Biologisch aktive Sekundärmetabolite aus Pflanzen und Pilzen : Phenanthro-Alkaloide ; phytotoxische Dioxolanone

Als Phenanthro-Alkaloide wird eine kleine Gruppe von pentacyclischen, auf dem Phenanthren-Strukturmotiv basierenden Indolizidinen sowie Chinolizidinen bezeichnet. Von Letztgenannten sind bisher fünf, von den homologen Phenanthroindolizidinen mehr als sechzig natürliche Vertreter gefunden worden. Das wohl bekannteste Alkaloid in dieser Gruppe ist das Indolizidin-Alkaloid Tylophorin, das beispielsweise aus Tylophora indica (Apocynaceae, "Hundsgiftgewächse") gewonnen werden kann. Tylophorin und verwandte Derivate besitzen potente biologische und physiologische Wirkungen. So entfalten sie sowohl antiinflammatorische als auch antineoplastische Effekte (wirksam auch bei MDR-Tumorzelllinien, MDR = "multi drug resistant").rnrnDas Ziel der vorliegenden Arbeit war es, neue Methoden zur Herstellung von Phenanthro-Alkaloiden und deren Derivaten zu entwickeln. Ausgehend von (S)-Prolin konnten sowohl (S)-(+)-Tylophorin (>99% ee) als auch ein bisher noch nicht beschriebenes Derivat, das sich durch eine deutlich geringere Lichtempfindlichkeit im Vergleich zu Tylophorin aus¬zeichnet, in 33%-iger Gesamtausbeute über neun lineare Stufen, hergestellt werden. Die Synthese von (R)-(-)-Tylophorin gelang in analoger Weise aus (R)-Prolin in 21%-iger Ausbeute (93% ee). Der Einsatz von Schutzgruppen war nicht notwendig.rnDer Schlüsselschritt ist in beiden Fällen eine Cyclisierung an eine C=N-Doppelbindung über freie Radikale, die bei der Synthese des neuen Derivats hochstereoselektiv zur Bildung des (13aS,14S) Diastereomers führt. Die Synthese von 7-Methoxycryptopleurin gelang durch eine ähnliche Synthesestrategie. rnrnZur Herstellung von Cryptopleurin ist zunächst ein neuer Syntheseweg für 9-(Hydroxymethyl)-2,3,6-trimethoxyphenanthren entwickelt worden. Dieser führt über den Aufbau eines Biphenylsystems durch palladiumkatalysierte Kreuzkupplung, eine anschließende COREY-FUCHS-Transformation und als Schlüsselschritt über eine Gold-NHC-Komplex katalysierte 6-endo-dig-Cyclisierung zum entsprechenden Phenanthren. Diese Ringschlussreaktion verläuft in gewünschter Weise regioselektiv unter Bildung des 2,3,6-trimethoxysubstituierten Phenanthrens. Die Bil¬dung des regioisomeren 2,3,8-Trimethoxyphenanthrens wird nicht beobachtet. Der Alkohol wird dann in fünf linearen Stufen (34%) in das Xanthogenat überführt, aus dem sich durch eine zweistufige Reaktionssequenz, bestehend aus einer Radikal¬cyclisierung nach ZARD und einer Reduktion mit LiAlH4 das extrem lichtempfindliche und hochtoxische Alkaloid (R)-(-)-Cryptopleurin gewinnen ließ (50%).rnNachdem beide Enantiomere und das Racemat von Tylophorin synthetisiert worden waren und zum Vergleich bereit standen, wurde Tylophorin aus Tylophora indica extrahiert. rnDie Motivation rührte unter anderem daher, dass in der bisherigen Literatur Unstimmigkeiten über das in der Natur vorkommende Enantiomer des Tylophorins herrschten. Vor Beginn dieser Arbeit ging man davon aus, dass in T. indica nur (R)-(-)-Tylophorin vorkommt und für die Diskrepanzen zwischen den berichteten Drehwerten von, aus Pflanzenmaterial isolierten und des synthetisierten Naturstoffs, dessen Zersetzung vor oder während der Messung verantwortlich ist. Dieser Effekt kann zwar auch beobachtet werden, jedoch trägt er nur in geringem Maße zur Erniederigung des Drehwertes bei. Schließlich sind Proben von synthetisiertem Tylophorin in gleichem Maße von der schnell eintretenden Oxidation des Alkaloids betroffen. Aus dem Rohextrakt ist Tylophorin durch RP-HPLC isoliert worden. Anschließend wurde die Probe mittels chiraler HPLC/MS analysiert. Durch den Vergleich mit den bereit stehenden synthetischen Proben von (R)- und (S)-Tylophorin konnte in dieser Arbeit erstmals experimentell belegt werden, dass es sich bei (−)-Tylophorin aus T. indica um ein scalemisches Gemisch im Verhältnis von 56:44 (R:S) handelt.rnrnDas Ziel dieses Teilprojektes war die Entwicklung einer Synthese für den bisher noch nicht synthetisch hergestellten phytotoxischen Sekundärmetabolit (+)-Phenguignardiasäure. Isoliert wurde diese Verbindung aus Guignardia bidwellii, dem Erreger der Schwarzfäule der Weinrebe. Die absolute Konfiguration des quartären Stereozentrums war zu Beginn dieser Arbeit nicht bekannt. Ausgehend von (R)-Phenylmilchsäure und 3-Phenylprop-2-in-1-ol gelang die Synthese beider Enantiomere des Dioxolanons in acht linearen Stufen. Sie liefert den experimentellen Beweis (ECD, Polarimetrie) für die (S)-Konfiguration von natürlicher (+)-Phenguignardiasäure.rnrn

