A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

Logística al servicio de la ortopedia

Esta investigación busca, a través de herramientas logísticas, mejorar el flujo de pacientes con fractura de cadera dentro del Hospital Universitario Mayor. Para cumplir con estos objetivos, se hizo un análisis de la situación actual, que tenía como propósito identificar cuellos de botella, y una revisión bibliográfica de otros estudios que serían un apoyo a las propuestas que se plantearían para el plan piloto inicial. Esta investigación contara con el apoyo de un grupo interdisciplinario (ortopedistas, estudiantes de administración, estudiante de medicina) que apoyara la investigación en su etapa inicial, diagnostico, etapa secundaria, plan piloto, y su etapa final que busca ajustar las propuestas según los resultados obtenidos para plantear el nuevo protocolo de manejo de fractura de cadera en el HUM.

Resultados clínicos, radiológicos del manejo de fracturas diafisiarias de fémur con clavos elásticos endomedulares en población pediátrica

Introducción: Las fracturas de fémur en pediatría son una causa de discapacidad por requerir una inmovilización prolongada, convirtiendo su manejo en un reto para el ortopedista. El tratamiento depende de muchos factores, como la edad, el peso, el tipo de fractura y mecanismo de trauma. El estudio evaluará los desenlaces clínicos y radiológicos del paciente pediátrico con fracturas diafisiaria de fémur manejadas quirúrgicamente con clavos elásticos endomedulares. Materiales y métodos: Estudio observacional descriptivo, serie de casos, recolección de información a través de revisión de historias clínicas en pacientes sometidos quirúrgicamente con clavos elásticos. Resultados: Un total de 13 casos; promedio de edad de 8,2±2,86 años; relación hombre mujer es 3: 1. Principal mecanismo de trauma baja energía (9 casos). Con un seguimiento de 12.5±2,82 meses, el postoperatorio evidenció complicaciones menores relacionadas con irritación del punto de entrada del clavo (9 casos). Solo un caso presentó no unión de la fractura. No se documentaron otras complicaciones, existen diferencias estadísticamente significativas en la anteversión femoral del miembro fracturado y el sano (p=0,001) relacionado con problemas rotacionales, igual que la angulación en el plano sagital (p=0,030) sin repercusión para la consolidación ni la marcha. Conclusiones: El análisis de resultados clínicos y radiológicos concuerda con lo descrito en la literatura mundial, los clavos elásticos endomedulares es una técnica reproducible con resultados excelentes y satisfactorios, bajas tasas de complicaciones. Éste estudio presenta limitaciones debido al tamaño de muestra, no podemos hacer recomendaciones definitivas.

Respuesta inflamatoria sistémica en el donante como predictor de infección en el primer mes del trasplante renal

Introducción: El objetivo principal de la selección del donante es disminuir la posibilidad de transmisión de enfermedades infecciosas o neoplásicas en el receptor. De forma cruda se calcula que aproximadamente el 50% de los potenciales donantes son contraindicados, la mayoría por infección. La alta demanda de órganos obliga a revalorar las contraindicaciones que hasta hace poco eran absolutas, el reto es diferenciar el SIRS del donante por Muerte Encefálica con el SIRS por infecciones. Método: Estudio de cohorte retrospectivo; que busca evaluar la respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) como predictor de infección en pacientes con trasplante renal en el primer mes pos trasplante. Resultados: El contraste de hipótesis proporciono una significancia bilateral (P= 0,071). La pruebas de hipótesis aceptaron la hipótesis nula (P= 0,071), que no existe asociación entre la presencia de SIRS en el donante con la incidencia de infección en el primer mes del pos trasplante renal. La estimación del riesgo de no reingreso por infección al primer mes pos trasplante renal es de 0.881 veces para los donantes con SIRS (IC 0.757 – 1.025). Conclusión: A pesar de no encontrar significancia estadística: el SIRS en el donante no se asocia con un aumento en la incidencia de infección en el primer mes postrasplante. Para encontrar la significancia se propone un estudio con un tamaño de muestra mayor.

