Persistent infection of arenaviruses : molecular mechanisms and pathogenesis

Arenaviruses are enveloped negative single strand RNA viruses that include a number of important human pathogens. The most prevalent human pathogen among the arenaviruses is the Old World arenavirus Lassa virus (LASV) which is endemic in West Africa from Senegal to Cameroon. LASV is the etiologic agent of a severe viral hemorrhagic fever named Lassa fever whose mortality rate can reach 30% in hospitalized patients. One of the hallmarks of fatal arenavirus infection in humans is the absence of an effective innate and adaptive immune response. In nature, arenaviruses are carried by rodents which represent the natural reservoirs as well as the vectors for transmission. In their natural rodent reservoir, arenaviruses have the ability to establish persistent infection without any overt signs and symptoms of pathology. We believe that the modulation of the host cell's innate immunity by arenaviruses is a key determinant for persistence in the natural host and for the pathogenesis in man. In this thesis, we studied the interaction of arenaviruses with two main branches of the host's innate anti-viral defense, the type I interferon (IFN) system and virus-induced mitochondrial apoptosis. The arenavirus nucleoprotein (NP) is responsible for the anti-IFN activity of arenaviruses. Specifically, NP blocks the activation and the nuclear translocation of the transcription factor interferon regulatory factor 3 (IRF3) which leads to type I IFN production. LASV and the prototypic arenavirus lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) NPs contain a 3'-5'exoribonuclease domain in the C terminal part that has been linked to the anti-IFN activity of NP. In the first project, we sought to identify cellular component(s) of the type I IFN induction pathway targeted by the viral NP. Our study revealed that LCMV NP prevents the activation of IRF3 by blocking phosphorylation of the transcription factor. We found that LCMV NP specifically targets the IRF-activating kinase IKKs, and this specific binding is conserved within the Arenaviridae. We could also demonstrate that LCMV NP associates with the kinase domain of IKKs involving NP's C-terminal region. Lastly, we showed that the binding of LCMV NP inhibits the kinase activity of IKKs. This study allowed the discovery of a new cellular interacting partner of arenavirus NP. This newly described association may play a role in the anti-IFN activity of arenaviruses but potentially also in other aspects of arenavirus infection. For the second project, we investigated the ability of arenaviruses to avoid and/or suppress mitochondrial apoptosis. As persistent viruses, arenaviruses evolved a "hit and stay" survival strategy where the apoptosis of the host cell would be deleterious. We found that LCMV does not induce mitochondrial apoptosis at any time during infection. Specifically, no caspase activity, no cytochrome c release from the mitochondria as well as no cleavage of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) were detected during LCMV infection. Interestingly, we found that virus-induced mitochondrial apoptosis remains fully functional in LCMV infected cells, while the induction of type IIFN is blocked. Since both type IIFN production and virus- induced mitochondrial apoptosis critically depend on the pattern recognition receptor (PRR) RIG-I, we examined the role of RIG-I in apoptosis in LCMV infected cells. Notably, virus- induced mitochondrial apoptosis in LCMV infected cells was found to be independent of RIG- I and MDA5, but still depended on MAVS. Our study uncovered a novel mechanism by which arenaviruses alter the host cell's pro-apoptotic signaling pathway. This might represent a strategy arenaviruses developed to maintain this branch of the innate anti-viral defense in absence of type I IFN response. Taken together, these results allow a better understanding of the interaction of arenaviruses with the host cell's innate immunity, contributing to our knowledge about pathogenic properties of these important viruses. A better comprehension of arenavirus virulence may open new avenues for vaccine development and may suggest new antiviral targets for therapeutic intervention against arenavirus infections. - Les arenavirus sont des virus enveloppés à ARN simple brin qui comportent un grand nombre de pathogènes humains. Le pathogène humain le plus important parmi les arenavirus est le virus de Lassa qui est endémique en Afrique de l'Ouest, du Sénégal au Cameroun. Le virus de Lassa est l'agent étiologique d'une fièvre hémorragique sévère appelée fièvre de Lassa, et dont le taux de mortalité