Normas de Boa Prática para o Tratamento da Psoríase em Placas em Idade Não Pediátrica com Biológicos

A psoríase é uma dermatose inflamatória, que afecta cerca de 2% da população mundial, com envolvimento preferencial cutâneo e articular, mas frequentemente associada a co-morbilidades importantes. Cerca de 20-30% dos doentes têm formas moderadas a graves, não controláveis por tratamentos tópicos. As terapêuticas sistémicas clássicas – PUVAterapia oral, retinóides, ciclosporina e metotrexato – podem induzir toxicidade específica de órgão e uma percentagem considerável de doentes é resistente, intolerante ou tem contra-indicações para as iniciar. É neste contexto que surgem os agentes biológicos, especificamente direccionados aos mecanismos/vias envolvidos na patogénese da psoríase. Nos últimos anos a importância destes agentes como alternativas terapêuticas tem crescido, tendo-se desenvolvido vários estudos desenhados para avaliar a sua eficácia e segurança. Actualmente 4 agentes biológicos estão aprovados pela EMEA (agência europeia do medicamento) para o tratamento da psoríase em placas, três anti-TNFα (adalimumab, etanercept e infliximab) e um anti-IL12/23p40 (ustecinumab). Neste artigo pretende-se actualizar as recomendações anteriormente publicadas (Trabalhos da SPDV 2010, 68(1): 47-68), dada a rápida evolução de conhecimentos científicos e de orientações terapêuticas nesta área. Estas Normas devem ser utilizadas criteriosamente, tendo em conta a especificidade de cada doente e de cada situação clínica.

Estudo da biodisponibilidade de princípios activos farmacêuticos por utilização de líquidos iónicos

Dissertação apresentada na Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa para obtenção do grau Mestre em Biotecnologia

Lesões Oculares por Processionária

Introdução: A Processionária (thaumetopoea pityocampa Schiff), vulgarmente conhecida como “lagarta do pinheiro” é um inseto dos pinheiros e cedros, endémico em meios rurais mas também em meios urbanos em Portugal. A toxicidade ocular, rara nas últimas décadas pelo desenvolvimento de métodos de erradicação eficazes, é provocada pelos seus pelos e prevê-se mais frequente com o recrudescimento deste inseto. Revemos a epidemiologia da Processionária e as suas lesões oculares a partir de 3 casos clínicos. Material e métodos: Caso 1: Doente de 64 anos recorre ao Serviço de Urgência (SU) com olho direito vermelho e sensação de corpo estranho após prática de jardinagem. A observação revela VODc: 0.5, erosão epitelial, presença de 1 filamento no estroma corneano profundo, flare (++) e Tyndall (+++). Caso 2: Doente de 28 anos, recorre ao SU por dor intensa no olho direito acompanhada de hiperémia após contacto com lagarta. Apresenta VODc: 0.6 e Tyndall (+++) com presença de múltiplos filamentos (mais de 20) a diferentes profundidades da córnea. Caso 3: Doente de 26 anos, recorre ao SU por sensação de corpo estranho e lacrimejo constante no olho direito, após ter estado a realizar exercícios militares num parque urbano. Apresenta VODc: 0.3, múltiplas erosões epiteliais punctiformes na metade nasal da córnea que recobriam filamentos de cor laranja e Tyndall (+). Foi instituída terapêutica com corticoide tópico e vigilância sintomática a cada um dos casos. Resultados: A patologia ocular por Processionária decorre da toxicidade dos seus pelos, cuja migração ocorre preponderantemente no sentido intraocular. Inclui por isso lesões precoces (conjuntivite, queratite e uveíte) e tardias (catarata, pars planite, vitrite e retinite). Os casos apresentados possuíam lesões iniciais, tendo recuperado totalmente do quadro inflamatório após 6 meses mas mantendo os pelos inativos no estroma corneano. A gravidade destes casos prende- -se com a possibilidade de migração intraocular, que pode ocorrer anos após o episódio inicial, obrigando a uma vigilância ao longo da vida. Conclusões: O recrudescimento da Processionária tanto em meios rurais como urbanos em Portugal justifica o conhecimento das lesões oculares que pode causar e do seu tratamento.