Pascotti

Esta idea de negocio nace de la visión medio ambiental del grupo y del deseo de presentar una propuesta creativa y saludable que se diferencie. Se tomo la decisión de estructurar la idea de negocio sobre el slow food y take away, con el fin de que llegue al sector objetivo y aporte de manera significativa al medio ambiente.Lo propuesto en este plan de negocio, es el diseño de un restaurante de lasañas y ensaladas, llamado Pascotti, ubicado en la ciudad de Bogotá D.C, específicamente en la localidad de Chapinero, dirigido a un segmento empresarial.

Comprobando la integridad del trayecto pedicular torácico: ¿es valido el uso del palpador pedicular? Técnica en cadáveres

Introducción: En la práctica neuroquirurgica el uso de tornillos pediculares torácicos ha venido en aumento en el tratamiento de diferentes patologías de la espinales. Desde la descripción original, se confirma la adecuada canalización del trayecto mediante el uso del palpador, sin embargo la validez y seguridad de dicho instrumento es limitada y existe riesgo de complicaciones complejas. En este estudio se comprueba la seguridad y validez del uso del palpador para diagnosticar la integridad del trayecto pedicular torácico. Metodología: Se canalizaron pedículos torácicos en especímenes cadavéricos los cuales de manera aleatoria se clasificaron como normales (íntegros) o anormales (violados). Posteriormente cuatro cirujanos de columna, con diferentes grados de experticia, evaluaron el trayecto pedicular. Se realizaron estudios de concordancia obteniendo coeficiente Kappa, porcentaje total de precisión, sensibilidad, especificidad, VPP y VPN y el área bajo la curva ROC para determinar la precisión de la prueba. Resultados: La precisión y validez en el diagnostico del trayecto pedicular y localización del sitio de violación tienen relación directa con la experiencia y entrenamiento del cirujano, el evaluador con mayor experiencia obtuvo los mejores resultados. El uso del palpador tiene una buena precisión, área bajo la curva ROC 0.86, para el diagnostico de las lesiones pediculares. Discusión: La evaluación precisa del trayecto pedicular, presencia o ausencia de una violación, es dependiente del grado de experiencia del cirujano, adicionalmente la precisión diagnostica de la violación varía según la localización de esta.

Factores asociados a infección de fracturas abiertas de extremidades por accidentes de tránsito. Bogotá, 2012-2013

Los traumatismos por accidentes de tránsito, constituyen un problema de salud pública, a nivel mundial. Las lesiones más frecuentes son las fracturas de extremidades (84.3%). Las fracturas tienen un elevado riesgo de presentar infecciones, secuelas e incapacidades permanentes. Objetivo : Determinar si los factores asociados con la patología (lugar de fractura, clasificación de fractura, comorbilidades del paciente) y/o los factores relacionados con la atención médica (uso de profilaxis antibiótica diferente al protocolo institucional, tiempo prolongado para remisión, demoras en manejo quirúrgico) se asocian a mayor probabilidad de presentar infección de fracturas abiertas, en población mayor a 15 años, atendidos por accidente de tránsito, en una clínica de Bogotá de tercer nivel especializada en atención de SOAT, durante el período Octubre de 2012 a Octubre de 2013. Metodología: Estudio de casos y controles no apareado, relación 1:3, conformado por 43 casos (fracturas abiertas infectadas) y 129 controles (fracturas abiertas no infectadas). Resultados: La edad media de los casos fue de 39.42 +/- 16.82 años (med=36 años) y la edad media de los controles fue de 33.15 +/- 11.78 años (med=30 años). El 83.7% de los casos y el 78.3% de los controles corresponden al sexo masculino. Predominaron los accidentes en motocicleta en el 81.4% de los casos y el 86% de los controles. En el análisis bivariado se encuentra que la edad mayor a 50 años (p=0.042), una clasificación de la fractura grado IIIB o IIIC (p=0.02), cumplimiento del protocolo antibiótico institucional según el grado de fractura (p=0.014) y un tiempo mayor a 24 horas desde el momento del accidente al centro especializado en trauma (p=0.035) se asociaron significativamente con infección de la fractura abierta. En el análisis multivariado se encuentra únicamente que la clasificación de la fractura grado IIIB o IIIC se asocia con infección de la fractura OR 2.6 IC95% (1.187 – 5.781) (p=0.017). La duración de hospitalización fue mayor en los casos (32.37+/- 22.92 días, med=26 días) que en los controles (8.81 +/- 7.52 días, med=6 días) (p<0.001). El promedio de lavados quirúrgicos fue mayor en los casos (4.85±4.1, med=4.0) que en el grupo control (1.94±1.26, med=2) (p<0.001). Conclusiones: La infección posterior a una fractura abierta, implica costos elevados de atención con hospitalizaciones prolongadas y mayor frecuencia de intervenciones quirúrgicas como se evidencia en el presente estudio. Se debe fortalecer el sistema de remisión y contra remisión para acortar los tiempos de inicio de manejo especializado de los pacientes con fracturas abiertas. Se debe incentivar dentro de las instituciones, el cumplimiento de protocolos de profilaxis antibiótica según el grado de la fractura para disminuir el riesgo de complicación infecciosa.