New synthetic strategies towards indolizines and pyrroles

Indolizines and pyrroles are considered as “privileged” structures since their skeletons were found in many biologically active natural products and they possess a wide range of pharmaceutical properties. Syntheses of these small drug-like molecules are very important in medicinal chemistry. However, most existent methodologies are usually limited to specific substitution patterns or require impractical starting materials or expensive catalysts. Therefore, developing new methodologies for the synthesis of indolizines and pyrroles from commercially available or readily accessible sources is highly desirable.rnIn this PhD thesis, several methods has been described for the synthesis of indolizines and pyrroles. In the first part, indolizines carrying substituents in positions 1-3 were synthesized via a formal [3+2]-cycloaddition of pyridinium ylides and nitroalkenes. Pyridinium salts were prepared by N-alkylation of pyridines with cyanohydrin triflates which could be prepared from corresponding aldehydes via a Strecker reaction followed by O-triflylation. Nitroalkenes were simply prepared from the corresponding aldehydes and nitroalkanes in a nitroaldol condensation. Overall, this modular approach allows to construct the indolizine framework with various substitution patterns starting from a pyridine, two different aldehydes and a nitroalkane. In contrast to reported methods, the produced indolizines do not have to contain an electron-withdrawing group.rnIt has also been found that nitrile-stabilized 2-alkylpyridinium ylides cyclize to unstable 2-aminoindolizines via an intramolecular 5-exo-dig cyclization. Using an in situ acetylation of the amino group, N-protected 2-aminoindolizines could be synthesized. As a less common substitution pattern, indolizines carrying substituents in positions 5–8 were synthesized from enones and 2-(1H-pyrrol-1-yl)nitriles obtained from α-aminonitriles using a modified Paal-Knorr pyrrole synthesis. The decoration of the pyridine unit in the indolizine skeleton has been achieved by a one-pot conjugate addition/cycloaromatization sequence.rnIn the second part of the thesis, the diversity-oriented synthesis of pyrroles from 3,5-diaryl substituted 2H-pyrrole-2-carbonitriles (cyanopyrrolines) obtained in a cyclocondensation of enones with aminoacetonitrile hydrochloride is being discussed. 2,4-Di-, 2,3,5-trisubstituted pyrroles, pyrrole-2-carbonitriles and 2,2’-bipyrroles were synthesized in a one- or two-step protocol. While the microwave-assisted thermal elimination of HCN from cyanopyrrolines gave 2,4-disubstituted pyrroles, DDQ-oxidation of the same intermediates furnished pyrrole-2-carbonitriles. Furthermore, 2,3,5-trisubstituted pyrroles were obtained via a C-2-alkylation of the deprotonated cyanopyrrolines followed by the elimination of HCN. Finally, it has also been found that tetraaryl substituted 2,2’-bipyrroles could be synthesized by the oxidative dimerization of cyanopyrrolines using copper (II) acetate at 100 °C.rn

Darstellung und Charakterisierung perlenkettenartiger und zylindrischer Polyelektrolyte

Zusammenfassung: Es sollten zum einen strukturell fixierte, perlenkettenartige Polyelektrolyte dargestellt werden. Dazu wurde lineares Poly-2-vinylpyridin(PVP) mit vinylfunktionalisierten, hydrophoben Quaternisierungsagentien zu einer Polyseife umgesetzt. Bei der Quaternisierungsreaktion ließ sich der Gehalt an hydrophoben Gruppen variieren, wodurch Polyseifen mit unterschiedlichen Ladungsdichten zugänglich wurden. Trotz vielfältiger Versuche war es dennoch nicht möglich, eine polymerisationsfähige Polyseife herzustellen, welche in wäßriger Lösung intramolekular micellisiert und die Überstruktur einer Perlenkette annimmt. Durch die Herstellung hochreiner PVP-Makromonomere konnten zylindrische Bürsten hergestellt werden. Durch Umsetzung der PVP-Bürsten mit Methyltosylat sind unter milden Reaktionsbedingungen nahezu vollständig umgesetzte positiv geladene Polyelektrolyte zugänglich. Durch eine Sulfonierung von Polystyrol-Polymakromonomeren wurden negativ geladene zylindrische Polyelektrolyte erhalten.Das Verhalten dieser Polyelektrolyte in verdünnter wäßriger Lösung wurde mit der statischen und der dynamischen Lichtstreuung untersucht. Dabei deuten die statischen Messungen darauf hin, daß deren Verhalten in verdünnter wäßriger Lösung maßgeblich durch die osmotische Aktivität der Gegenionen bestimmt wird.Durch eine Quaternisierung der PVP-Bürsten mit langkettigen Reagentien konnten hochverzweigte Polyelektrolytarchitekturen hergestellt werden. Dabei läßt sich die Tatsache, daß eine Quaternisierung mit solchen Reagentien einen nur unwesentlichen Einfluß auf die Struktur der Bürste hat, nicht durch einfache Überlegungen erklären. Dennoch scheinen die langkettigen Seitenketten die Ausbildung geordneter Strukturen innerhalb von Domänen an der Oberfläche zu induzieren.