Valorização das águas corticeiras: extracção de antioxidantes

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Engenharia Química e Bioquímica

Sistemas bacterianos no estudo da bioactivação do antirectroviral nevirapina

Dissertação apresentada na Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa para obtenção do Grau de Mestre em Genética Molecular e Biomedicina

Mecanismo de ação dos sulfamídicos de ação retardada

O autor apresenta uma revisão sôbre o mecanismo de ação dos sulfamídicos de ação prolongada, tecendo considerações sôbre a sua distribuição no organismo e sua atividade antibacteriana. Aprecia principalmente as características farmacodinâmicas da sulfametoxipirazina considerando-a superior aos demais sulfamídicos ensaiados, devido à sua lenta eliminação e à sua reduzida ligação às proteínas plasmáticas, características que, aliadas à sua pequena toxicidade e atividade bacteriana elevada, permitem o seu emprego terapêutico em doses baixas.

Lesões Oculares por Processionária (Thaumetopoea Pityocampa Schiff): Relatos de Casos

A Processionária (Thaumetopoea pityocampa Schiff ), vulgarmente conhecida como “lagarta do pinheiro” é um inseto dos pinheiros e cedros, endêmico em meios rurais mas também em meios urbanos. A toxicidade ocular, rara nas últimas décadas pelo desenvolvimento de métodos de erradicação eficazes, é provocada pelos seus pelos e prevê-se mais frequente com o recrudescimento deste inseto. Revemos a epidemiologia da Processionária e as suas lesões oculares a partir de 3 casos clínicos. Caso 1: Doente de 64 anos recorre ao Serviço de Urgência (SU) com olho direito vermelho e sensação de corpo estranho após prática de jardinagem. A observação revela AVODc: 0,5, erosão epitelial, presença de um filamento no estroma corneano profundo, flare (++) e Tyndall (+++). Caso 2: Doente de 28 anos, recorre ao SU por dor intensa no olho direito acompanhada de hiperemia após contato com lagarta. Apresenta AVODc: 0,6 e Tyndall (+++) com presença de múltiplos filamentos (mais de 20) a diferentes profundidades da córnea. Caso 3: Doente de 26 anos, recorre ao SU por sensação de corpo estranho e lacrimejamento constante no olho direito, após realizar exercícios militares num parque urbano. Apresenta AVODc: 0,3, múltiplas erosões epiteliais puntiformes na metade nasal da córnea que recobriam filamentos de cor laranja e Tyndall (+). Foi instituída terapêutica com corticoide tópico e vigilância sintomática a cada um dos casos. A patologia ocular por Processionária decorre da toxicidade dos seus pelos, cuja migração ocorre preponderantemente no sentido intraocular. Inclui por isso lesões precoces (conjuntivite, queratite e uveíte) e tardias (catarata, pars planite, vitreíte e retinite). Os casos apresentados possuíam lesões iniciais, tendo recuperado totalmente do quadro inflamatório após seis meses mas mantendo os pelos inativos no estroma corneano. A gravidade destes casos prende-se à possibilidade de migração intraocular, que pode ocorrer anos após o episódio inicial, obrigando a uma vigilância ao longo da vida. Conclusão: O recrudescimento da Processionária, tanto em meios rurais como urbanos,justifica o conhecimento das lesões oculares que pode causar e o seu tratamento.

Análise Retrospectiva e Caracterização Epidemiológica de 151 Casos de Inflamação Ocular

