A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

De la literatura y la estadística a la apropiación territorial: análisis de la narración geográfica sobre las provincias del norte neogranadinas en la segunda mitad del siglo XIX

Las obras geográficas de Manuel Ancízar y Felipe Pérez dan cuenta de la manera en la que la élite intelectual neogranadina se apropió y representó el aspecto físico y humano de la nación al inicio y final de la Comisión Corográfica (1850-1859). Un análisis comparativo de las obras mostrará la manera en la que la narración literaria y la geográfica influyen en la elaboración de imaginarios territoriales para unificar la nación y consolidar la identidad nacional a partir de la apropiación territorial en la segunda mitad del siglo XIX

Percentiles de grasa corporal por bioimpedancia eléctrica en niños y adolescentes de Bogotá, Colombia: Estudio FUPRECOL

Objetivo: Recientemente, se han propuesto varios dispositivos de impedancia bioeléctrica (BIA) para la estimación rápida de la grasa corporal. Sin embargo, no han sido publicadas referencias de grasa corporal para niños y adolescentes en población Colombiana. El objetivo de este estudio fue establecer percentiles de grasa corporal por BIA en niños y adolescentes de Bogotá, Colombia de entre 9 y 17.9 años, pertenecientes al estudio FUPRECOL. Métodos: Estudio descriptivo y transversal, realizado en 2.526 niños y 3.324 adolescentes de entre 9 y 17.9 años de edad, pertenecientes a instituciones educativas oficiales de Bogotá, Colombia. El porcentaje de grasa corporal fue medido con Tanita® Analizador de Composición Corporal (Modelo BF-689), según edad y sexo. Se tomaron medidas de peso, talla, circunferencia de cintura, circunferencia de cadera y estado de maduración sexual por auto-reporte. Se calcularon los percentiles (P3, P10, P25, P50, P75, P90 y P97) y curvas centiles por el método LMS según sexo y edad y se realizó una comparación entre los valores de la CC observados con estándares internacionales. Resultados: Se presentan valores de porcentaje de grasa corporal y las curvas de percentiles. En la mayoría de los grupos etáreos la grasa corporal de las chicas fue mayor a la de los chicos. Sujetos cuyo porcentaje de grasa corporal estaba por encima del percentil 90 de la distribución estándar normal se consideró que tenían un elevado riesgo cardiovascular (chicos desde 23,4-28,3 y chicas desde 31,0-34,1). En general, nuestros porcentajes de grasa corporal fueron inferiores a los valores de Turquía, Alemania, Grecia, España y Reino Unido. Conclusiones: Se presentan percentiles del porcentaje de grasa por BIA según edad y sexo que podrán ser usados de referencia en la evaluación del estado nutricional y en la predicción del riesgo cardiovascular desde edades tempranas.

El aprendizaje autónomo de lenguas en tándem : principios, estrategias y experiencias de integración.

Recopilación de artículos dirigidos a profesores de lenguas, asesores lingüísticos y a aquellos que deseen organizar y apoyar el aprendizaje autónomo de lenguas en tándem. Se recogen las principales claves teóricas de dicho modelo de aprendizaje, incluyendo consideraciones sobre los principios que lo rigen, las estrategias que le son de aplicación y la eficacia de su uso. Se proporcionan consejos prácticos que pueden servir de ayuda a los interesados en acercarse a las características de este método, ya sea desde una perspectiva investigadora o con el deseo de organizar experiencias de aprendizaje autónomo similares.

'To get somewhere in life' : marginalized youth people with successful trajectories of education in Rio Grande do Sul, Brazil. ''Llegar a algún lugar en la vida' : jóvenes marginados con éxito en sus trayectorias de educación en Río Grande del Sur, Brasil'.

Monográfico con el título: 'Desde la diversidad hacia la desigualdad: ¿destino inexorable de la globalización?'. Resumen basado en el de la publicación

Estrategias de aprendizaje en alumnos universitarios y de enseñanza media.

Resumen basado en el de la publicación

Perfil de estilos de aprendizaje en estudiantes de primer año de dos carreras de diferentes áreas en la Universidad de Concepción.

Resumen basado en el de la publicación

Estilos de aprendizaje de alumnos que cursan asignaturas de Ciencias Biológicas en la Universidad de Concepción.

Resumen basado en el de la publicación

Aprendizaje virtual y desarrollo de experiencias educativas en la clase de historia de educación secundaria.

Monográfico con el título: 'Enseñanza virtual, innovación e internacionalización de la educación'. Resumen basado en el de la publicación

Investigación de clase y desarrollo profesional. El modelo Walsh (2007).

Memoria de maestría (Universidad de Jaén- FUNIBER, 2009). Resumen basado en el de la publicación

Oferta de capacidades profesionales TIC en el Reino Unido y Alemania : respuesta de las empresas a las necesiaddes de calificación.

El artículo forma parte de una sección de la revista dedicada a investigación.- Resumen tomado parcialmente de la revista

Origen e interpretación de los descriptores del Marco Europeo de Cualificaciones.

Este artículo pertenece a un número temático dedicado al Marco Europeo de Cualificaciones

Las creencias de los formadores acerca del conocimiento y el aprendizaje : un estudio piloto.

El artículo pertenece a una sección de la revista dedicada a investigación. - Resumen tomado parcialmente de la publicación.

Salud, al revés.

Título del encuentro: 'Léxico en el aula de ELE', organizado por el Instituto Cervantes de Nápoles

Año Europeo de las Lenguas 2001.

Celebración del Año Europeo de las Lenguas, desde donde se fomenta el valor de la diversidad lingüística y se anima a la ciudadanía europea a adquirir conocimientos de diversas lenguas. Tres jóvenes de distintos países relatan su experiencia en relación al Año Europeo de las Lenguas: 'Can I play señorita?' de Lara Morley, 'Choisir Dápprendre en français en Castilla-La Mancha' de Karin Le Roch y 'Il camino' de Gilberto Gabbana.