Abordajes teóricos en la comprensión de la influencia de los recursos económicos en la actividad física

Estudio cualitativo que analiza los abordajes teóricos utilizados por diferentes autores en la comprensión de la influencia de los recursos económicos en la actividad física desde los modelos de determinantes y determinación social.

Resultados tratamiento de las fracturas intertrocantéricas en el Hospital Universitario Mayor MEREDÍ

Las fracturas intertrocantericas son una importante causa de la morbimortalidad en los adultos mayores. Requieren la mayoria manejo quirurgico. No se ha logrado definir si es mejor el tratamiento con osteosintesis o artoplastia de cadera. Por esta razon decidimos realizar un estudio identificando los resultados en cada uno de los tratamientos con poblacion colombiana en el Hospital Universitario Mayor Mederi. Metodos: Estudio de serie de casos. Se analizó una cohorte retrospectiva de pacientes mayores de 59 años con fractura intertrocantérica en el Hospital Universitario Mayor Méderi. Resultados: Se reportaron un total de 179 pacientes con diagnóstico de fractura intertrocantérica. De los cuales se realizaron 100 osteosíntesis , 20 reemplazos totales de cadera y 59 hemiartroplastias. La mortalidad fueron 11 pacientes que corresponde al 6.1%, 3 fueron hombres y 8 mujeres, en cuanto al procedimiento realizado a 7 pacientes se les realizo osteosíntesis y a los 4 restantes se les realizo hemiartroplastia. En total 7 infecciones las cuales se presentaron respectivamente en 6 osteosíntesis y 1 hemiartroplastia. Discusión: La mortalidad fue mayor en la osteosíntesis con 7 pacientes que equivale al 63,6 % de la mortalidad total del estudio. Los porcentajes de infección postoperatoria fueron mayores en la osteosíntesis , encontrándose que del total de pacientes intervenidos 3,9% se infectaron y de estos el 85,7 % corresponden a osteosíntesis versus 14,3% de hemiartroplastia. El sangrado postoperatorio fue mayor a 500 cc en un 39% de las osteosíntesis y en un 44% en las hemiartroplastias. Conclusión: el tratamiento de las fracturas intertrocantéricas tuvo menor mortalidad y menor porcentaje de infección cuando los pacientes fueron tratados con hemiartroplastia y reemplazo total de cadera.

Informe final creación y evaluación de campo de un instrumento para la medición de las competencias clínicas en Fisioterapia

La evaluación de los procesos formativos en el área clínica, basados en competencias, es fundamental para la Fisioterapia. Este proceso articula la teoría con la práctica, orienta la organización de los procesos académicos, promueve la formación integral y establece mecanismos de retroalimentación permanentes y rigurosos, basados en la evaluación del desempeño del profesional en formación ante situaciones del día a día que dan cuenta de su toma de decisiones profesional. Se espera que los estudiantes se formen y puedan actuar como profesionales competitivos a nivel nacional e internacional, de manera integral, con sólidos compromisos éticos y sociales para responder a las necesidades del entorno social en el que se desenvuelven (PEP, Universidad del Rosario). Los esfuerzos actuales en investigación de la evaluación educativa se encuentran orientados a la integración de la adquisición del conocimiento y al desarrollo de estrategias de medición y cuantificación de capacidades técnico-científicas dentro de cada disciplina. En este sentido, hasta el momento, en Colombia no se encuentra evidencia alrededor de la validación de instrumentos de medición de las competencias clínicas, ni se cuenta con estándares para la evaluación en práctica clínica en el proceso de formación del recurso humano en Fisioterapia. En el proyecto se desarrolló y fueron evaluadas las propiedades psicométricas de un instrumento que mide las competencias clínicas del estudiante de fisioterapia en la práctica clínica. Este proceso involucró a Fisioterapeutas que con experiencia en el área de docencia y clínica, contribuyen con la formación de fisioterapeutas en Colombia.