Objectivo: Analisar e caracterizar uma amostra de doentes de uma consulta de inflamação ocular. Material e Métodos: Análise retrospectiva de 503 consultas realizadas por um clínico entre 1 de Agosto de 2012 e 31 de Agosto de 2013 no Centro Hospitalar de Lisboa Central com recurso aos respectivos processos clínicos. Na análise da casuística da consulta foram incluídos 151 doentes. Desses, 24 padeciam de doenças auto-imunes em seguimento para monitorização de toxicidade a fármacos mas sem registo de qualquer episódio de uveíte, pelo que foram excluídos da avaliação estatística referente às uveítes. Dos 127 doentes com uveíte foram incluídos 197 olhos. Resultados: A média de idades foi de 53,8±16,5 anos, sendo 60% do sexo feminino e 40% masculino. A inflamação foi bilateral em 70 e unilateral em 57 doentes. O tipo de uveíte mais frequente foi a anterior (51,2%), seguida da panuveíte (21,3%), posterior (19,7%), intermédia (3,9%), episclerite (3,2%) e esclerite (0,8%). As etiologias foram agrupadas em: doenças sistémicas (34%), doenças infecciosas (30%), idiopáticas (27%) e patologias oculares específicas (9%). A acuidade visual média nos olhos com uveíte anterior foi 0.8, panuveíte 0.2, uveíte posterior 0.2, uveíte intermédia 0.7, episclerite e esclerite 1.0. Dos 197 olhos com uveíte, 27 (13,7%) foram submetidos a cirurgia de catarata e 5 (2,5%) a cirurgia de glaucoma. Conclusões: Apesar de se tratar de uma amostra relativamente pequena, reveste-se de importância dado ser fundamental conhecer a realidade em cada centro de referência de forma a optimizar os recursos disponíveis e a melhorar a abordagem clínica.

Emprego da associação sulfametoxazol + trimetoprim no tratamento da paracoccidioidose (blastomicose Sul-Americana)

Acentuando a necessidade da continuação das pesquisas terapêuticas em pacientes com paracoccidioidose (blastomicose sul-americana), os autores apresentam 23 pacientes submetidos a diferentes esquemas terapêuticos, sendo 14 virgens de tratamento e 9 com uso prévio de uma ou mais drogas. A associação sulfametoxazol + trimetoprim ( SMZ + TMP) foi empregada em 5 pacientes virgens de tratamento e 9 sulfa-resistentes. Outros sete foram submetidos ao esquema clássico com sulfadoxina. Os pacientes que não responderam aos dois esquemas anteriores, com exceção de dois casos inicialmente graves, receberam anfotericina B. A avaliação clínica, radiológica, micológica e sorológica a longo prazo não demonstrou vantagens no emprego de SMZ + TMP em substituição aos sulfamídicos, nos pacientes virgens de tratamento. Entretanto, a associação SMZ + TMP parece ser uma opção válida nos casos sulfa-resistentes, onde teria primazia, considerando-se a toxicidade e necessidade de controle em regime hospitalar da anfotericina B. Ressaltam ainda a boa tolerância clínica e laboratorial da associação SMZ + TMP em cursos terapêuticos prolongados de até 2 anos, quando empregadas em baixas doses de manutenção.

Hiperglicinémia Não Cetótica: A Propósito de Dois Casos Tratados com Dextrometorfano e Benzoato de Sódio

A hiperglicinémia não cetótica é um erro inato da degradação da glicina, resultando na sua excessiva acumulação nos tecidos corporais, designadamente no sistema nervoso central. Trata-se de uma doença muito grave e uma das terapêuticas recentemente propostas consiste na associação do dextrometorfano com o benzoato de sódio em altas doses. Admite-se a possibilidade de o dextrometorfano bloquear o complexo-canal receptor de N-metil-D-aspartato, implicado na toxicidade da hiperglicinémia ao nível do cérebro e de o benzoato reduzir os níveis de glicina, pela sua conjugação e eliminação como hipurato. Relatamos dois casos clínicos de crianças com hiperglicinémia não cetótita, actualmente com mais de 15 meses de idade, as quais foram medicadas com dextrometorfano e benzoato de sódio desde as primeiras semanas após o parto. Não obstante se ter verificado sobrevivência para além do período neonatal e aquisição de autonomia respiratória, a evolução neurológica, até à data, não tem sido satisfatória, porventura devido ao atraso no início da terapêutica.