Neue konjugierte Polyarylene mit Leiterstruktur

Zusammenfassung: Im Rahmen der Arbeit wird über die Darstellung neuartiger, konjugierter Polyarylene mit Leiterstruktur berichtet. Über eine zweistufige Synthese wurde ein ethylenüberbrücktes Leiterpolymer (LPDP) hergestellt. Dabei wurde das Vorläuferpolymer mit Samarium(II)jodid unter milden Bedingungen zum Leiterpolymeren cyclisiert. Erste Untersuchungen zeigen, daß LPDP im Gegensatz zum 'gewinkelten Polyacen' eine sehr vielversprechende Elektrolumineszenz-Eigenschaft besitzt. Durch den Einbau chiraler Alkylsubstituenten in entsprechenden meta-Phenylen-Analoga der Leiterpolymere vom Polyacen-Typ wurde versucht, eine Vorzugsdrehrichtung der helikalen Leiterpolymere im Laufe der polymeranalogen Cyclisierung zu induzieren. Es zeigt sich, daß für eines der chiralen Derivate ein CD-Effekt im Bereich der Absorption der helikalen Polyacen-Hauptkette auch auf molekularer Ebene auftritt. Weiterhin wird die erfolgreiche Synthese eines neuen, heteroaromatischen Leiterpolymeren, LPPPT, beschrieben, welches alternierend aus 1,4-Phenylen- und 2,5-Thienylen-Einheiten aufgebaut ist. Eine LED in der Konfiguration ITO/LPPPT/Al zeigt eine orange Lichtemission. Die Quanteneffizienz der freien Ladungsträgerbildung für LPPPT wurde in Experimenten zur Ladungstraegergeneration im elektrischen Feld (Coronaentladung) zu ca. 1 % bei 10E7 V/m bestimmt. Letztlich wurde die Synthese eines neuen, heteroaromatischen Leiterpolymeren mit Carbazol-Einheiten, LPPPC, in der Hauptkette beschrieben, das alternierend aus 1,4-Phenylen- und Carbazol-3,6-diyl-Einheiten aufgebaut ist. Untersuchungen am LPPPC ergaben, daß das Polymer gute Lochleitereigenschaften besitzt, daneben weisen dünne Filme von LPPPC auch photovoltaische Eigenschaften auf.

Von zwei- zu dreidimensionalen Graphitausschnitten

Zusammenfassung: 'Von zwei- zu dreidimensionalen Graphitausschnitten'Dissertation Florian Dötz Die vorliegende Arbeit zeichnet den synthetischen Weg von zwei- zu dreidimensionalen Graphitausschnitten nach und thematisiert insbesondere die Schnittstelle dieser beiden Bereiche, die durch den Übergang von planaren Systemen zu räumlichen Strukturen verkörpert wird und daher die Darstellung nicht-planarer polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffe (PAH) vorsieht. Diese Zielsetzung mündet in einer dreiteiligen Gliederung der angefertigten Dissertation und sieht im ersten Teil die Synthese planarer Graphitsegmente durch oxidative Cyclodehydrierung entsprechender Oligophenylvorläufer mit Eisen(III)chlorid vor, gefolgt von der Darstellung nicht-planarer PAHs mit denselben oxidativen Methoden sowie der Präparation und Charakterisierung dreidimensionaler, supramolekularer PAH-Aggregate.Der erste Abschnitt beschreibt die Synthese von kleineren PAHs als Modellverbindung für größere Systeme und ihre UV-spektroskopische Charakterisierung. Daran anknüpfend wird die Synthese mehrerer heteroatomsubstituierter Derivate des Hexa-peri-hexabenzocoronens (HBC) vorgestellt und ihre flüssigkristallinen Eigenschaften eingehend untersucht. Dabei wurde mit der oxidativen Cyclodehydrierung geeigneter Vorläufer auf Einkristalloberflächen ein neuer Weg zur Synthese dieser Verbindungen etabliert.Im Zentrum des zweiten Teils dieser Arbeit stand die Induktion von Nichtplanarität in ausgedehnten PAHs mit den im ersten Abschnitt entwickelten Synthesekonzepten. Hier konnte mit der erfolgreichen Darstellung eines 18fach methoxysubstituierten HBC-Derivats eine erstaunliche Krümmung des aromatischen Systems erreicht werden, wie durch Kristallstrukturanalyse gezeigt wurde. Anhand mehrerer Beispiele wurde ebenso die Leistungsfähigkeit der verwendeten Cyclodehydrierungsmethode verdeutlicht, da viele Vorläufermoleküle gegenüber den Reaktionsbedingungen nicht inert sind.Der letzte Teil dieser Arbeit beschreibt schließlich die Präparation und Charakterisierung dreidimensionaler, supramolekularer PAH-Aggregate auf der Basis von HBC-Amiden, deren Eigenschaften sich durch eine sorgfältige Wahl der jeweiligen Monomerbausteine manipulieren lassen. Bei Verwendung von chiralen Monomeren wird hier die Expression von supramolekularer Chiralität erreicht und durch spektroskopische und chiroptische Methoden belegt.

Festkörper-NMR-Spektroskopie

Die innerhalb dieser Arbeit mittels moderner Festkörper-NMR-Methoden untersuchte molekulare Dynamik in Poly(methacrylat)-Schmelzen und Polyphenylen-Dendrimeren ist durch eine bemerkenswerte Anisotropie gekennzeichnet.Die Anisotropie der molekularen Dynamik zeigt sich in geschmolzenen, ataktischen und isotaktischen Poly(ethylmethacrylaten) (PEMA) durch die Zeitskalenseparation der segmentellen alpha-Relaxation von einem etwa zwei Größenordnungen langsameren Relaxationsprozeß, welcher die Isotropisierung der Polymerhauptkette wiedergibt. Die Isotropisierungsdynamik der Polymerhauptkette wird - mit Ausnahme von PMMA - durch eine universelle, nicht-korrelationszeitenverteilte Relaxationsmode der Poly(methacrylate) quantifiziert, deren Temperaturabhängigkeit durch einen einheitlichen WLF-Parametersatz beschrieben werden kann. Geometrisch läßt sich die Isotropisierung der Hauptkette durch Sprungprozesse beliebiger Amplitude von Kettenstücken mit gestreckter all-trans-Konformation interpretieren. Die Kette zeigt eine außergewöhnliche konformative Stabilität. WAXS-Messungen deuten für PEMA und seine höheren Homologen die Existenz einer Schichtstruktur an, in der sich die steifen, polaren Hauptketten lokal in Monolagen anordnen, welche durch Bereiche zusammengelagerter Seitengruppen getrennt sind. Die Festkörper-NMR-Untersuchungen an Polyphenylen-Dendrimeren bringen zwei zentrale Aspekte in der wechselseitigen Beziehung von Struktur und Dynamik hervor. Zum einen ist die beobachtete molekulare Dynamik auf lokale Reorientierungen einzelner, terminaler Phenylringe um definierte Achsen beschränkt. Polyphenylen-Dendrimermoleküle sind unter diesen Bewegungen formstabil. Zum anderen können sowohl schnelle, als auch langsame Phenylreorientierungen nachgewiesen werden, wobei jeweils die intramolekulare Packungsdichte der Phenylringe das dynamische Verhalten der Polyphenylen-Dendrimere kontrolliert.

