Characterization of the degradation of wild-type and mutant HFE proteins during stress signalling in the endoplasmic reticulum

HFE is a transmembrane protein that becomes N-glycosylated during transport to the cell membrane. It acts to regulate cellular iron uptake by interacting with the Type 1 transferrin receptor and interfering with its ability to bind iron-loaded transferrin. There is also evidence that HFE regulates systemic iron levels by binding to the Type II transferrin receptor although the mechanism by which this occurs is still not well understood. Mutations to HFE that disrupt this function, or physiological conditions that decrease HFE protein levels, are associated with increased iron uptake, and its accumulation in tissues and organs. This is exemplified by the point mutation that results in conversion of cysteine residue 282 to tyrosine (C282Y), and gives rise to the majority of HFE-related hemochromatoses. The C282Y mutation prevents the formation of a disulfide bridge and disrupts the interaction with its co-chaperone β2-microglobulin. The resulting misfolded protein is retained within the endoplasmic reticulum (ER) where it activates the Unfolded Protein Response (UPR) and is subjected to proteasomal degradation. The absence of functional HFE at the cell surface leads to unregulated iron uptake and iron loading. While the E3 ubiquitin ligase involved in the degradation of HFE-C282Y has been identified, the mechanism by which it is targeted for degradation remains relatively obscure. The primary objective of this project was to further our understanding of how the iron regulatory HFE protein is targeted for degradation. Our studies suggest that the glycosylation status, and the active process of deglycosylation, are central to this process. We identified a number of additional factors that can contribute towards degradation and explored their regulation during ER stress conditions.

Atherosclerosis: Viewing the problem from a different perspective including possible treatment options

This paper proposes that atherosclerosis is initiated by a signaling event that deposits calcium hydroxyapatite (Ca-HAP). This event is preceded by a loss of mechanical structure in the arterial wall. After Ca-HAP has been deposited, it is unlikely that it will be reabsorbed because the solubility product constant (K sp) is very small, and the large stores of Ca +2 and PO 4-3 in the bones oppose any attempts to dissolve Ca-HAP by decreasing the common ions. The hydroxide ion (OH -) of Ca-HAP can be displaced in nature by fluoride (F -) and carbonate (CO 3-2) ions, and it is proposed that anions associated with cholesterol ester hydrolysis and, in very small quantities, the enolate of 7-ketocholesterol could also displace the OH -of Ca-HAP, forming an ionic bond. The free energy of hydration of Ca-HAP at 310 K is most likely negative, and the ionic radii of the anions associated with the hydrolysis of cholesterol ester are compatible with the substitution. Furthermore, examination of the pathology of atherosclerotic lesions by Raman and NMR spectroscopy and confocal microscopy supports deposition of Ca-HAP associated with cholesterol. Investigating the affinity of intermediates of cholesterol hydrolysis for Ca-HAP compared to lipoproteins such as HDL, LDL, and VLDL using isothermic titration calorimetry could add proof of this concept and may lead to the development of a new class of medications targeted at the deposition of cholesterol within Ca-HAP. Treatment of acute ischemic events as a consequence of atherosclerosis with denitrogenation and oxygenation is discussed. © the author(s), publisher and licensee Libertas Academica Ltd.

Functional Variants in Notch Pathway Genes NCOR2, NCSTN, and MAML2 Predict Survival of Patients with Cutaneous Melanoma.