Hycanthone e oxamniquine no tratamento de crianças portadoras de S. mansoni

Os autores apresentam resultado de tratamento com Hycanthone e com Oxamniquine efetuado em grupos de 36 crianças de 6 - 15 anos de idade, portadoras de S. mansoni, mais um grupo Controle (não portadores), de igual número perfazendp o total de 108 crianças. Os grupos eram homogêneos quanto à idade, peso, altura, condições clínicas (forma intestinal moderada) e fatores sócio-econômico-sanitários. Eram todos residentes no perímetro irrigado da Curú-Recuperação, Pentecoste-Ceará, e filhos de funcionários do DNOCS. Foi efetuado tratamento com Hycanthone (2,3 m/kg a 2,7 mg/kg) mais placebo de Oxamniquine (Grupo A), com Oxamniquine (11,4 mg/kg a 20 mg/kg) mais placebo de Hycanthone (Grupo B) e placebo dos dois medicamentos para o grupo Controle (Grupo C). Foram realizados exames de sangue (hemograma, transaminases e fosfatases alcalinas), sumário de urina e coproscopias (Hoffman, Kato qualitativo e quantitativo). Após tratamento todos os casos ficaram sob observação durante 72 horas e mais seguimento clínico e laboratorial durante 4 meses. Efetuados teste de t e de chi-quadrado todos os resultados são apresentados em tabelas e assim sumariados: 1) Hycanthone mostrou eficácia completa apresentando 100% como índice de cura. 2) Oxamniquine apresentou índice de cura de 80%, sendo que os 7 pacientes não curados tiveram significativa redução do número de ovos viáveis; destes, após o 29 tratamento, persistiram apenas 3 eliminando ovos viáveis. 3) Efeitos colaterais do tratamento com Hycanthone foram os seguintes: dor local, febre, náuseas, vômitos, cefaléia, tontura e sonolência. 4) Oxamniquine quase não afetou as crianças do ponto de vista de efeitos colaterais demonstráveis, tendo apresentado alguns casos com febre moderada e transitória e um caso com queixa de náusea. 5) Testes de função hepática revelaram alterações leves com aumento de TGO tanto no Grupo Hycanthone como no Grupo Oxamniquine (sem diferença estatística significativa, inclusive para o grupo Controle) e aumento discreto de TGPpara ambos os grupos. Não houve aumento significativo das fosfatases para nenhuma das amostras. 6) Dada a dificuldade de empregar, para todas as crianças, a dosagem de 20 mg/kg por se tratar de cápsula não fracionável, sugere-se a forma farmacêutica em xarope na hipótese de que com o acréscimo das doses de Oxamniquine haja significativo aumento do índice de cura. Que essa correção seja efetuada paralelamente a cuidadosos exames complementares a fim de se detectar a toxicidade a esse nível.

DNA damage induced by acrylamide: roe of genetic polymorphisms in DNA damage levels

