Synthesis and evaluation of 18-F-radiopharmaceuticals within the serotonergic receptor system for molecular imaging

Molecular imaging technologies as Positron Emission Tomography (PET) are playing a key role in drug discovery, development and delivery due to the possibility to quantify e.g. the binding potential in vivo, non-invasively and repetitively. In this context, it provides a significant advance in the understanding of many CNS disorders and conditions. The serotonergic receptor system is involved in a number of important physiological processes and diseases such as depression, schizophrenia, Alzheimer’s disease, sleep or sexual behaviour. Especially, the 5-HT2A and the 5-HT1A receptor subtypes are in the focus of fundamental and clinical research due to the fact that many psychotic drugs interact with these neuronal transmembrane receptors. This work describes the successful development, as well as in vitro and in vivo evaluation of 5-HT2A and 5-HT1A selective antagonistic PET-radiotracers. The major achievements obtained in this thesis are: 1. the development and in vitro evaluation of several 5-HT2A antagonistic compounds, namely MH.MZ (Ki = 9.0 nM), (R)-MH.MZ (Ki = 0.72 nM) and MA-1 (Ki = 3.0 nM). 2. the 18F-labeling procedure of these compounds and their optimization, whereby radiochemical yields > 35 % in high specific activities (> 15 GBq/µmol) could be observed. Synthesis time inclusive secondary synthon synthesis, the radioactive labeling procedure, separation and final formulation took no longer than 120 min and provided the tracer in high radiochemical purity. 3. the in vivo µPET evaluation of [18F]MH.MZ and (R)-[18F]MH.MZ resulting in promising imaging agents of the 5-HT2A receptor status; from which (R)-[18F]MH.MZ seems to be the most promising ligand. 4. the determination of the influence of P-gp on the brain biodistribution of [18F]MH.MZ showing a strong P-gp dependency but no regional alteration. 5. the four-step radiosynthesis and evaluation of [18F]MDL 100907 resulting in another high affine tracer, which is, however, limited due to its low radiochemical yield. 6. the development and evaluation of 3 novel possible 5-HT2A imaging agents combining structural elements of altanserin, MDL 100907 and SR 46349B demonstrating different binding modes of these compounds. 7. the development, the labeling and in vitro evaluation of the novel 5-HT1A antagonistic tracer [18F]AH1.MZ (Ki = 4.2 nM).

Molekular bildgebende Verfahren wie die Positronen-Emissions-Tomography (PET) spielen eine wichtige Rolle bei vielen biologischen und medizinischen Fragestellungen. Dabei kann die PET in vivo, wiederholbar und nicht-invasiv z.B. das Bindungspotential von Tracern bestimmen und somit zu einem besseren Verständnis z.B. von neurologischen Krankheiten oder mentalen Zuständen dienen. Das serotonerge System ist an vielen physiologischen Prozessen und Krankheiten beteiligt. Besondere Bedeutung kommt dem 5-HT2A und dem 5-HT1A Rezeptorsubtypen zu. Viele Antipsychotika interagieren mit diesen Rezeptor-untereinheiten. Diese Arbeit befasst sich mit der erfolgreichen Entwicklung, der in vitro und in vivo Evaluierung von 5-HT2A und 5-HT1A selektiver antagonistischer PET-Radiotracer. Die wichtigsten Ergebnisse werden im Folgenden aufgelistet: 1. die Entwicklung und in vitro Evaluierung mehrerer 5-HT2A antagonistischer Verbindungen, MH.MZ (Ki = 9.0 nM), (R)-MH.MZ (Ki = 0.72 nM) und MA-1 (Ki = 3.0 nM) mit hoher Affinität und Selektivität. 2. die 18F-Markierung der genannten Liganden und deren Optimierung, die zu radiochemischen Ausbeuten (RCY) > 35 % in hohen spezifischen Aktivitäten (> 15 GBq/µmol) und hohen radiochemischen Reinheiten führten. Synthesezeit inklusive Synthonsynthese, Markierung, Abtrennung und Formulierung dauerte ~ 120 min. 3. die in vivo µPET Evaluierung von [18F]MH.MZ und (R)-[18F]MH.MZ, aus der resultiert, dass beide markierten Verbindungen als vielversprechende Tracer für den 5- HT2A Rezeptorstatus dienen können; (R)-[18F]MH.MZ mit dem größeren Potential. 4. die Bestimmung des P-gp Einflusses auf die Hirnverteilung von [18F]MH.MZ mit dem Ergebnis, dass der Ligand eine starke P-gp Abhängigkeit aufweißt. Jedoch konnten keine regionalen Biodistibutionsunterschiede von [18F]MH.MZ determiniert werden. 5. eine 4-stufige radioaktive Synthese und Evaluierung von [18F]MDL 100907. Die Verbindung zeigte hochaffines Verhalten. 6. die Entwicklung und Evaluierung von 3 möglichen 5-HT2A Verbindungen, die Strukturelemente von Altanserin, MDL 100907 und SR 46349B vereinigen. Die Charakterisierung legt nahe, dass die Rezeptorbindung in unterschiedlicher räumlicher Orientierung erfolgt. 7. die Entwicklung, Markierung und in vitro Evaluierung eines neuen 5-HT1A antagonistischen Tracers [18F]AH1.MZ (Ki = 4.2 nM).