs konnten das RNA-bindende Protein RbdB als eine Hauptkomponente für die Prozessierung maturer miRNAs identifizieren. Der miRNA defiziente RbdB- Stamm wurde in dieser Arbeit zur Identifikation putativer miRNA Ziele genutzt. Dazu wurde sowohl das Transkriptom des D. discoideum Wildtyps als auch des rbdB knockout Stammes in hohem Durchsatz sequenziert, um so differentiell exprimierte Gene zu detektieren. Vielversprechende Kandidaten wurden mittels qRT-PCR verifiziert. Dabei wurde unter anderem ein putativer Transkriptionsfaktor als miRNA target identifiziert, der eine Vielzahl weiterer Gene regulieren könnte. Abschließend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass RbdB ebenfalls für die Generierung von small interfering (si)RNAs aus strukturierten Loci von Bedeutung ist. Dies weist auf mindestens zwei unterschiedliche Mechanismen zur siRNA Prozessierung in D. discoideum hin.