RESUMO:Em 1994 a acrilamida (AA) foi classificada pela IARC como um provável cancerígeno para o homem. Para além da utilização de AA em numerosas aplicações industriais, a AA está também presente numa grande variedade de alimentos ricos em amido e processados a temperaturas elevadas. Esta exposição através da ingestão de produtos alimentares despoletou elevadas preocupações ao nível do risco para a saúde pública e poderá implicar um risco adicional para o aparecimento de cancro. A glicidamida (GA), o metabolito epóxido formado a partir da oxidação da AA provavelmente através do citocromo P450 2E1, é considerada por vários estudos, o principal responsável pela carcinogenicidade da AA. Actualmente existe uma escassez de resultados relativamente aos mecanismos de genotoxicidade da AA e GA em células de mamífero. Por este motivo, o objectivo deste estudo centra-se na avaliação das consequências genéticas da exposição à AA e GA, recorrendo-se para tal ao uso de células de mamífero como modelo. Tendo como base este objectivo avaliou-se a citotoxicidade da AA e GA, através do ensaio do MTT, e realizaram-se dois testes citogenéticos, o teste das aberrações cromossómicas (CAs) e o teste da troca de cromátides irmãs (SCEs), de modo a avaliar as lesões de DNA induzidas por estes compostos em células de hamster Chinês V79. Os resultados globalmente mostraram que a GA é mais citotóxica e clastogénica do que a AA. No âmbito deste trabalho, foi também efectuada a quantificação de aductos específicos de DNA, nomeadamente N7-(2-carbamoil-2-hidroxietil)guanina (N7-GA-Gua) e N3-(2-carbamoil-2-hidroxietil)adenina (N3-GA-Ade). Os resultados obtidos permitem afirmar que os níveis de N7-GA-Gua e a concentração de GA apresentam uma relação linear dose-resposta. Foi também identificada uma óptima correlação entre os níveis de N7-GA-Gua e a frequência de troca de cromátides irmãs. Adicionalmente, e de forma a compreender os mecanismos de toxicidade da AA, estudaram-se os mecanismos dependentes da modulação do glutationo reduzido (GSH), nomeadamente da butionina sulfoximina (BSO), um inibidor da síntese de GSH, do GSH-monoetil estér (GSH-EE), um composto permeável nas células e que é intra-celularmente hidrolisado a GSH e ainda do GSH adicionado exogenamente ao meio de cultura, em células V79. Os resultados obtidos reforçaram o papel da modulação do GSH nos efeitos de citotoxicidade e clastogenicidade da AA. Para além dos estudos efetuados com células V79, procedeu-se também à determinação da frequência de SCEs, à quantificação de aductos específicos de DNA, bem como ao ensaio do cometa alcalino em amostras de dadores saudáveis expostos à AA e GA. Tanto os resultados obtidos através do ensaio das SCE, como pela quantificação de aductos específicos de DNA, ambos efectuados em linfócitos estimulados, originaram resultados comparáveis aos obtidos anteriormente para as células V79, reforçando a ideia de que a GA é bastante mais genotóxica do que a AA. Por outro lado, os resultados obtidos pelo ensaio do cometa para exposição à AA e GA mostraram que apenas esta última aumenta o nível das lesões de DNA. Outro objectivo deste trabalho, foi a identificação de possíveis associações existentes entre as lesões de DNA, quantificadas através do ensaio das SCEs e do cometa, e biomarcadores de susceptibilidade, tendo em conta os polimorfismos genéticos individuais envolvidos na destoxificação e nas vias de reparação do DNA (BER, NER, HRR e NHEJ) em linfócitos expostos à GA. Tal permitiu identificar associações entre os níveis de lesão de DNA determinados através do ensaio das SCEs, e os polimorfismos genéticos estudados, apontando para uma possível associação entre o GSTP1 (Ile105Val) e GSTA2 (Glu210Ala) e a frequência de SCEs. Por outro lado, os resultados obtidos através do ensaio do cometa sugerem uma associação entre as lesões de DNA e polimorfismos da via BER (MUTYH Gln335His e XRCC1 Gln39Arg) e da via NER (XPC Ala499val e Lys939Gln), considerando os genes isoladamente ou combinados. Estes estudos contribuem para um melhor entendimento da genotoxicidade e carcinogenicidade da AA e GA em células de mamífero, bem como da variabilidade da susceptibilidade individual na destoxificação e reparação de lesões de DNA provocadas pela exposição a estes xenobióticos alimentares. ----------- ABSTRACT:Acrylamide (AA) has been classified as a probable human carcinogen by IARC. Besides being used in numerous industrial applications, AA is also present in a variety of starchy cooked foods. This AA exposure scenario raised concerns about risk in human health and suggests that the oral consumption of AA is an additional risk factor for cancer. A considerable number of findings strongly suggest that the reactive metabolite glycidamide (GA), an epoxide generated presumably by cytochrome P450 2E1, plays a central role in AA carcinogenesis. Until now there are a scarcity of results concerning the mechanisms of genotoxicity of AA and GA in mammalian cells. In view of that, the study described in this thesis aims to unveil the genetic consequences of AA and GA exposure using mammalian cells as a model system. With this aim we evaluated the cytotoxicity of AA and GA using the MTT assay and subsequently performed two cytogenetic end-points: chromosomal aberrations (CAs) and sister chromatid exchanges (SCEs), in order to evaluate DNA damage induced by these compounds in V79 Chinese hamster cell line. The results showed that GA was more cytotoxic and clastogenic than AA. Within the scope of this thesis the quantification of specific DNA adducts were also performed, namely N7-(2-carbamoyl-2-hydroxyethyl)guanine (N7-GA-Gua) and N3-(2-carbamoyl-2-hydroxyethyl)adenine (N3-GA-Ade). Interestingly, the GA concentration and the levels of N7-GA-Gua presented a linear dose-response relationship. Further, a very good correlation between the levels of N7-GA-Gua and the extent of SCEs were observed. In order to understand the mechanisms of AA-induced toxicity, the modulation of reduced glutathione (GSH)-dependent mechanisms were studied, namely the evaluation of the effect of buthionine sulfoximine (BSO), an effective inhibitor of GSH synthesis, of GSH-monoethyl ester (GSH-EE), a cell permeable compound that is intracellularly hydrolysed to GSH and also of GSH endogenously added to culture medium,z in V79 cell line. The overall results reinforced the role of GSH in the modulation of the cytotoxic and clastogenic effects induced by AA.Complementary to the studies performed in V79 cells, SCEs, specific DNA-adducts and alkaline comet assay in lymphocytes from healthy donors exposed to AA and GA were also evaluated. Both, the frequency of SCE and the quantification of specific GA DNA adducts, produced comparable results with those obtained in V79 cell line, reinforcing the idea that GA is far more genotoxic than AA. Further, the DNA damaging potential of AA and GA in whole blood leukocytes evaluated by the alkaline comet assay, showed that GA, but not AA, increases DNA damage. Additionally, this study aimed to identify associations between DNA damage and biomarkers of susceptibility, concerning individual genetic polymorphisms involved in detoxification and DNA repair pathways (BER, NER, HRR and NHEJ) on the GA-induced genotoxicity assessed by the SCE assay and by the alkaline comet assay. The extent of DNA damage determined by the levels of SCEs induced by GA seems to be modulated by GSTP1 (Ile105Val) and GSTA2 (Glu210Ala) genotypes. Moreover, the results obtained from the comet assay suggested associations between DNA damage and polymorphisms of BER (MUTYH Gln335His and XRCC1 Gln399Arg) and NER (XPC Ala499Val and Lys939Gln) genes, either alone or in combination. The overall results from this study contribute to a better understanding of the genotoxicity and carcinogenicity of AA and GA in mammalian cells, as well as the knowledge about the variability in individual susceptibility involved in detoxification and repair of DNA damage due to these dietary xenobiotics.