Synthese und Reaktivität styrylsubstituierter p-Benzochinone

Synthese und Reaktivität styrylsubstituierter p-Benzochinone Oligo- und Poly(1,4-phenylenvinylene) (OPV, PPV) stellen eine für die Materialwissenschaft äußerst interessante Verbindungsklasse dar, die in Form von Halbleitern, Photoleitern, elektrolumineszierenden Systemen und negativen Photoresists breitgefächerte Anwendung findet. Allerdings stellt die Alterung dieser Materialien in Gegenwart von Sauerstoff und anderen Oxidationsmitteln ein signifikantes Problem dar. So wird z. B. die technische Anwendung von Leuchtdioden auf Polymerbasis durch ihre geringe Betriebsdauer eingeschränkt. Als Beitrag zur Untersuchung des oxidativen Abbaus von Poly- bzw. Oligo(p-phenylenvinylenen) [PPV, OPV] wurden verschiedene 2-Styryl-1,4-benzochinone - sowie höhere Oligomere - synthetisiert, die das Strukturelement einer hoch oxidierten Form von OPV's aufweisen. Durch Einführung einer Cyanogruppe an der olefinischen Doppelbindung wurde die Reaktivität der Modellsysteme gezielt beeinflußt. Die 2-Styryl-1,4-benzochinone mit unsubstituierter Doppelbindung dimerisieren in Lösung quantitativ im Sinne von Diels-Alder-Reaktionen zu den entsprechenden Cycloaddukten. Die Dimerisierungen verlaufen chemo-, regio- und stereoselektiv, was sich anhand von Grenzorbital-Betrachtungen erklären läßt.An der Oberfläche von Kieselgel erfolgt eine vollständige Umwandlung der Dimere, deren zwei Hauptprodukte identifiziert werden konnten: Neben Verbindungen, die durch eine intramolekulare [4+2]-Cycloaddition nach erfolgter Dehydrierung / Oxidation gebildet werden, entstehen verschiedene Additionsprodukte der Dimere mit Nucleophilen (Wasser, Ethanol). Cyanosubstitution führt bereits bei den als Vorstufe dienenden Stilbenen zu einer erleichterten (E/Z)-Photoisomerisierung in Lösung, die zu einem photostationären Gleichgewicht führt, welches sich durch einen hohen Anteil der (E)-Konfiguration auszeichnet. Nach erfolgter Oxidation kann ebenfalls eine Dimerisierung beobachtet werden. Bei direkter Nachbarschaft der Cyanogruppe zum Chinonring erfolgt stattdessen ein intramolekularer Ringschluß unter Ausbildung eines Benzofuranderivats.Die beobachtete Reaktivität der synthetisierten Chinonsysteme steht in Einklang mit einem möglichen sekundären Abbaumechanismus, der nach primärer Oxidation zu der Alterung von PPV's beitragen kann.

Stilbenoide Sternsysteme - Synthese und Eigenschaften

Stilbenoide Sternsysteme - Synthese und Eigenschaften Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese und den Eigenschaften stilbenoider Sternverbindungen vom Typ der Hexastyrylbenzole und Tristyryltriazine.Zu den Hexastyrylbenzolen hat sich als einzig gangbarer Weg eine Synthesesequenz aus einer dreifachen Heck-Reaktion und einer anschließenden dreifachen Horner-Olefinierung erwiesen. Diese Substanzen zeigen in Lösung eine äußerst hohe Photoreaktivität, die bereits am Tageslicht unter vollständigem Abbau der Stilbenchromophore zu statistisch vernetzten Polymeren führt.Die Synthese der Tristyryltriazine gelingt über eine dreifache Kondensationsreaktion des Trimethyl-s-triazins mit Benzaldehyden. Durch Variation der Alkoxyflügelketten der eingesetzten Aldehyde war es möglich, einen neuen Strukturtyp kolumnar diskotischer Mesogene zu synthetisieren. Es konnte gezeigt werden, daß sich durch die Änderung der Länge der Flügelketten die Temperaturbereiche der Mesophasen gezielt variieren lassen. Die Tristyryltriazine weisen innerhalb ihrer LC-Phasen eine hohe Photoreaktivität auf, die sich in einem schnellen Abbau der Texturen bemerkbar macht.Die reversible Protonierung des zentralen Triazinrings führt durch den dadurch verstärkten intramolekularen charge transfer Effekt (ICT) zu einer bathochromen Verschiebung ihres langwelligen Absorptionsmaximums.Für eine Reihe von Tristyryltriazinen mit konjugierten Wiederholungseinheiten konnte für das langwellige Absorptionsmaximum in neutraler Lösung ein Konvergenzverhalten der Verbindungen mit einer effektiven Konjugationslänge von n(EKL) = 7 festgestellt werden.

