Charakterisierung der Apolipoprotein J-Genregulation in Fibroblasten und glatten Gefäßmuskelzellen durch nekrotische Zellen und Toll-like Rezeptoren

Apolipoprotein J (ApoJ) ist ein sezerniertes heterodimeres 80kDa Glykoprotein mit zytoprotektiven und antiinflammatorischen Eigenschaften, das ein nahezu ubiquitäres Expressionsmuster aufweist. Eine stark erhöhte ApoJ-Expression ist mit neurodegenerativen Erkrankungen, Atherosklerose, myokardialem Infarkt sowie einer Vielzahl anderer pathophysiologischer Bedingungen assoziiert. Die potentielle Bedeutung von ApoJ umfasst eine Funktion als extrazelluläres Chaperon, Komplementinhibitor, NF-kB-Inhibitor sowie eine Beteiligung an der Endozytose von nekrotischen Zellfragmenten. Unter Bedingungen, die zu einer massiven Akkumulation von absterbenden Zellen führen, ist eine vermehrte Expression von ApoJ auf die überlebenden Nachbarzellen in den betroffenen Geweben beschränkt. Die molekularen Mechanismen, die dieser gesteigerten ApoJ-Genexpression zugrunde liegen, sind jedoch unbekannt. Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe konnten zeigen, dass eine Inkubation mit nekrotischem Zellmaterial in vitro eine Akkumulation von ApoJ-mRNA in Fibroblasten der Zelllinie Rat1 induziert, was darauf hindeutet, dass unter pathophysiologischen Bedingungen von nekrotischen Zellen exponierte bzw. freigesetzte Faktoren zu einer gesteigerten ApoJ-Genexpression in umliegenden vitalen Zellen beitragen können. Die im Rahmen der vorliegenden Arbeit durchgeführten Untersuchungen zeigen eine Korrelation zwischen der Expression von Toll-like Rezeptoren (TLRs) in Fibroblasten (Rat1), glatten Gefäßmuskelzellen (CRL2018) sowie embryonalen Dottersackzellen (10A) und einer durch nekrotische Zellen induzierten ApoJ-mRNA-Expression in diesen Zelllinien. Es wird angenommen, dass TLRs neben pathogenassoziierten Strukturen (PAMPs) auch durch körpereigene Agonisten wie Hitzeschockproteine und Nukleinsäuren aktiviert werden. In weiterführenden Experimenten stellte sich unter anderem heraus, dass neben nekrotischen Zellen auch der TLR3-spezifische Agonist Poly(I:C), eine synthetische doppelsträngige RNA, ausschließlich in den beiden TLR3-exprimierenden Zelllinien CRL2018 und Rat1, nicht jedoch in TLR3-defizienten 10A-Zellen, die ApoJ-mRNA-Expression induziert. Darüber hinaus führt auch die Inkubation mit eukaryotischer RNA (Gesamt-RNA, t-RNA) zu einer Akkumulation von ApoJ-mRNA in CRL2018-Zellen. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen erstmals, dass die Expression von ApoJ-mRNA durch extrazelluläre Ribonukleinsäuren in TLR3-abhängiger Weise induziert wird, was darauf hindeutet, dass in verletzten Geweben aus post-apoptotischen oder nekrotischen Zellen freigesetzte Ribonukleinsäuren zu einer vermehrten ApoJ-Genexpression in vitalen Nachbarzellen beitragen.

Palynologie und Sedimentologie der Interglazialprofile Döttingen, Bonstorf, Munster und Bilshausen