peut atteindre 30% chez les patients hospitalisés. L'une des caractéristiques principales des infections fatales à arenavirus chez l'Homme est l'absence de réponse immunitaire innée et adaptative. Dans la nature, les arenavirus sont hébergés par différentes espèces de rongeur, qui représentent à la fois les réservoirs naturels et les vecteurs de transmission des arenavirus. Dans leur hôte naturel, les arenavirus ont la capacité d'établir une infection persistante sans symptôme manifeste d'une quelconque pathologie. Nous pensons que la modulation de système immunitaire inné de la cellule hôte par les arenavirus est un paramètre clé pour la persistance au sein de l'hôte naturel, ainsi que pour la pathogenèse chez l'Homme. L'objectif de cette thèse était d'étudier l'interaction des arenavirus avec deux branches essentielles de la défense antivirale innée de la cellule hôte, le système interféron (IFN) de type I et l'apoptose. La nucléoprotéine virale (NP) est responsable de l'activité anti-IFN des arenavirus. Plus spécifiquement, la NP bloque 1'activation et la translocation nucléaire du facteur de transcription IRF3 qui conduit à la production des IFNs de type I. La NP du virus de Lassa et celle du virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV), l'arénavirus prototypique, possèdent dans leur extrémité C-terminale un domaine 3'-5' exoribonucléase qui a été associé à l'activité anti-IFN de ces protéines. Dans un premier projet, nous avons cherché à identifier des composants cellulaires de la cascade de signalisation induisant la production d'IFNs de type I qui pourraient être ciblés par la NP virale. Nos recherches ont révélé que la NP de LCMV empêche 1'activation d'IRF3 en bloquant la phosphorylation du facteur de transcription. Nous avons découvert que la NP de LCMV cible spécifiquement la kinase IKKe, et que cette interaction spécifique est conservée à travers la famille des Arenaviridae. Notre étude a aussi permis de démontrer que la NP de LCMV interagit avec le domaine kinase d'IKKe et que l'extrémité C-terminale de la NP est impliquée. Pour finir, nous avons pu établir que l'association avec la NP de LCMV inhibe l'activité kinase d'IKKe. Cette première étude présente la découverte d'un nouveau facteur cellulaire d'interaction avec la NP des arenavirus. Cette association pourrait jouer un rôle dans l'activité anti-IFN des arénavirus, mais aussi potentiellement dans d'autres aspects des infections à arénavirus. Pour le second projet, nous nous sommes intéressés à la capacité des arénavirus à éviter et/ou supprimer l'apoptose mitochondriale. En tant que virus persistants, les arénavirus ont évolué vers une stratégie de survie "hit and stay" pour laquelle l'apoptose de la cellule hôte serait néfaste. Nous avons observé qu'à aucun moment durant l'infection LCMV n'induit l'apoptose mitochondriale. Spécifiquement, aucune activité de caspase, aucune libération mitochondriale de cytochrome c ainsi qu'aucun clivage de la polymerase poly(ADP-ribose) (PARP) n'a été détecté pendant l'infection à LCMV. Il est intéressant de noter que l'apoptose mitochondriale induite par les virus reste parfaitement fonctionnelle dans les cellules infectées par LCMV, alors que l'induction de la réponse IFN de type I est bloquée dans les mêmes cellules. La production des IFNs de type I et l'apoptose mitochondriale induite par les virus dépendent toutes deux du récepteur de reconnaissance de motifs moléculaires RIG-I. Nous avons, par conséquent, investigué le rôle de RIG-I dans l'apoptose qui a lieu dans les cellules infectées par LCMV lorsqu'on les surinfecte avec un autre virus pro-apoptotique. En particulier, l'apoptose mitochondriale induite par les surinfections s'est révélée indépendante de RIG-I et MDA5, mais dépendante de MAVS dans les cellules précédemment infectées par LCMV. Notre étude démontre ainsi l'existence d'un nouveau mécanisme par lequel les arénavirus altèrent la cascade de signalisation pro-apoptotique de la cellule hôte. Il est possible que les arénavirus aient développé une stratégie permettant de maintenir fonctionnelle cette branche de la défense antivirale innée en l'absence de réponse IFN de type I. En conclusion, ces résultats nous amènent à mieux comprendre l'interaction des arénavirus avec l'immunité innée de la cellule hôte, ce qui contribue aussi à améliorer notre connaissance des propriétés pathogéniques de ces virus. Une meilleure compréhension des facteurs de virulence des arénavirus permet, d'une part, le développement de vaccins et peut, d'autre part, servir de base pour la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques utilisées dans le traitement des infections à arénavirus.