Design, synthesis and photochemical studies of stilbenoid dendrimers

Stilbenoid dendrimers with stilbene in the periphery and stilbene in periphery as well as core were synthesized by convergent approach except 2nd generation dendrimer with stilbene in the periphery as well as in core (D-5). All dendrimers were characterized by standard techniques such as 1H NMR, 13C NMR, MS and IR spectroscopy. The MALDI-TOF technique proved to be very helpful in the identification of the 2nd generation dendrimer (D-5) with a mass of 3231 a.m.u. The dendrimers were designed in such a way that an intramolecular photochemical CC bond formation was favored. As two stilbene units of the same molecule were close enough so they preferred an intramolecular cyclic process except for zero generation dendrimers. Apart from the cycloaddition, some E/Z isomerization and oligomer formation was also observed on irradiation. These processes were observed by 1H NMR and MALDI-TOF MS. The photochemical behavior was also studied by UV absorption spectroscopy. Irradiating by monochromatic light led to an initial E/Z isomerization and by prolonged irradiation, an irreversible cyclic structure was formed. The choice of the wavelength of incident light is very important as irradiation at 320 nm leads to a reversible E/Z isomerization and a non-reversible cyclobutane formation, but irradiation at 340 nm favors the one-way process E Z. The [2+2] cycloaddition of molecule Tm2De was also studied by irradiating thin films on a quartz surface. An AFM image was taken before irradiation, after 3 sec irradiation and after long irradiation (1 hour). AFM studies show that a short irradiation leads to a cyclic structure as formation of hills of about 20-30 nm on the surface. A prolonged irradiation leads to a CC cross linking which can be monitored on AFM images as disappearance of hills. The roughness goes back to an almost smooth surface. These results prove a very complex material transport, which accompanies the reaction in the surface region.

Stereoselektive Synthesen von Stickstoffheterocyclen aus 4-substituierten N-Galactosyl-dehydropiperidinonen

Ziel dieser Arbeit war es, an in 4-Position substituierten N-Galactosyl-dehydropiperidinonen die übrigen Positionen des Heterocycluses selektiv zu funktionalisieren und die erarbeiteten Methoden im Rahmen von Total- und Partialsynthesen biologisch aktiver Verbindungen anzuwenden. Ausgehend von N-Galactosyl-2-pyridon, welches sich in drei Stufen aus D-Galactose im Gramm-Maßstab erhalten lässt, konnten die in Position 4-substituierten Dehydropiperidinone in regio- und diastereoselektiv verlaufenden Additionen von Grignard-Reagenzien und Organocupraten synthetisiert werden. Es gelang die Einführung sowohl unverzweigter als auch sekundärer, tertiärer und cyclischer Alkylreste. Ebenfalls gute Ausbeuten und exzellente Diastereoselektivitäten wurden bei der konjugierten Addition verschieden substituierter Aryl- und Benzyl-Grignard-Reagenzien erhalten. Das Kohlenhydratauxiliar kontrolliert dabei nicht nur die faciale Selektivität, sondern es bestimmt gleichzeitig die Regioselektivität. Die absolute Konfiguration der 4-substituierten 2-Pyridone konnte durch Röntgenstrukturanalysen zweier Produkte zweifelsfrei geklärt werden. Dass die so dargestellten Heterocyclen wertvolle Synthone zur asymmetrischen Synthese mehrfach substituierter Piperidinverbindungen sind, konnte gezeigt werden durch die Ausarbeitung verschiedener Methoden zur weitergehenden Funktionalisierung an den Positionen C-2, C-3, C-5 und C-6 sowie durch die Entwicklung eines Verfahrens zur Freisetzung der stereoselektiv synthetisierten Heterocyclen. Diese systematisch untersuchten Synthesewege konnten in Partial- und Totalsynthesen von pharmakologisch relevanten Verbindungen erfolgreich beschritten werden. So gelang die Synthese des biologisch aktiven (3S)-Piperidinols, sowie die des 3-Hydroxy-4-(4-fluorphenyl)-piperidin-Derivates. Weiterhin gelang die formale Totalsynthese von (+)-Paroxetin, welches einen pharmakologisch interessanten Wirkstoff mit der Struktur eines 3,4-trans-disubstituierten Piperidins darstellt. Ein weiterer Themenschwerpunkt dieser Arbeit war die regio- und stereoselektive Synthese von Benzomorphan-Derivaten. Diese gelang durch intramolekulare Amino-Alkylierung der 4-Benzyl-substituierten Dehydropiperidinone. Durch Anwendung dieser Methodik konnte eine Reihe verschieden substituierter 7,8-Benzomorphan-Derivate synthetisiert werden, die interessante Zwischenstufen in der asymmetrischen Benzomorphansynthese darstellen. In einer exemplarischen Synthese wurde so das 7,8-Benzomorphan hergestellt.

Responsive Bürstenpolymere

'Responsive' Bürstenpolymere Bürstenpolymere sind definiert verzweigte Makromoleküle, die aus einer Hauptkette und vielen darauf (kovalent) gepfropften Seitenketten bestehen; ist der Pfropfungsgrad hoch und die Hauptkette wesentlich länger als die Seitenketten, dann haben sie die Form semiflexibler molekularer Zylinder. Lassen sich Form bzw. Ausdehnung eines solchen Zylinders gezielt ansteuern, dann könnten diese Moleküle entweder als (Nano-)Sensoren für die entsprechende Umgebungsbedingung oder als molekulare Motoren eingesetzt werden. Die Idee responsiver Bürstenpolymere beruht auf folgender Überlegung: Die gestreckte Konformation der Hauptkette ist entropisch gegenüber einem entsprechenden Knäuel benachteiligt, weshalb sie ,molekulare Federn‘ darstellen, die auf Änderung der repulsiven Wechselwirkung zwischen den Seitenketten reagieren. Dies wurde für den Wechsel zwischen gutem und schlechtem Lösungsmitteln untersucht. Ein zweites Konzept zur Änderung der Molekülform beruht auf der intramolekularen Phasentrennung (,Segmentbildung‘) miteinander unverträglicher Seitenketten in selektiven Lösungsmitteln, da die Hauptkette durch Ausbildung von Mikrophasen entlang des Moleküls ebenfalls aus ihrer gestreckten Form gebracht werden sollte. Die dritte Möglichkeit zur Änderung der Konformation ist die intramolekulare Vernetzung von Seitenketten, die ebenfalls zu verringerter Abstoßung und damit zur Verkürzung der Zylinder führen sollte. Eine weitere wichtige Untersuchung der Arbeit war der Übergang einer geknäuelten Hauptkette zu einer gestreckten Bürste als Funktion der Pfropfdichte. Zur Beantwortung dieser Fragestellungen wurden zylindrische Bürstenpolymere durch ,Grafting Trough‘ und ,Grafting Onto‘ synthetisiert (PS bzw. PI/PS und PnBMA/PMAA mit Kern/Schale- und ,Segment‘-Architektur) und systematisch Pfropfdichte, Vernetzungsgrad (Vernetzung durch gamma-Bestrahlung) und Lösungsbedingungen verändert. Die Möglichkeit gezielter Ansteuerung der Konformationsänderung durch Vernetzung konnte nach polymeranaloger Modifikation von PI/PS-Bürstenpolymeren durch Photovernetzung und vernetzende Komplexierung erfolgreich bestätigt werden. Zur Untersuchung der Probenreihen wurden AFM, Licht- und Neutronenstreuung herangezogen. Die Analysen bestätigten konsistent die Änderung von Steifigkeit, Zylinderquerschnitt und Streckung der Hauptkette durch Variation von Pfropfdichte, Vernetzung und Lösungsmittelqualität. Für die Änderung der Pfropfdichte gehorchen die Parameter dabei Potenzgesetzen.