Palynologie und Sedimentologie der Interglazialprofile Döttingen, Bonstorf, Munster und Bilshausen Zusammenfassung In der vorliegenden Dissertation wurden vier dem Holstein-Interglazial zugehörige Bohrkerne sowie ein rhumezeitlicher Bohrkern palynologisch und sedimentologisch bearbeitet. Die holsteinzeitlichen Bohrkerne stammen aus Kieselgurlagerstätten der Lüneburger Heide (Bonstorf und Munster) und aus einem Trockenmaar (Döttingen) in der Eifel. Der rhumezeitliche Kern stammt aus der Typlokalität Bilshausen im Harzvorland. Neben Prozentwertdiagrammen werden Pollendichte- und wenn möglich Polleninfluxwerte vorgestellt, die insbesondere für die Lokalitäten Hetendorf/Bonstorf und Munster/Breloh bisher nicht verfügbar waren. Mit dem Profil Döttingen konnte erstmals eine sowohl vollständige als auch nicht innerhalb des klassischen Aufkommens holsteinzeitlicher Fundstellen im norddeutschen Tiefland positionierte Holsteinsequenz aus dem deutschen Mittelgebirge dokumentiert werden. Das erhaltene Pollendiagramm bestätigt die aus den norddeutschen Profilen bekannte holsteintypische Vegetationsabfolge, durch die das Holstein gegenüber anderen Interglazialen wie Holozän, Eem oder Rhume palynologisch definiert ist. Neben der grundsätzlichen Übereinstimmung der Pollensequenz unterscheidet sich das Profil Döttingen aber deutlich im prozentualen Aufkommen der beteiligten Taxa von den norddeutschen Profilen. So wird eine hohe Alnus-Präsenz als Merkmal deutscher Holsteinprofile bestätigt, jedoch ist die, in den norddeutschen Lokalitäten durchhaltend hohe oder dominante Beteiligung von Pinus im deutschen Mittelgebirge nicht vorhanden und muss daher auf die Standortbedingungen Norddeutschlands zurückgeführt werden. Abies dagegen ist im Holstein der Mittelgebirge wesentlich präsenter als im norddeutschen Flachland. Im Profil Döttingen wurden insgesamt 10 Tephralagen gefunden. Auf eine dieser Tephren folgt ein „Birken-Kiefern-Gräser Vorstoß“, der palynostratigraphisch dem älteren „Birken-Kiefern Vorstoß“ in Munster/Breloh entspricht. Als eine Typologie des Holstein kann das in den Profilen Döttingen und Munster bestätigte intraholsteinzeitliche Carpinus-Minimum verstanden werden. An Hand sedimentologischer und palynologischer Befunde aus dem Bohrkern MU 2 muss die Existenz zweier, in der Literatur postulierter, postholsteinzeitlicher, „Nachschwankungen“ in Munster/Breloh in Frage gestellt, wenn nicht abgelehnt werden. In Kern MU 2 fallen palynostratigraphische Grenzen häufig mit Sandeinschaltungen zusammen. Eine dieser Sandeinschaltungen, nämlich unmittelbar vor dem älteren „Birken-Kiefern-Vorstoß“, korreliert in ihrer stratigraphischen Position mit der den „Birken-Kiefern-Gräser-Vorstoß“ im Profil Döttingen einleitenden Tephralage. Es gelang die Dauer des intraholsteinzeitlichen Carpinus Minimums auf etwa 1500±100 Jahre zu bestimmen und eine interne Zweigliederung zu dokumentieren. Im rhumezeitlichen Kern von Bilshausen (BI 1) konnten zahlreiche Störungen nachgewiesen werden. Insbesondere im Teufenbereich des Bilshausener „Birken-Kiefern-Vorstoßes“ deuten diese auf eine möglicherweise verfälschte Überlieferung. Der palynologisch markante „Lindenfall“ von Bilshausen liegt im Bereich einer isoklinalen Schichtenverfaltung. Die in der Literatur im Horizont des „Lindenfalls“ beschriebene „Bilshausentephra“ wurde nicht gefunden. Warvenzählungen an den Kernen MU 1, MU 2 und BI 1 ermöglichten Pollenzonendauern in Holstein- und Rhume-Interglazial zu bestimmen. Dabei wurde mittels den Warvenzählungen, unter zu Hilfenahme von Literaturdaten und von Schätzwerten eine Dauer für das Holstein-Interglazial sensu stricto (Pollenzonen I-XIV) von 15400-17800 Jahren und für das Rhume-Interglazial von wahrscheinlich 22000 Jahren bis maximal 26000 Jahren ermittelt.

Landwirtschaftliche Schaderregerprognose mit Hilfe von geographischen Informationssystemen