Investigation of High-Strength Bolt-Tightening Verification Techniques, RB07-014

The current means and methods of verifying that high-strength bolts have been properly tightened are very laborious and time consuming. In some cases, the techniques require special equipment and, in other cases, the verification itself may be somewhat subjective. While some commercially available verification techniques do exist, these options still have some limitations and might be considered costly options. The main objectives of this project were to explore high-strength bolt-tightening and verification techniques and to investigate the feasibility of developing and implementing new alternatives. A literature search and a survey of state departments of transportation (DOTs) were conducted to collect information on various bolt-tightening techniques such that an understanding of available and under-development techniques could be obtained. During the literature review, the requirements for materials, inspection, and installation methods outlined in the Research Council on Structural Connections specification were also reviewed and summarized. To guide the search for finding new alternatives and technology development, a working group meeting was held at the Iowa State University Institute for Transportation October 12, 2015. During the meeting, topics central to the research were discussed with Iowa DOT engineers and other professionals who have relevant experiences.

Organisaation innovaatiopolitiikka

Mediatoimialalla eletään murrosvaihetta. Erityisesti sähköisen median alalla uusien ansaintalogiikoiden tunnistaminen ja kehittäminen muodostuu yhä tärkeämmäksi kilpailukyvyn kannalta. Digi- ja maksutelevision tuomat muutokset tämän hetkiseen ansaintamalliin tuovat mukanaan huomattavia haasteita ja sitä kautta myös mahdollisuuksia. Myös muiden sähköisten medioiden rooli tulee kehittymään tulevien vuosien aikana. Internet on jo tällä hetkellä mobiilisti saatavavilla ja television mobiiliratkaisut tekevät tuloaan vauhdilla. Työn tavoitteena on luoda tietojohtamisen malli ja työkalut eli innovaatiopolitiikan viitekehys, jolla MTV Media voi muuttuvassa ja fragmentoituvassa mediakentässä säilyttää edelläkävijyytensä ja innovatiivisuutensa uusia tuotteita ja palveluita kehitettäessä. Työssä luodaan kirjallisuustutkimuksen perusteella malli innovaatiopolitiikan kehittämiseen ja arvioidaan valittujen työkalujen soveltuvuutta yrityksen toiminnassa. Teoreettiseksi innovaatiopolitiikan viitekehykseksi valitaan Nonakan mukaeltu malli tiedon luomisenyhdistämisestä. Nonakan mallin avulla luodaan MTV Medialle oma innovaatiopolitiikan viitekehys. Viitekehykseen sopivia työkaluja esitellään ja niiden sopivuutta viitekehykseen arvioidaan. Lopuksi viitekehystä tarkastellaan teorian ja käytännön näkökulmista MTV Median innovaatiopolitiikan kehittämisessä.

The use of positional scanning synthetic combinatorial libraries (PS-SCL) to study T Lympohcyte specificity and degeneracy