Entwicklung neuartiger stickstoffreicher Polyphenylene

Im Rahmen dieser Arbeit wurden Darstellung und elektronische Anwendungsmöglichkeiten von neuartigen stickstoff- und damit elektronenreichen Poly(para-phenylenen) untersucht. Der Teilbereich „Polycarbazole“ befasst sich mit der Synthese von konjugierten (Stufen)leiterpolymeren auf der Basis von Carbazol. Dazu wurde ein neuer und effizienter Syntheseweg zur Gewinnung von 2,7-Dibromcarbazol entwickelt. Durch die weitere Funktionalisierung von 2,7-Dibromcarbazol gelang es, elektronenreiche Leiterpolymere zu gewinnen, die eine grüne Emissionsfarbe aufwiesen. Mit der Verwendung von R = 2-Decyltetradecyl als löslichkeitsfördernder Seitenkette in einem Poly(2,7-carbazol) konnte erstmals ein hochmolekulares Polycarbazol gewonnen werden. Dieses gut lösliche Poly(2,7-carbazol) erwies sich als ein exzellentes Donatormaterial in Solarzellen, welches in Kombination mit dem Farbstoff PDI eine effiziente Solarzelle ergab. Eine OLED mit einem neuartigen arylierten Polycarbazol als Emittermaterial zeigte eine sehr niedrige Turn-on-Spannung und eine intensive blaue EL-Emission. Das Kapitel über imidazolhaltige Poly(para-phenylene) und Discoten stellt die Darstellung von planarisierten Bisimidazolen vor, welche in hohen Ausbeuten durch eine intramolekulare Buchwald-Reaktion zwischen den Imidazolringen und der zentralen Terphenyleinheit durchgeführte wurde. Die dreistufige Darstellung der Discoten aus einem Terephthalaldehyd-Derivat und einem Benzil erlaubt eine einfache sowie variable Einführung von löslichkeitsfördernden Alkylsubstituenten. Auf diese Weise ist der Zugang zu einer völlig neuartigen Klasse an discotischen Materialien möglich, die eine Kombination aus Discoten auf der Basis von Benzolringen (wie z.B. HBC) mit Heteroaromaten darstellen. Die gewonnenen scheibenförmigen Bisimidazole wiesen dementsprechend auf Selbstanordnung zurückzuführende kolumnare Anordnungen und hexagonale Überstrukturen auf. Im dritten Themengebiet wird der Einbau eines Phthalimidchromophors direkt in das Rückgrad von Polyanilin vorgestellt. Da jegliche Veränderung des Oxidationsgrades zu einer unterschiedlichen Donatorfähigkeit des Polyanilinhauptkette führt, variiert in Abhängigkeit davon das Absorptionsverhalten des eingebauten Farbstoffes. Durch die Einführung des Phthalimidchromophores war es zudem möglich, ein leitfähiges Polymer zu erhalten, das im Gegensatz zum nicht-fluoreszierenden Polyanilin eine intensive gelbe Fluoreszenz (lmax = 547 nm) aufweist.