Oxidação catalítica da água: catalisadores organometálicos de ferro

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Engenharia Química e Bioquímica

Estudo comparativo entre antlmoniato de meglumina, isotianato de pentamidina e sulfato de aminosidine, no tratamento de lesões cutâneas primárias causadas por Leishmania (viannia) braziliensis

Com o objetivo de comparar a eficácia, a tolerabilidade e a toxicidade do antimoniato de meglumina, do sulfato de aminosidine e do isotianato depentamidine no tratamento de lesões cutâneas primárias causadas por Leishmania (Viannia) braziliensis foi realizado um estudo de campo, aberto, randomizado, na área endêmica de Cone de Pedra-Bahia. De outubro de 1992 a janeiro de 1993, foram tratados 46 pacientes, distribuídos em três grupos dois de 15 e um de 16 pacientes. Todos os pacientes realizaram exames clínico, parasitológico, histopatológico e imunológico, como critério diagnóstico. Todos os pacientes foram tratados pela via intramuscular. O Grupo 1 recebeu pentamidina na dose de 4mg/k.g/dia, em dias alternados, no total de 8 aplicações; o Grupo 2 aminosidine na dose de 20mg/k.g/dia, por 20 dias; o Grupo 3, meglumina na dose de 10mg/kg/dia, por 20 dias. Definiu-se como falha terapêutica a permanência de lesões ulceradas, após quatro meses de tratamento. Ocorreram cinco casos de falha terapêutica assim distribuídos: dois casos no Grupo 1, um caso no Grupo 2 e dois no Grupo 3, ao final do primeiro ano de seguimento. Na avaliação após 3 anos foram revistos 15 pacientes, 5 em cada Grupo; exceto um do Grupo 3, todos continuaram curados. Não houve diferença estatística entre os resultados dos três esquemas utilizados.

Impregnação de fibras de celulose com nanopartículas de prata, óxido de zinco e óxido de cobre para aplicações anti-bacterianas

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Engenharia de Materiais