Les cellules CD8? T cytolytiques (CTL) sont les principaux effecteurs du système immunitaire adaptatif contre les infections et les tumeurs. La récente identification d?antigènes tumoraux humains reconnus par des cellules T cytolytiques est la base pour le, développement des vaccins antigène spécifiques contre le cancer. Le nombre d?antigènes tumoraux reconnus par des CTL que puisse être utilisé comme cible pour la vaccination des patients atteints du cancer est encore limité. Une nouvelle technique, simple et rapide, vient d?être proposée pour l?identification d?antigènes reconnus par des CTL. Elle se base sur l?utilisation de librairies combinatoriales de peptides arrangées en un format de "scanning" ou balayage par position (PS-SCL). La première partie de cette étude a consisté à valider cette nouvelle technique par une analyse détaillée de la reconnaissance des PS-SCL par différents clones de CTL spécifiques pour des antigènes associés à la tumeur (TAA) connus ainsi que par des clones de spécificité inconnue. Les résultats de ces analyses révèlent que pour tous les clones, la plupart des acides aminés qui composent la séquence du peptide antigénique naturel ont été identifiés par l?utilisation des PS-SCL. Les résultats obtenus ont permis d?identifier des peptides analogues ayant une antigènicité augmentée par rapport au peptide naturel, ainsi que des peptides comportant de multiples modifications de séquence, mais présentant la même réactivité que le peptide naturel. La deuxième partie de cette étude a consisté à effectuer des analyses biométriques des résultats complexes générés par la PS-SCL. Cette approche a permis l?identification des séquences correspondant aux épitopes naturels à partir de bases de données de peptides publiques. Parmi des milliers de peptides, les séquences naturelles se trouvent comprises dans les 30 séquences ayant les scores potentiels de stimulation les plus élevés pour chaque TAA étudié. Mais plus important encore, l?utilisation des PS-SCL avec un clone réactif contre des cellules tumorales mais de spécificité inconnue nous a permis d?identifier I?epitope reconnu par ce clone. Les données présentées ici encouragent l?utilisation des PS-SCL pour l?identification et l?optimisation d?épitopes pour des CTL réactifs anti-tumoraux, ainsi que pour l?étude de la reconnaissance dégénérée d?antigènes par les CTL.<br/><br/>CD8+ cytolytic T lymphocytes (CTL) are the main effector cells of the adaptive immune system against infection and tumors. The recent identification of moleculariy defined human tumor Ags recognized by autologous CTL has opened new opportunities for the development of Ag-specific cancer vaccines. Despite extensive work, however, the number of CTL-defined tumor Ags that are suitable targets for the vaccination of cancer patients is still limited, especially because of the laborious and time consuming nature of the procedures currentiy used for their identification. The use of combinatorial peptide libraries in positionai scanning format (Positional Scanning Synthetic Combinatorial Libraries, PS-SCL)' has recently been proposed as an alternative approach for the identification of these epitopes. To validate this approach, we analyzed in detail the recognition of PS-SCL by tumor-reactive CTL clones specific for multiple well-defined tumor-associated Ags (TAA) as well as by tumor-reactive CTL clones of unknown specificity. The results of these analyses revealed that for all the TAA-specific clones studied most of the amino acids composing the native antigenic peptide sequences could be identified through the use of PS-SCL. Based on the data obtained from the screening of PS-SCL, we could design peptide analogs of increased antigenicity as well as cross-reactive analog peptides containing multiple amino acid substitutions. In addition, the resuits of PS-SCL-screening combined with a recently developed biometric data analysis (PS-SCL-based biometric database analysis) allowed the identification of the native peptides in public protein databases among the 30 most active sequences, and this was the case for all the TAA studied. More importantiy, the screening of PS- SCL with a tumor-reactive CTL clone of unknown specificity resulted in the identification of the actual epitope. Overall, these data encourage the use of PS-SCL not oniy for the identification and optimization of tumor-associated CTL epitopes, but also for the analysis of degeneracy in T lymphocyte receptor (TCR) recognition of tumor Ags.<br/><br/>Les cellules T CD8? cytolytiques font partie des globules blancs du sang et sont les principales responsables de la lutte contre les infections et les tumeurs. Les immunologistes cherchent depuis des années à identifier des molécules exprimées et présentées à la surface des tumeurs qui puissent être reconnues par des cellules T CD8? cytolytiques capables ensuite de tuer ces tumeurs de façon spécifique. Ce type de molécules représente la base pour le développement de vaccins contre le cancer puisqu?elles pourraient être injectées aux patients afin d?induire une réponse anti- tumorale. A présent, il y a très peu de molécules capables de stimuler le système immunitaire contre les tumeurs qui sont connues parce que les techniques développées à ce jour pour leur identification sont complexes et longues. Une nouvelle technique vient d?être proposée pour l?identification de ce type de molécules qui se base sur l?utilisation de librairies de peptides. Ces librairies représentent toutes les combinaisons possibles des composants de base des molécules recherchées. La première partie de cette étude a consisté à valider cette nouvelle technique en utilisant des cellules T CD8? cytolytiques capables de tuer des cellules tumorales en reconnaissant une molécule connue présente à leur surface. On a démontré que l?utilisation des librairies permet d?identifier la plupart des composants de base de la molécule reconnue par les cellules T CD8? cytolytiques utilisées. La deuxième partie de cette étude a consisté à effectuer une recherche des molécules potentiellement actives dans des protéines présentes dans des bases des données en utilisant un programme informatique qui permet de classer les molécules sur la base de leur activité biologique. Parmi des milliers de molécules de la base de données, celles reconnues par nos cellules T CD8? cytolytiques ont été trouvées parmi les plus actives. Plus intéressant encore, la combinaison de ces deux techniques nous a permis d?identifier la molécule reconnue par une population de cellules T CD8? cytolytiques ayant une activité anti-tumorale, mais pour laquelle on ne connaissait pas la spécificité. Nos résultats encouragent l?utilisation des librairies pour trouver et optimiser des molécules reconnues spécifiquement par des cellules T CD8? cytolytiques capables de tuer des tumeurs.