Synthese und Photochemie von Dendrimeren mit stilbenoiden Chromophoren

Dendrimere spielen als strukturtreue Nanopartikel eine herausragende Rolle. Ziel dieser Arbeit war, Dendrimere mit einer hohen Dichte an photoaktiven Chromophoren herzu-stellen und zu untersuchen. Dazu wurden die terminalen Aminogruppen von Poly(propylenimin)dendrimeren 1. und 2. Generation, Astramol DAB-Am-4R und DAB-Am-8R, mit Stilbenen und Styrylstilbenen als Chromophor verknüpft. Mittels Wittig-Horner- und Heck-Reaktion wurden (E)-Stilbene aufgebaut, die auf der einen Seite drei Propoxygruppen zur Verbesserung der Löslichkeit und auf der anderen Seite eine passende Funktionalität zur Verknüpfung mit dem dendritischen Core tragen. Als Verknüpfungsmethoden wurden die Verknüpfung als Amid (PSDA), Schiffsche Base (PSDS) und Harnstoff (PSDH) getestet. Die Schiffschen Basen wurden außerdem zur Erhöhung der Hydrolysestabilität zum sekundären Amin reduziert (PSDR und PQDR). Durch die Verknüpfung mit dem Core werden die stilbenoiden Chromophore sehr stark photoaktiviert. Das beruht auf einem Singulett-Energietransfer (Förster-Mechanismus) von Chromophor zu Chromophor. Dieser Prozeß konkurriert zu den Deaktivierungsprozessen, verlängert die mittlere S1-Lebensdauer und erhöht somit die Chancen der Photochemie. Der Styrylstilben-Chromophor hat darüber hinaus einen erheblichen Teil seiner UV-Absorbtion bereits im Tageslicht und photopolymerisiert daher bereits im Tageslicht. Vor allem bei den Dendrimeren 2. Generation stellte sich die Frage nach der vollständigen, d.h. achtfachen Umsetzung; das Core sollte als Knäuel vorliegen, die Arme zum Teil nach innen gefaltet und somit dem Reaktand nur bedingt zugänglich. Auch dort konnten unter optimierten Reaktionsbedingungen alle Aminogruppen umgesetzt werden. Die vollständige Umsetzung der Dendrimere wurde mittels NMR und massenspektroskopischen Methoden untersucht. Bei den Absorptionsspektren der Dendrimere 1. Generation ändert sich die Lage der Maxima je nach Art der Verknüpfung der Chromophore mit dem Core. Die Verlängerung des Chromophors um eine Styryleinheit bedingt eine beträchtliche Rotverschiebung. Die Lage der Emissionsmaxima differiert stärker als die Lage der Absorptionsmaxima. Den geringsten Stokes-Shift weist der Harnstoff auf, dann folgt das sekundäre Amin, dann die Schiffsche Base. Dies weist auf unterschiedlich relaxierte S1-Geometrien hin. Die Verbindungen PSDS1, PSDR1 und PSDH1 aus 3,4,5-Tripropoxystilbeneinheit und Astramol-Core 1. Generation DAB-Am-4 wurden in einer Konzentration von 10-5 mol/L belichtet. Der vollständige Photoabbau durch Belichtung in Chloroform mit einer Xenon-Lampe erfolgte ohne jeglichen Filter innerhalb von zehn Minuten (PSDH1), 20 Minuten (PSDR1) und einer Stunde (PSDS1). Allen drei Verbindungen gemeinsam ist das Entstehen eines intermediären neuen Maximums geringer Intensität, das um etwa 100 nm bathochrom verschoben ist. Das Harnstoffsystem weist außerdem ein weiteres intermediäres Maximum bei 614 nm auf. Diese Maxima können (laut früherer Untersuchungen) durch Oxidation entstandenen chinoiden Strukturen zugeordnet werden, deren Lebensdauer (im Sekundenbereich) zu kurz für eine NMR-Charakterisierung ist. PSDR1 wurde außerdem bei höheren Konzentrationen (10-4 und 10-3 mol/L) mit einer Quecksilberlampe mit Pyrex-Filter (lambda > 300 nm) belichtet. Dabei wird, wie erwartet, eine Verbreiterung der NMR-Signale beobachtet. Es bildet sich zunächst cis-Stilben. Außerdem läßt sich bei 4.3 ppm ein Signal beobachten, das von inter- oder intramolekular gebildeten Methinprotonen herrührt. Auch wenn laut MOPAC- und Kraftfeldrechnung die Doppelbindungen ungünstig für eine [pi2s + pi2s]-Cyclodimerisierung zueinander stehen, kann im photochemisch angeregten Zustand eine Geometrie vorherrschen, die die intramolekulare Kopf-Kopf-Cyclobutanbildung ermöglicht. Die massenspektrometrischen Untersuchungen der Belichtungsprodukte (FD, ESI, MALDI-TOF) zeigen als höchste Masse lediglich das Monomer. Allerdings kann dadurch nicht auf eine rein intramolekulare Reaktion geschlossen werden. Die fortschreitende statistische CC-Verknüpfung kann schnell zu vernetzten Nanopartikeln führen, die im Massenspektrometer nicht fliegen. Die NMR-Spektren der mit zunehmender Vernetzung immer schlechter löslich werdenden Teilchen belegen die Oligomerisierung.

Untersuchungen zur stereokontrollierten Synthese von 3-Mercaptolysinderivaten und Untersuchungen zur Synthese von Ansa-Seco-Steroiden