Trauma craneoencefálico severo en la UCIP del Hospital de la Misericordia, 2010-2013

El Trauma Craneoencefálico (TCE) infantil constituye un motivo frecuente de consulta en Urgencias y supone la primera causa de muerte en niños, llegando a ser hasta del 50% en trauma severo. En Colombia se conocen cifras de TCE por algunos estudios descriptivos, pero no existen reportes en Bogotá ni específicamente en TCE severo. Objetivo: Caracterizar el trauma craneoencefálico severo pediátrico en la Unidad de Cuidado intensivo del Hospital de la Misericordia entre los años 2010 y 2013. Materiales y métodos: Un estudio descriptivo retrospectivo fue realizado en el Hospital de la Misericordia mediante revisión de las historias clínicas de los pacientes que ingresaron a la Unidad de Cuidado Intensivo pediátrico con diagnóstico de trauma craneoencefálico severo entre el año 2010 al 2013. Resultados: Se incluyeron 63 pacientes (71,4% hombres) con una edad mediana de 4 años (RIQ 2-8). La mayoría de los traumas fueron originados por caída o accidente de tránsito (79,4%). La principal lesión fue fractura de cráneo (79%). Casi la mitad de los pacientes sufrieron algún tipo de secuela neurológica al egreso (47,1%). La mayoría de los pacientes que murieron (19%) sufrieron choque hipovolémico (83,3%) y presentaron trauma asociado (66,7%). Conclusión: Las características y epidemiología del trauma craneoencefálico en nuestra población muestran claras similitudes con lo reportados en otras series de la literatura mundial y de Colombia, excepto por la mortalidad, que se esperaba más alta al estudiar solo pacientes con TCE severo.

La incidencia del totalitarismo en la configuración de una política exterior aislacionista

El presente estudio de caso consiste en identificar la incidencia del totalitarismo en la configuración de una política exterior aislacionista, tomando los casos del Tercer Reich y la República Democrática Popular de Corea; se trata de inferir si la incidencia de un régimen totalitario en la configuración de una política exterior aislacionista es directa, en tanto que responde al interés nacional del Estado con el fin de implementar reformas y actos que conlleven al aislamiento de la nación de la comunidad internacional. Para dicho efecto, se utilizará el paradigma realista con el que se pretenderán contrastar las diferencias y similitudes entre los casos estudiados. En consecuencia, en la investigación se utilizarán datos de carácter mixto, en tanto su uso cualitativo y cuantitativo.

Vigilancia tecnológica de los tres principales productos agrícolas base de alimentación y cultivados en Brasil y Argentina

La seguridad agroalimentaria debe ser prioridad para los gobiernos de Brasil y Argentina, debido a que deben garantizar la producción y el abastecimiento de los alimentos básicos para las futuras generaciones, entendido como alimentos básicos aquellos que más se consumen, ya sea en su forma original o por medio de sus subproductos, estos productos son el trigo, el maíz y el arroz. El garantizar la producción y el abastecimiento de estos productos en el corto y largo plazo, implica entender cuáles de los procesos productivos aplicados en la realización de los productos base de alimentación no son compatibles con el medio ambiente, generando impactos negativos sobre este. Estos impactos ambientales generados a partir de la agricultura, son identificados como el uso excesivo de recursos naturales entre ellos el agua, así como su contaminación por agentes toxico como los agroquímicos y fertilizantes. Asimismo, el uso de estos agentes tóxicos, genera la infertilidad de los suelos afectando directamente la producción en el largo plazo. Entender los impactos ambientales, implica desarrollar estrategias transversales que le permitan a los garantizar un desarrollo sostenible a lo largo de todo el ciclo del producto; estas estrategias deben estar acompañadas por un rendimiento y eficiencia de los cultivos, de nada sirve implementar estrategias compatibles con el medio ambiente si no se cumple con el principal objetivo de la producción de estos producto, que es garantizar el abastecimiento y alimentación para las generaciones presentes y futuras.