Tuotehallinnan kehittämismahdollisuudet puutuoteteollisuuden konetoimittajalla

Työn tavoitteena oli selvittää niitä keinoja, joiden avulla Raute Woodin nykyistä tuotehallintaa pystytään kehittämään. Aluksi kartoitettiin tuotehallinnan kannalta olennaisia työkaluja. Korkean teknologian tuotteet asettavat tuotehallinnalle olennaisesti kovemmat vaatimukset, sillä tuotteen hallinta ei rajoitu pelkästään mekaanisen mallin hallintaan. Jotta tuotteita jatkossa pystyttäisiin hallitsemaan täydellisinä kokonaisuuksina tarvitaan toimintamalli, jonka pohjalta tuotteeseen liittyvät tiedot saadaan hallittua yhtenäisesti.Kehittämistoimenpiteiden lähtökohdaksi kuvattiin tuotehallinnan ja tilaus-toimitusprosessin nykytilanne. Nykytilanteesta etsittiin ne tekijät, jotka vaikuttavat kaikkein suurimmassa määrin havaittuihin tuotehallinnan ongelmiin. Havaittujen ongelmien ja valittujen ratkaisumetodien pohjalta alettiin suunnitella keinoja tuotehallinnan kehittämiseksi. Lopputuloksena esitetään ratkaisuehdotus tuotehallinnan tulevaisuuden hallintamalliksi. Ratkaisuehdotuksessa esitetään teorian pohjalta johdetut mallit tuotteiden kokonaisvaltaiseen hallintaan sekä kuvataan tilaus-toimitusprosessi tuotteen näkökulmasta. Ehdotuksessa kuvataan myös uusi tuotetunnistejärjestelmä, jonka pohjalta tuotteet voidaan jatkossa yksilöidä yksiselitteisesti. Tuotetunnistejärjestelmä tukee työssä kehitettyä uutta modulaarista tuoterakennemallia. Lisäksi esitellään tuotemalliajattelun soveltumista mahdolliseen uuteen tuotehallintaratkaisuun ja sen tuomia uusia mahdollisuuksia toiminnan kehittämiseen.

Functional characterization of the Pneumocystis jirovecii potential drug targets dhfs and abz2 involved in folate biosynthesis.

Pneumocystis species are fungal parasites colonizing mammal lungs with strict host specificity. Pneumocystis jirovecii is the human-specific species and can turn into an opportunistic pathogen causing severe pneumonia in immunocompromised individuals. This disease is currently the second most frequent life-threatening invasive fungal infection worldwide. The most efficient drug, cotrimoxazole, presents serious side effects, and resistance to this drug is emerging. The search for new targets for the development of new drugs is thus of utmost importance. The recent release of the P. jirovecii genome sequence opens a new era for this task. It can now be carried out on the actual targets to be inhibited instead of on those of the relatively distant model Pneumocystis carinii, the species infecting rats. We focused on the folic acid biosynthesis pathway because (i) it is widely used for efficient therapeutic intervention, and (ii) it involves several enzymes that are essential for the pathogen and have no human counterparts. In this study, we report the identification of two such potential targets within the genome of P. jirovecii, the dihydrofolate synthase (dhfs) and the aminodeoxychorismate lyase (abz2). The function of these enzymes was demonstrated by the rescue of the null allele of the orthologous gene of Saccharomyces cerevisiae.