In der hier vorliegenden Arbeit wurde am Beispiel der Kraut- und Knollenfäule an Kartoffeln Phytophthora infestans und des Kartoffelkäfers Leptinotarsa decemlineata untersucht, ob durch den Einsatz von Geographischen Informationssystemen (GIS) landwirtschaftliche Schader¬reger¬prognosen für jeden beliebigen Kartoffelschlag in Deutschland erstellt werden können. Um dieses Ziel zu erreichen, wurden die Eingangsparameter (Temperatur und relative Luftfeuchte) der Prognosemodelle für die beiden Schaderreger (SIMLEP1, SIMPHYT1, SIMPHYT3 and SIMBLIGHT1) so aufbereitet, dass Wetterdaten flächendeckend für Deutschland zur Verfügung standen. Bevor jedoch interpoliert werden konnte, wurde eine Regionalisierung von Deutschland in Interpolationszonen durchgeführt und somit Naturräume geschaffen, die einen Vergleich und eine Bewertung der in ihnen liegenden Wetterstationen zulassen. Hierzu wurden die Boden-Klima-Regionen von SCHULZKE und KAULE (2000) modifiziert, an das Wetterstationsnetz angepasst und mit 5 bis 10 km breiten Pufferzonen an der Grenze der Interpolationszonen versehen, um die Wetterstationen so häufig wie möglich verwenden zu können. Für die Interpolation der Wetterdaten wurde das Verfahren der multiplen Regression gewählt, weil dieses im Vergleich zu anderen Verfahren die geringsten Abweichungen zwischen interpolierten und gemessenen Daten aufwies und den technischen Anforderungen am besten entsprach. Für 99 % aller Werte konnten bei der Temperaturberechnung Abweichungen in einem Bereich zwischen -2,5 und 2,5 °C erzielt werden. Bei der Berechnung der relativen Luftfeuchte wurden Abweichungen zwischen -12 und 10 % relativer Luftfeuchte erreicht. Die Mittelwerte der Abweichungen lagen bei der Temperatur bei 0,1 °C und bei der relativen Luftfeuchte bei -1,8 %. Zur Überprüfung der Trefferquoten der Modelle beim Betrieb mit interpolierten Wetterdaten wurden Felderhebungsdaten aus den Jahren 2000 bis 2007 zum Erstauftreten der Kraut- und Knollenfäule sowie des Kartoffelkäfers verwendet. Dabei konnten mit interpolierten Wetterdaten die gleichen und auch höhere Trefferquoten erreicht werden, als mit der bisherigen Berechnungsmethode. Beispielsweise erzielte die Berechnung des Erstauftretens von P. infestans durch das Modell SIMBLIGHT1 mit interpolierten Wetterdaten im Schnitt drei Tage geringere Abweichungen im Vergleich zu den Berechnungen ohne GIS. Um die Auswirkungen interpretieren zu können, die durch Abweichungen der Temperatur und der relativen Luftfeuchte entstanden wurde zusätzlich eine Sensitivitätsanalyse zur Temperatur und relativen Luftfeuchte der verwendeten Prognosemodelle durchgeführt. Die Temperatur hatte bei allen Modellen nur einen geringen Einfluss auf das Prognoseergebnis. Veränderungen der relativen Luftfeuchte haben sich dagegen deutlich stärker ausgewirkt. So lag bei SIMBLIGHT1 die Abweichung durch eine stündliche Veränderung der relativen Luftfeuchte (± 6 %) bei maximal 27 Tagen, wogegen stündliche Veränderungen der Temperatur (± 2 °C) eine Abweichung von maximal 10 Tagen ausmachten. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass durch die Verwendung von GIS mindestens die gleichen und auch höhere Trefferquoten bei Schaderregerprognosen erzielt werden als mit der bisherigen Verwendung von Daten einer nahegelegenen Wetterstation. Die Ergebnisse stellen einen wesentlichen Fortschritt für die landwirtschaftlichen Schaderregerprognosen dar. Erstmals ist es möglich, bundesweite Prognosen für jeden beliebigen Kartoffelschlag zur Bekämpfung von Schädlingen in der Landwirtschaft bereit zu stellen.

Synthesis and evaluation of 18-F-radiopharmaceuticals within the serotonergic receptor system for molecular imaging