BACKGROUND: The Notch signaling pathway is constitutively activated in human cutaneous melanoma to promote growth and aggressive metastatic potential of primary melanoma cells. Therefore, genetic variants in Notch pathway genes may affect the prognosis of cutaneous melanoma patients. METHODS: We identified 6,256 SNPs in 48 Notch genes in 858 cutaneous melanoma patients included in a previously published cutaneous melanoma genome-wide association study dataset. Multivariate and stepwise Cox proportional hazards regression and false-positive report probability corrections were performed to evaluate associations between putative functional SNPs and cutaneous melanoma disease-specific survival. Receiver operating characteristic curve was constructed, and area under the curve was used to assess the classification performance of the model. RESULTS: Four putative functional SNPs of Notch pathway genes had independent and joint predictive roles in survival of cutaneous melanoma patients. The most significant variant was NCOR2 rs2342924 T>C (adjusted HR, 2.71; 95% confidence interval, 1.73-4.23; Ptrend = 9.62 × 10(-7)), followed by NCSTN rs1124379 G>A, NCOR2 rs10846684 G>A, and MAML2 rs7953425 G>A (Ptrend = 0.005, 0.005, and 0.013, respectively). The receiver operating characteristic analysis revealed that area under the curve was significantly increased after adding the combined unfavorable genotype score to the model containing the known clinicopathologic factors. CONCLUSIONS: Our results suggest that SNPs in Notch pathway genes may be predictors of cutaneous melanoma disease-specific survival. IMPACT: Our discovery offers a translational potential for using genetic variants in Notch pathway genes as a genotype score of biomarkers for developing an improved prognostic assessment and personalized management of cutaneous melanoma patients.

Razonamiento inductivo puesto de manifiesto por alumnos de secundaria

Presento una primera aproximación a la descripción del razonamiento inductivo de los estudiantes de Educación Secundaria en la resolución de dos problemas matemáticos. Se analizaron las respuestas de 12 estudiantes a través de su trabajo escrito y de las entrevistas semiestructuradas que se llevaron a cabo mientras trabajaban en los problemas. Este trabajo sirve como base para la elaboración de un modelo de razonamiento inductivo que ayuda a describir el proceso que siguen los estudiantes y que, en algunos casos, les facilita la resolución. Además se analizan las representaciones que utilizan los estudiantes así como los errores y dificultades que encuentran.

Una metodología para el análisis del razonamiento inductivo basada en la resolución de problemas

En este trabajo se presenta una metodología de investigación basada en la resolución de problemas para el análisis del razonamiento inductivo que llevan a cabo un grupo de 359 estudiantes que cursan 3¼ y 4¼ de ESO en España. Tras la justificación del interés en considerar las progresiones aritméticas de números naturales de órdenes 1 y 2 como contenido matemático, se muestran las variables que han permitido identificar unos tipos de problemas adecuados para nuestro objetivo de investigación relacionados con ese contenido matemático. Finalmente, se considera la prueba escrita individual como modo de recogida de información y se introduce la forma en que se realiza la corrección de los problemas seleccionados teniendo en cuenta el razonamiento inductivo y las variables consideradas para la selección de los tipos de problemas.

Consideraciones sobre el currículo de matemáticas para educación secundaria

Los profesores de matemáticas tienen necesidad de herramientas funcionales y bien elaboradas conceptualmente para el ejercicio de su profesión. Una de estas herramientas es la noción de currículo, que hemos presentado resumidamente en este capítulo y que sustentamos en una serie de dimensiones mediante las que estructurar el concepto. Pero con el concepto de currículo el profesor de matemáticas no dispone aún de toda la información necesaria para llevar a cabo sus tareas profesionales. En los próximos capítulos presentaremos nuevos conceptos que completen el dominio conceptual fundado del profesor y que, al mimo tiempo, le proporcionen nuevas herramientas funcionales para su trabajo en el aula de matemáticas.

Diversidad en la formación de profesores de matemáticas: en la búsqueda de un núcleo común

En este artículo analizo los trabajos presentados en el decimoquinto estudio ICMI sobre formación de profesores de matemáticas. Este análisis da cuenta de la diversidad de contextos en los que tiene lugar dicha formación y la consecuente multiplicidad de modelos con los que los investigadores y formadores de profesores abordan esta cuestión. ¿Es posible identificar, dentro de esta diversidad, un núcleo común que permita conceptualizar el conocimiento del profesor de matemáticas y fundamentar programas de formación inicial? La propuesta "matemáticas para la enseñanza", de Ball y sus colaboradores, es una opción que surge del análisis de la práctica. Describo y critico esta propuesta, y sugiero una opción complementaria, de carácter analítico. Esta opción se basa en la caracterización de las actividades que idealmente debería realizar un profesor al planificar, llevar a la práctica y evaluar unidades didácticas. Con esta aproximación, es posible determinar sistemáticamente las capacidades que pueden contribuir al desarrollo de las competencias profesionales del profesor de matemáticas y, por lo tanto, fundamentar programas de formación inicial.