Strategisen kumppanuuden kehittäminen globaalissa projektitoimintaympäristössä

Tämän työn päätavoitteena oli rakentaa malli yrityksen kansainvälisten strategisten kumppanuuksien (partnership-hankintasuhteiden) aloittamiselle ja kehittämiselle sekä soveltaa sitä operatiivisessa toiminnassa kansainväliseen toimittajaan – arvioiden suhteen tulevaisuuden menestystekijät ja rakentaen toimintamalli yhteistyön askelille. Työssä rakennettiin kvalitatiivisen tutkimusmenetelmään perustuen malli askeleista strategiseen kumppanuuteen kansainvälisen toimittajan kanssa. Malli luotiin yrityksen bisnesprosessien, teoriatiedon, bench-markingien ja haastattelujen pohjalta. Mallilla pyritään yrityksessä jatkossa vastaamaan yhä kiristyvään markkinoiden kilpailutilanteeseen. Työn sovellusosassa keskityttiin valittujen tuotteiden toimitusketjun kehittämiseen. Strategisella kumppanuudella kansainvälisen toimittajan kanssa kehitetään toimitusketjua ja aikaansaadaan menestystä työssä luodun toimintamallin mukaan.

Neurites regrowth of cortical neurons by GSK3b inhibition independently of Nogo Receptor 1

Lesioned axons do not regenerate in the adult mammalian central nervous system, owing to the overexpression of inhibitory molecules such as myelin-derived proteins or chondroitin sulphate proteoglycans. In order to overcome axon inhibition, strategies based on extrinsic and intrinsic treatments have been developed. For myelin-associated inhibition, blockage with NEP1-40, receptor bodies or IN-1 antibodies has been used. In addition, endogenous blockage of cell signalling mechanisms induced by myelin-associated proteins is a potential tool for overcoming axon inhibitory signals. We examined the participation of glycogen synthase kinase 3 (GSK3) and ERK1/2 in axon regeneration failure in lesioned cortical neurons. We also investigated whether pharmacological blockage of GSK3 and ERK1/2 activities facilitates regeneration after myelin-directed inhibition in two models: i) cerebellar granule cells and ii) lesioned entorhino-hippocampal pathway in slice cultures, and whether the regenerative effects are mediated by Nogo Receptor 1 (NgR1). We demonstrate that, in contrast to ERK1/2 inhibition, the pharmacological treatment of GSK3 inhibition strongly facilitated regrowth of cerebellar granule neurons over myelin independently of NgR1. Lastly these regenerative effects were corroborated in the lesioned EHP in NgR1 -/- mutant mice. These results provide new findings for the development of new assays and strategies to enhance axon regeneration in injured cortical connections.

Teräohjaimet jakopyörösahoissa

Diplomityön tavoitteena oli tutkia pyöröterän kehältä ohjauksen soveltuvuutta kaksiakselisiin jakosahoihin. Tavoitteena oli tuottaa uutta tietoa sahalaitoksen tuotantoprosessin koneiden suunnitteluun sahakonetekniikan edelleen kehittämiseksi. Työ voi myös palvella sahalaitoksia yhtenä työkaluna koneiden valinnassa tuotantoprosessin tehostamiseksi. Diplomityössä on tutkittu tekniikkaa suomalaisen sahakonevalmistajan, Veisto Oy:n näkökulmasta mutta työn tulokset ovat tarkoitettu yleisesti sovellettaviksi. Diplomityön kirjallisuusosa koostuu teräohjainjärjestelmän etujen ja haittojen kartoituksesta puuraaka-aineen käyttösuhteen, käytettävyyden, tuotantonopeuksien, kunnossapidon ja käytön näkökannoilta tarkasteltuna. Lisäksi työhön on liitetty aiheeseen kiinteästi liittyvä kirjallisuuteen ja valmistajilta saatuihin tietoihin perustuva katsaus tämän hetken pyöröterätekniikkaan. Työssä analysoidaan myös kevättalvella 2002 Itä-Kanadassa suoritettujen sahauskokeiden tuloksia. Kokeissa tutkittiin kehältä ohjatuille terille muutetun jakosahayksikön suorituskykyä ja käytettävyyttä. Tutkittava kone oli Veisto Oy:n valmistama muuttuva-asetteinen pelkkahakkuri -VDA -jakosaha, tyypiltään HewSaw R200 MSA SE.