Molecular imaging technologies as Positron Emission Tomography (PET) are playing a key role in drug discovery, development and delivery due to the possibility to quantify e.g. the binding potential in vivo, non-invasively and repetitively. In this context, it provides a significant advance in the understanding of many CNS disorders and conditions. The serotonergic receptor system is involved in a number of important physiological processes and diseases such as depression, schizophrenia, Alzheimer’s disease, sleep or sexual behaviour. Especially, the 5-HT2A and the 5-HT1A receptor subtypes are in the focus of fundamental and clinical research due to the fact that many psychotic drugs interact with these neuronal transmembrane receptors. This work describes the successful development, as well as in vitro and in vivo evaluation of 5-HT2A and 5-HT1A selective antagonistic PET-radiotracers. The major achievements obtained in this thesis are: 1. the development and in vitro evaluation of several 5-HT2A antagonistic compounds, namely MH.MZ (Ki = 9.0 nM), (R)-MH.MZ (Ki = 0.72 nM) and MA-1 (Ki = 3.0 nM). 2. the 18F-labeling procedure of these compounds and their optimization, whereby radiochemical yields > 35 % in high specific activities (> 15 GBq/µmol) could be observed. Synthesis time inclusive secondary synthon synthesis, the radioactive labeling procedure, separation and final formulation took no longer than 120 min and provided the tracer in high radiochemical purity. 3. the in vivo µPET evaluation of [18F]MH.MZ and (R)-[18F]MH.MZ resulting in promising imaging agents of the 5-HT2A receptor status; from which (R)-[18F]MH.MZ seems to be the most promising ligand. 4. the determination of the influence of P-gp on the brain biodistribution of [18F]MH.MZ showing a strong P-gp dependency but no regional alteration. 5. the four-step radiosynthesis and evaluation of [18F]MDL 100907 resulting in another high affine tracer, which is, however, limited due to its low radiochemical yield. 6. the development and evaluation of 3 novel possible 5-HT2A imaging agents combining structural elements of altanserin, MDL 100907 and SR 46349B demonstrating different binding modes of these compounds. 7. the development, the labeling and in vitro evaluation of the novel 5-HT1A antagonistic tracer [18F]AH1.MZ (Ki = 4.2 nM).

Web-Usability aus linguistischer und formaler Sicht : am Beispiel von universitären Websites

Ein Tag ohne Internet ist für viele kaum vorstellbar. Das Spektrum der Internetnutzer ist breiter geworden und damit sind die Ansprüche an die Websites massiv angestiegen. Die Entscheidung auf einer Website zu bleiben oder auf einer anderen zu suchen fällt innerhalb von wenigen Sekunden. Diese Entscheidung ist sowohl vom Website-Design als auch von dem dargestellten Inhalt abhängig. Die Auswertung, wie schnell der Benutzer Online-Informationen finden und wie einfach er sie verstehen kann, ist die Aufgabe von Web-Usability-Testing. Für das Finden und Verstehen von Informationen sind die computertechnischen zusammen mit den linguistischen Aspekten zuständig. In der Usability-Forschung liegt jedoch der Fokus bislang weitgehend auf der Bewertung der computer¬linguistischen und ästhetischen Aspekte der Websites. In den Hintergrund gedrängt wurden dabei die linguistischen Aspekte. Im Vergleich sind diese weniger systematisch erforscht und in Usability-Richtlinien kaum zu finden. Stattdessen stößt man überwiegend auf allgemeine Empfehlungen. Motiviert davon hat die vorliegende Arbeit das Ziel, Die Web-Usability systematisch sowohl aus linguistischer als auch aus formaler Sicht zu erforschen. Auf linguistischer Ebene wurde in Anlehnung an die Zeichentheorie von Morris die Web-Usability analysiert und der Begriff Linguistische Web-Usability eingeführt. Auf Basis dieser Analyse sowie einer literaturstudie ‘literature review’ mehrerer Usability-Richtlinien wurde ein Kriterienkatalog entwickelt. Bei der Umsetzung dieses Kriterienkatalogs im Rahmen einer Usability-Studie wurde die Website der Universität Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU) im Usability-Labor unter Anwendung der Methode Eye-Tracking zusammen mit der Think-Aloud-Methode und der Retrospective-Think-Aloud-Methode getestet. Die empirischen Ergebnisse zeigen, dass die linguistischen Usability-Probleme genau wie die formalen die Benutzer hindern, die gesuchten Informationen zu finden, oder zumindest ihre Suche verlangsamen. Dementsprechend sollten die linguistischen Perspektiven in die Usability-Richtlinien miteinbezogen werden.

Schriftlicher Text im Film und seine Übersetzung : die Inserts der BBC-Serie Sherlock (2010-12) ; aus der Perspektive von Untertiteltheorie, Comictheorie und Translationspraxis