Unidad didáctica: ecuaciones de primer grado y sistemas de ecuaciones

Se presenta un ejemplo de análisis didáctico del tópico "Ecuaciones de primer grado y sistemas de ecuaciones"

Adición y sustracción de números enteros

La unidad didáctica que exponemos a continuación aborda los elementos que consideramos ne-cesarios para la solución de las dificultades que los estudiantes de grado séptimo encuentran al resolver situaciones que involucran la adición y sustracción de números enteros. Presentamos la descripción del problema a tratar, la manera en la que lo abordamos y los principales resultados de nuestra experiencia. Posteriormente, en el cuerpo de este documento, presentamos la funda-mentación del diseño de la unidad didáctica, seguido del análisis didáctico para la adición y sus-tracción de números enteros, la descripción y justificación del diseño de la unidad didáctica, la evaluación de la implementación, y el balance de la experiencia y reflexiones hacia el futuro. Fi-nalizamos presentando nuestras conclusiones.

Ecuaciones lineales con una incógnita

Este capítulo presenta el diseño, implementación y evaluación de una unidad didáctica sobre ecuaciones lineales con una incógnita. Diseñamos e implementamos la unidad didáctica objeto de este trabajo teniendo en cuenta las dificultades que presentan los estudiantes en la traducción al lenguaje algebraico, el planteamiento y solución de ecuaciones lineales de primer grado y la solución de problemas con ecuaciones lineales de primer grado. La interpretación de frases de la cotidianidad que deben ser traducidas a un lenguaje formal para construir expresiones algebraicas y con ellas generar ecuaciones crean una barrera para la utilización real del álgebra. Para alcanzar un aprendizaje significativo de los procesos algebraicos es necesario dotar las actividades de significado dentro del contexto del joven y así tener un aprendizaje concreto que posteriormente sirva de plataforma para el uso de la ecuación como herramienta fundamental en la aplicación del algebra en contextos reales.

Ecuaciones lineales con una incógnita

En este capítulo presentamos el diseño e implementación de la unidad didáctica del tema ecuaciones lineales de primer grado con una incógnita. En su diseño tuvimos en cuenta los lineamientos y estándares curriculares establecidos por el Ministerio de Educación Nacional (MEN) (2006) y el Decreto 1290 de 2010. El diseño de la unidad didáctica comienza con la prueba inicial diagnóstica. Esta prueba nos permite evidenciar los conocimientos previos de los estudiantes para abordar el tema. Así mismo, planteamos unos objetivos secuenciales con tareas específicas que los caracterizan y contribuyen a su alcance. Esas tareas se desarrollan en diez sesiones de clase. Durante la realización de las tareas propusimos ejercicios no rutinarios y de mecanización. Estas tareas fueron apoyadas con el uso de algunos recursos y materiales didácticos y con diferentes formas de agrupación de los escolares.

Método gráfico para resolver sistemas de ecuaciones lineales 2x2

El presente documento corresponde al trabajo final de la concentración en Educación Matemática de la Maestría en Educación de la Universidad de los Andes. El trabajo fue elaborado por cuatro profesores licenciados en matemáticas que ejercen en instituciones educativas públicas y privadas en la ciudad de Bogotá y en el departamento de Cundinamarca. Este informe describe el diseño fundamentado y justificado, la implementación y el balance estratégico de la unidad didáctica titulada “Método gráfico para resolver sistemas de ecuaciones lineales 2x2”. El diseño de la unidad didáctica surgió de la selección de un tema matemático que a su vez hace parte de los contenidos incluidos en el currículo oficial para los grados octavo y noveno de educación básica como lo establece el documento de Estándares Básicos de Competencias (Ministerio de Educación Nacional [MEN], 2006a). El diseño se fundamenta a partir del procedimiento de análisis didáctico que constituyó el contenido central de la maestría. Dicho procedimiento permitió concretar elementos previos a la aplicación y la descripción junto con el balance estratégico de la implementación de la unidad didáctica.