Consumer resistance to mobile commerce services

Oheinen opinnäytetyö on kvalitatiivinen tutkimus kuluttajavastarinnasta mobiilin kaupankäynnin palveluja kohtaan. Tutkimus kohdistuu läntisiin kulttuureihin, joissa kyseisen innovatiivisen palveluryhmän leviämistä tukevat monet aikaisemmat innovaatiot kuten matkapuhelin, Internet, digitaaliset pankkipalvelut. Tutkimus esittelee innovaatioiden vastarintatekijöitä ihmisen luonnollisena reaktiona tämän vakiintuneita elämäntapoja mullistavia keksintöjä kohtaan nimenomaan läntisissä kulttuureissa, joissa kuluttajat ovat perinteisesti hyvin teknologiamyönteisiä. Toisaalta tutkimusalueella on havaittavissa sosiaalisten ryhmien pirstoutuminen yhä pienemmiksi alaryhmiksi, mikä voi hidastaa sosiaalista oppimista. Tutkimus vastaa todelliseen tutkimusaukkoon. Aihe on samalla sekä ajankohtainen että relevantti vastatessaan nykyisin käytävään utopistiseen keskusteluun digitaalisen informaatioyhteiskunnan kehittymisestä ja merkityksestä modernille ihmiskunnalle. Tutkimuksen teoreettinen eksploratiivinen viitekehys rakentuu valikoiduista uusien tuotteiden ja palvelujen kehittämisen, palvelumarkkinoinnin ja sosiaalisen oppimisen teorioista sekä innovaatio- kommunikaatioteorioista. Empiirisen osan muodostavat kansainvälisten markkinatutkimuslaitosten ja haastateltujen asiantuntijoiden näkemykset alan kehityksestä. Tutkimus osoittaa, että kuluttajat eivät ole valmiita vastaanottamaan kehittyvien teknologioiden mahdollistamia mobiilin kaupankäynnin palveluita ennen kuin ne vastaavat kuluttajien perustarpeisiin ja rakenteelliset vastarintatekijät (alhainen käytettävyys, matala lisäarvo, koetut riskit, perinnevastarinta, palveluryhmän huono mielikuva) on poistettu. Tutkimus esittää, että mobiilin kaupankäynnin alalla toimivien yritysten tulisi työskennellä yhteistyössä keskenään ja kuluttajien kanssa luodakseen kuluttajien tarpeita ja toiveita vastaavia turvallisiksi koettuja mobiilin kaupankäynnin palveluita. Tutkimus ehdottaa, että kyselytutkimusten ohella käytettäisiin havaintomenetelmiä, jotta teknologiat voitaisiin valjastaa kuluttajien tarpeita ja kulutustottumuksia vastaaviksi.

Modelagem Molecular: Uma Ferramenta para o Planejamento Racional de Fármacos em Química Medicinal

The molecular basis of modern therapeutics consist in the modulation of cell function by the interaction of microbioactive molecules as drug cells macromolecules structures. Molecular modeling is a computational technique developed to access the chemical structure. This methodology, by means of the molecular similarity and complementary paradigm, is the basis for the computer-assisted drug design universally employed in pharmaceutical research laboratories to obtain more efficient, more selective, and safer drugs. In this work, we discuss some methods for molecular modeling and some approaches to evaluate new bioactive structures in development by our research group.