Die BBC-Serie SHERLOCK war 2011 eine der meistexportierten Fernsehproduktionen Großbritanniens und wurde weltweit in viele Sprachen übersetzt. Eine der Herausforderungen bei der Übersetzung stellen die Schrifteinblendungen der Serie (kurz: Inserts) dar. Die Inserts versprachlichen die Gedanken des Protagonisten, bilden schriftliche und digitale Kommunikation ab und zeichnen sich dabei durch ihre visuelle Auffälligkeit und teilweise als einzige Träger sprachlicher Kommunikation aus, womit sie zum wichtigen ästhetischen und narrativen Mittel in der Serie werden. Interessanterweise sind in der Übersetztung alle stilistischen Eigenschaften der Original-Inserts erhalten. In dieser Arbeit wird einerseits untersucht, wie Schrifteinblendungen im Film theoretisch beschrieben werden können, und andererseits, was sie in der Praxis so übersetzt werden können, wie es in der deutschen Version von Sherlock geschah. Zur theoretischen Beschreibung werden zunächst die Schrifteinblendungen in Sherlock Untertitelungsnormen anhand relevanter grundlegender semiotischer Dimensionen gegenübergestellt. Weiterhin wird das Verhältnis zwischen Schrifteinblendungen und Filmbild erkundet. Dazu wird geprüft, wie gut verschiedene Beschreibungsansätze zu Text-Bild-Verhältnissen aus der Sprachwissenschaft, Comicforschung, Übersetzungswissenschaft und Typografie die Einblendungen in Sherlock erklären können. Im praktischen Teil wird die Übersetzung der Einblendungen beleuchtet. Der Übersetzungsprozess bei der deutschen Version wird auf Grundlage eines Experteninterviews mit dem Synchronautor der Serie rekonstruiert, der auch für die Formulierung der Inserts zuständig war. Abschließend werden spezifische Übersetzungsprobleme der Inserts aus der zweiten Staffel von SHERLOCK diskutiert. Es zeigt sich, dass Untertitelungsnormen zur Beschreibung von Inserts nicht geeignet sind, da sie in Dimensionen wie Position, grafische Gestaltung, Animation, Soundeffekte, aber auch Timing stark eingeschränkt sind. Dies lässt sich durch das historisch geprägte Verständnis von Untertiteln erklären, die als möglichst wenig störendes Beiwerk zum fertigen Filmbild und -ablauf (notgedrungen) hinzugefügt werden, wohingegen für die Inserts in SHERLOCK teilweise sogar ein zentraler Platz in der Bild- und Szenenkomposition bereits bei den Dreharbeiten vorgesehen wurde. In Bezug auf Text-Bild-Verhältnisse zeigen sich die größten Parallelen zu Ansätzen aus der Comicforschung, da auch dort schriftliche Texte im Bild eingebettet sind anstatt andersherum. Allerdings sind auch diese Ansätze zur Beschreibung von Bewegung und Ton unzureichend. Die Erkundung der Erklärungsreichweite weiterer vielversprechender Konzepte, wie Interface und Usability, bleibt ein Ziel für künftige Studien. Aus dem Experteninterview lässt sich schließen, dass die Übersetzung von Inserts ein neues, noch unstandardisiertes Verfahren ist, in dem idiosynkratische praktische Lösungen zur sprachübergreifenden Kommunikation zwischen verschiedenen Prozessbeteiligten zum Einsatz kommen. Bei hochqualitative Produktionen zeigt ist auch für die ersetzende Insertübersetzung der Einsatz von Grafikern unerlässlich, zumindest für die Erstellung neuer Inserts als Übersetzungen von gefilmtem Text (Display). Hierbei sind die theoretisch möglichen Synergien zwischen Sprach- und Bildexperten noch nicht voll ausgeschöpft. Zudem zeigt sich Optimierungspotential mit Blick auf die Bereitstellung von sorgfältiger Dokumentation zur ausgangssprachlichen Version. Diese wäre als Referenzmaterial für die Übersetzung insbesondere auch für Zwecke der internationalen Qualitätssicherung relevant. Die übersetzten Inserts in der deutschen Version weisen insgesamt eine sehr hohe Qualität auf. Übersetzungsprobleme ergeben sich für das genretypische Element der Codes, die wegen ihrer Kompaktheit und multiplen Bezügen zum Film eine Herausforderung darstellen. Neben weiteren bekannten Übersetzungsproblemen wie intertextuellen Bezügen und Realia stellt sich immer wieder die Frage, wieviel der im Original dargestellten Insert- und Displaytexte übersetzt werden müssen. Aus Gründen der visuellen Konsistenz wurden neue Inserts zur Übersetzung von Displays notwendig. Außerdem stellt sich die Frage insbesondere bei Fülltexten. Sie dienen der Repräsentation von Text und der Erweiterung der Grenzen der fiktiv dargestellten Welt, sind allerdings mit hohem Übersetzungsaufwand bei minimaler Bedeutung für die Handlung verbunden.