Una experiencia de trabajo colaborativo en sesiones virtuales y presenciales con estudiantes de grado undécimo para la superación del obstáculo geométrico ligado al concepto de límite de una función

El concepto de límite es importante en la educación media, dado que es relevante para introducir otros conceptos como continuidad, derivada, integral, entre otras; de igual manera, sabemos desde diversos autores y desde nuestra experiencia con el aprendizaje de límites, que su enseñanza ha sido algorítmica y tradicional, por lo tanto, se hace necesario replantear este tratamiento y proponer una forma dinámica, para que el estudiante pueda superar algunos de los obstáculos propuestos por Sierpinska (1987). Para esto, proponemos diseñar actividades que busca tratar y/o superar el obstáculo geométrico referido al concepto de límite, basado en un trabajo colaborativo que tendrá lugar en sesiones virtuales en horarios extraclase, que estarán apoyadas por sesiones presenciales (dentro del aula).

Una propuesta para la superación de sesgos en el razonamiento probabilístico

tema en el contexto educativo colombiano, llevan a que dos profesores de matemáticas de educación básica y media, se den a la tarea de diseñar y desarrollar una propuesta para la superación de sesgos en el razonamiento probabilístico de sus estudiantes. De esta manera, en el marco de la investigación-acción, se recoge la experiencia y reflexión de tres implementaciones de aula consecutivas: La primera con estudiantes de grado décimo, cuyo énfasis estuvo dado en el enfoque clásico de probabilidad, que llevó a que los estudiantes no tuvieran cambios significativos en sus argumentaciones respecto a los fenómenos de probabilidad; la segunda con estudiantes de grado séptimo, donde el enfoque fue netamente experimental, convirtiéndose en un obstáculo para desarrollar procesos de institucionalización del saber, que permitieran a los estudiantes formalizar algunos conceptos. Las reflexiones suscintas a esta experiencia llevaron al desarrollo de una tercera, también con estudiantes de grado séptimo, pero en otra institución, donde se construyó de manera conjunta y horizontal con los estudiantes una situación problema abierta a los dos enfoques de probabilidad (clásico y experimental) que permitió desarrollar las actividades de acuerdo al avance de cada grupo en el proceso de resolución. De ésta manera se contribuyó en forma significativa a la superación de sesgos probabilísticos, y se consolidó para nosotros un instrumento modelo para la enseñanza de las matemáticas.

Apuntes sobre análisis de datos. Módulo 6 de MAD

Una de las intenciones que subyacen al diseño de un módulo de esta maestría dedicado al análisis de datos es entender que la fase de implementación en el aula de la unidad didáctica puede entenderse como un experimento en el que la gran mayoría de los instrumentos concebidos para extraer información ya se diseñaron en el módulo 5. Una vez preparados los documentos que planifican el proceso de enseñanza en los módulos 1 al 4 y los instrumentos que servirán de referencia para evaluar los procesos de enseñanza y aprendizaje durante y después de la implementación (módulo 5), este módulo, sobre análisis de datos, se centra en la organización y análisis de los datos que se producirán durante la implementación en el aula de la planificación de la unidad didáctica. Otra de las intenciones, que se entrecruza con la anterior, fue ampliamente desarrollada en el módulo sobre análisis de actuación: la información procedente de los instrumentos de evaluación ayuda a mejorar el aprendizaje del alumno y a modificar la propia práctica de la enseñanza.