Untersuchungen zur stereokontrollierten Synthese von 3-Mercaptolysinderivaten: 3-Mercaptolysin und Peptide mit einer 3-Mercaptolysin-Einheit sind als Liganden für Nukleardiagnostika in der Kontrastmittelforschung von großem Interesse. Für das Screening Gewebe-selektiver Diagnostika sollten Mercaptolysinderivate, die sich für den Einbau in Peptide eignen, stereokontrolliert aufgebaut werden. Als Grundlage wurde im Rahmen dieser Arbeit eine sehr effiziente Synthese von Methoxymethyl-(4-oxo-butyl)-carbaminsäure-tert-butylester aus Pent-4-en-1-ol entwickelt. Nach Olefinierung des Aldehyds konnten Auxiliar-substituierte 6-Amino-hexensäure-derivate in guten Ausbeuten erhalten werden. Diese bildeten die Startmaterialien für auxiliargesteuerte Aziridinierungen mit anschließender Ringöffnung durch Schwefel-Nukleophile. Zudem wurden Azidierungen an Auxiliar-bewehrten Substraten, Michael-Additionen von Schwefel-Nukleophilen an Dehydroaminosäuren und viele weitere Reaktionen untersucht. Es galt dabei auf patentrechtlich geschützte Reaktionen zu verzichten, weil die Produkte ggf. in großem Maßstab kommerziell genutzt werden sollen. Dabei konnten alle vier stereoisomeren 2-Acetylamino-6-(tert-butoxycarbonyl-methoxymethyl-amino)-3-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-hexansäurementhylester in guter Ausbeute synthetisiert werden. Nach Herstellung größerer Mengen der entsprechenden am Schwefelatom ungeschützten N-Fmoc-Aminosäurederivate sollen alle vier Stereoisomere in Peptide eingebaut und auf ihre Eignung als Liganden in Nukleardiagnostika untersucht werden. Untersuchungen zur Synthese neuartiger Ansa-Steroide: Über die Synthese von Ansa-Seco-Steroiden mittels eine Kaskade von intermolekularer Diels-Alder-Reaktion und anschließender Retro-Diels-Alder-Reaktion an 5,6,7,8-Tetradehydrosteroiden wurde erstmals 1986 von E. Winterfeldt et al. berichtet. Die damit eröffnete Möglichkeit eines völlig neuen Zugangs zu pharmakologisch interessanten Makrolid-Substraten konnte aber bislang nicht effektiv genutzt werden, weil insbesondere im Zusammenhang mit der Diels-Alder-Reaktion erhebliche präparative Probleme auftraten: Brauchbare Reaktivität nur bei sehr wenigen Dienophilen, Regioselektivitätsprobleme, etc. Hier galt es zu untersuchen, inwiefern sich diese Probleme durch die intramolekulare Reaktionsführung der Cycloaddition unterdrücken lassen können. Für die intramolekulare Diels-Alder-Reaktion zwischen der 5,7-Dien-Einheit des Steroids und einer an das Substrat gebundenen Dienophil-Einheit ist die Möglichkeit einer günstigen Anordnung der beiden Reaktanden-Gruppen entscheidend. Dafür wurden umfangreiche Untersuchungen zur alpha-konfigurierten Anbindung eines Dienophils in die 3-Position an 3-Hydroxy-5,6,7,8-Tetradehydrosteroiden durchgeführt: Mitsunobu-Reaktionen, Oxidations-Reduktions-Sequenzen, Oxidations-Ketalisierungs-Sequenzen, etc. Hierbei wurden zahlreiche neue Steroide synthetisiert. Es gelang jedoch nicht, 5,6,7,8-Tetradehydrosteroide mit axial in Position 3 eingebundenen Dienophilen in präparativ nutzbaren Mengen zu synthetisieren. Bei der Untersuchung intermolekularer Diels-Alder-Reaktionen zwischen Ergosterol und Brommaleinsäureanhydrid wurde vorzugsweise die Bildung der Addukte des 7,8,14,15-Tetradehydroisomers des Ergosterols beobachtet.

Oligosilyl- und Stannylderivate des Kupfers

Benzyltris(trimethylsilyl)silan konnte durch Reaktion mit Lithiummethanid oder Alkalimetall-tert-butanolaten (M-OtBu, M = Na, K, Rb, Cs) in die entsprechenden Alkalimetall-benzylbis(trimethylsilyl)silanide (M-Bnz, Bnz = Si(SiMe3)2CH2Ph) überführt werden. Die Strukturen dieser Verbindungen weisen viele Gemeinsamkeiten mit den entsprechenden Hypersilylverbindungen (Hypersilyl bzw. Hyp = Si(SiMe3)3) auf. Mit Ausnahme der Lithiumverbindung weisen die Natrium-, Kalium- und Rubidiumverbindungen jedoch noch intramolekulare Wechselwirkungen des Benzylrestes mit den Alkalimetallkationen auf. Die Benzylbis(trimethylsilyl)silanide der Alkalimetalle eignen sich zur Darstellung von Kupfersilylverbindungen. So konnten heteroleptische Cuprate (Bnz-Cu-OtBu-, Bnz-Cu-Hyp-) und monoleptische Cuprate (CuBnz2-), aber auch das ungeladene Kupfer-benzyl-bis(trimethylsilyl)silanid hergestellt werden. Auf analoge Weise wurde versucht, Alkalimetall- und Kupferverbindungen des Phenylbis(trimethylsilyl)silanides herzustellen. Da aber bereits bei der Synthese der Alkalimetallverbindungen die entsprechenden Hypersilanide als schwer abtrennbare Nebenprodukte entstanden, konnten keine ausführlichen Untersuchungen angestellt werden. Es konnten die Natrium- und Kaliumsalze des Dihypersilylcuprates hergestellt und strukturell charakterisiert werden. Die Natriumverbindung wurde nur als Nebenprodukt einer Reaktion von Kupfer(I)-cyanid mit Natriumhypersilanid erhalten, die entsprechende Kaliumverbindung ließ sich jedoch mit guten Ausbeuten gezielt aus Kupfer(I)-tert-butanolat herstellen. Beide Verbindungen weisen ein hantelförmiges Hyp-Cu-Hyp-Anion auf, die THF- bzw. THP-koordinierten Kationen liegen isoliert vom Anion vor. Eine neue Klasse von Kupfersilylverbindungen konnten durch Reaktion von Kupfer(I)-cyanid mit Alkalimetallhypersilaniden erzeugt werden. Dabei entstehen heteroleptische Cyano-hypersilyl-cuprate. Großen Einfluss auf die Strukturen üben die Alkalimetallkationen und Lösungsmittelmoleküle aus. So findet man bei den Lithiumverbindungen zweikernige Kupferkomplexe, die je nach Lösungsmittelgehalt unterschiedliche Anordnungen der Cyanid- und Hypersilanidanionen aufweisen. Lediglich die Kaliumverbindung weist lineare Cyanid-Kupfer-Hypersilanid-Einheiten auf, wie man sie analog von Organyl-cyano-cupraten kennt. Trotz vieler Gemeinsamkeiten vieler Silyl- und entsprechender Stannylverbindungen bezüglich Struktur und Reaktivität, erwies sich die Darstellung von Kupferstannyl-verbindungen schwieriger als erwartet. Zwar konnte in einer mehrstufigen Reaktion Kupfer-tris(trimethylsilyl)stannanid erhalten werden, auftretende Zwischen- und Nebenprodukte weisen jedoch auf das Auftreten von Umlagerungen und Redoxprozesse hin, die bei entsprechenden Kupfersilylverbindungen nicht beobachtet wurden.