Aineettoman pääoman johtamisjärjestelmä ja raportointi teollisuusyrityksessä

Aineellisen pääoman johtamiseen perustuvasta taloudesta on länsimaissa siirrytty talouteen, jossa kehitystä ja kasvua saavat aikaan aineettomat voimavarat ja toiminnot, kuten innovointikyky ja osaaminen. Yritysjohto kokee kuitenkin vaikeaksi sovittaa yhteen aineettomien menestystekijöiden liiketaloudellisen tärkeyden ja niiden systemaattisen johtamisen. Tutkimusongelma käsittelee niitä kysymyksiä, joita aineettoman pääoman johtamisjärjestelmän kehittämiseen yleisesti liittyy. Case-tapauksena esitettiin aineettoman pääoman johtamisjärjestelmän laatiminen kohdeyritykseen, jossa käytettiin viitekehyksenä Tanskan mallina tunnettua aineettoman pääoman johtamis- ja raportointimallia. Tutkimusotteena käytettiin konstruktiivista tutkimusotetta. Tämän tutkimuksen tulokset vahvistavat aikaisempia tutkimustuloksia siitä, että suomalaiset johtajat kokevat aineettoman pääoman johtamisen tärkeäksi ja tarvitsevat siihen avukseen työkaluja. Lisäksi tämä tutkimus antaa tukea sille olettamukselle, että Tanskan malli soveltuu hyvin käytettäväksi aineettoman pääoman johtamisen välineenä. Myös Tanskan mallin käytännön soveltamista koskeva ohjeistus ja prosessimalli todettiin riittäviksi aineettoman pääoman johtamis- ja raportointijärjestelmän kehittämiseksi.

Determining risk potential through accidents and near-accidents: an empirical study in a steel factory

Fatal and permanently disabling accidents form only one per I cent of all occupational accidents but in many branches of industry they account for more than half the accident costs. Furthermore the human suffering of the victim and his family is greater in severe accidents than in slight ones. For both human and economic reasons the severe accident risks should be identified befor injuries occur. It is for this purpose that different safety analysis methods have been developed . This study shows two new possible approaches to the problem.. The first is the hypothesis that it is possible to estimate the potential severity of accidents independent of the actual severity. The second is the hypothesis that when workers are also asked to report near accidents, they are particularly prone to report potentially severe near accidents on the basis of their own subjective risk assessment. A field study was carried out in a steel factory. The results supported both the hypotheses. The reliability and the validity of post incident estimates of an accident's potential severity were reasonable. About 10 % of accidents were estimated to be potentially critical; they could have led to death or very severe permanent disability. Reported near accidents were significantly more severe, about 60 $ of them were estimated to be critical. Furthermore the validity of workers subjective risk assessment, manifested in the near accident reports, proved to be reasonable. The studied new methods require further development and testing. They could be used both in routine usage in work places and in research for identifying and setting the priorities of accident risks.

Gambling in Spain: update on experience, research and policy

AIMS: To describe the current situation of gambling in Spain, sketching its history and discussing the regulations and legislation currently in force within the framework of the European Union (EU), and to review the epidemiology of gambling in Spain, the self-help groups and professional treatments available, and their potential effectiveness. METHODS: A systematic computerized search was performed in three databases (EMBASE, PubMed and PsychINFO, including articles and chapters) and the reference lists from previous reviews to obtain some of the most relevant studies published up to now on the topic of pathologic gambling in Spain. RESULTS: Similar to other EU countries, Spain has a high prevalence of pathologic gambling, focused on specific culturally bounded types of gambling. Expenditure in online gaming has risen significantly in the last few years, prompting the Spanish government to draft new legislation to regulate gaming. CONCLUSIONS: The gaming industry is expected to be one of the fastest growing sectors in Spain in the coming years owing to the rise of new technologies and the development of online gaming

Proteases virais: importantes alvos terapêuticos de compostos peptideomiméticos

Proteases catalyze the hydrolysis of peptide bonds of proteins and peptides to produce smaller peptides and free amino acids. These enzymes are involved in physiologic processes such as blood coagulation and cellular death, and are related to life cycle of several viruses, such as hepatitis C, dengue, and AIDS. These features make most of proteases very important therapeutic targets for new pharmaceutical compounds. The development of peptidemimetics with improved pharmacokinetic properties is driving extensive research in the field of viral protease inhibitors. The present paper aims to highlight the design and synthesis of peptidemimetics that are able to inhibit viral proteases related to hepatitis C, dengue, and AIDS.