A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

El papel de la migración rumana en la transformación de las relaciones internacionales entre España y Rumania. Periodo 2004-2012

El presente trabajo de grado estudia las relaciones internacionales entre España y Rumania en virtud de la migración de rumanos a España en el periodo 2004-2012. El estudio analiza los antecedentes y vínculos migratorios entre España y Rumania y el perfil migratorio rumano. Así mismo, describe el proceso de adhesión de Rumania a la Unión Europea y analiza la compleja integración de los rumanos al espacio comunitario y las discutidas acciones estatales por parte de España en este contexto. La evolución en las relaciones entre España y Rumania, es pieza clave para comprender los diferentes momentos de su relación migratoria, dicha evolución afectó, el proceso de “integración” de los inmigrantes rumanos, situación que alcanzó su punto más crítico durante la reciente crisis económica española. Teniendo en cuenta, datos de fuentes estadísticas y académicas, se evaluaron las redes migratorias como mecanismo para el asentamiento y crecimiento de los rumanos en España.

Relación de las condiciones de salud y trabajo con la calidad de vida laboral, en trabajadores de dos instituciones hospitalarias de Boyacá, Colombia

Introducción: La Calidad de vida en el trabajo tiene componentes objetivos y subjetivos, es la manera como se vive la cotidianidad en el ambiente laboral. Involucra condiciones de trabajo, relaciones sociales, percepciones de satisfacción o insatisfacción derivadas de la conjunción de factores en el sentido de sentirse realizado con sus propias expectativas y proyectos (1). La calidad de vida laboral puede estar directamente relacionada con las condiciones de trabajo en las que se desempeñan los trabajadores. El personal de la salud representa entre el 6 al 7% de la población económicamente activa en la Región de las Américas (2), el abordaje de su problemática debe hacerse desde la protección social en salud,enfocando acciones conducentes al mejoramiento integral de las condiciones de vida de la sociedad en general, a través de la Gestión del Recurso Humano. Métodos: Estudio transversal en 102 trabajadores que cumplen con criterios de inclusión y exclusión, sobre percepción de calidad de vida laboral y condiciones de salud y trabajo, en dos instituciones prestadoras de Servicios de salud públicas de baja complejidad de los Municipios de Samacá y Ramiriquí en Boyacá en el 2014. Resultados: Del total de los trabajadores encuestados el 64,7 % son asistenciales, el 80,4 son mujeres, el 60 % tienen contrato indirecto. 71 % devenga un salario entre 1 y 2 SMMLV. El 74 % de los trabajadores administrativos laboran ocho (8) horas diarias mañana y tarde, 44 % de los asistenciales laboran ocho (8) horas diarias mañana y tarde y 41 % cumplen jornadas de doce (12) horas diarias inclusive en la noche, en relación a seguridad e higiene hay exposiciones al ruido y a secreciones y desechos de personas o animales. El principal factor de riesgo ergonómico son los movimientos repetidos en administrativos (74,3%) y Asistenciales (76,9 %). El 93,1 % de los trabajadores perciben su salud entre excelente y buena. En cuanto a la Calidad de Vida Laboral sólo el 15% de los trabajadores expresan insatisfacción por la forma de contratación, 56% están entre satisfechos y medianamente satisfechos con el salario recibido, la satisfacción con la oportunidad de aplicar la creatividad e iniciativa en el trabajo es del 90 %, el 33 % de los trabajadores están satisfechos con la capacitación brindada por la institución y sólo el 27 % expresan siempre el respeto a los derechos laborales; Un bajo porcentaje(28 %) de los trabajadores expresan que reciben siempre de parte de usuarios o clientes muestras de reconocimiento por las actividades que realizan; la tenencia de la vivienda se ha dado por el empleo, sin embargo el porcentaje de motivación laboral más alto se da en los asistenciales (81,8 %) que en los administrativos (75,8%). Se encontró escasa asociación estadística entre las variables de Calidad de Vida y las variables de Condiciones de Trabajo y salud Discusión: En esta población la percepción de los trabajadores no refleja una insatisfacción marcada, es entonces ¿el grado de satisfacción de las necesidades humanas un indicador de la mejor o peor calidad de vida laboral? o simplemente la calidad de vida laboral depende del cubrimiento de las expectativas individuales. Este estudio es coincidente con otros en que la proporción mayoritaria de quienes trabajan en salud son mujeres, se deben focalizar acciones desde la perspectiva de género en el sector salud que hagan parte de políticas públicas y de reformas a la salud apuntando a la reducción del impacto de la carga del trabajo en la salud.

Transformación y tendencia de los modelos territoriales en América Latina: Caso Ecuador

Estudio de las transformaciones y tendencias de modelos territoriales de Estado en América Latina, con el fin de observar el desarrollo y la aplicación de la denominada “megatendencia de la descentralización”. Relacionándolo con los enfoques actuales de los sistemas de gobierno y regímenes políticos con las formas de configuración de los modelos territoriales en el ámbito latino americano en el caso del Ecuador.

Comparación de la anestesia espinal con anestesia general endovenosa para legrado uterino obstétrico

Introducción: La elección de la técnica anestésica para cualquier procedimiento quirúrgico debe estar basada en su seguridad, la rapidez para su aplicación, la recuperación óptima para el paciente y minimización de los efectos secundarios, la anestesia raquídea es una técnica anestésica que puede ser utilizada con buenos resultados clínicos y minimas complicaciones . Materiales y métodos: Se realizó un estudio observacional con recolección prospectiva en mujeres clasificadas como ASA I - II y que posteriormente fueron llevadas a la realización de legrado uterino obstétrico por embarazo no viable durante las primeras 12 semanas de gestación, las técnicas anestésicas fueron anestesia espinal o anestesia general endovenosa dependiendo de la elección hecha por el anestesiólogo previo al procedimiento. Se midieron variables hemodinámicas, control del dolor postoperatorio, tiempo de recuperación y complicaciones perioperatorias con el fin de determinar si se presentaban diferencias significativas entre estas dos técnicas anestésicas. Resultados: Se incluyeron un total de 110 pacientes, 63.6% (n=70) con anestesia general y 36.4% (n40) con anestesia espinal. Ambas poblaciones fueron comparables. Se presentaron menos efectos secundarios con la técnica espinal, hay una diferencia estadísticamente significativa en cuanto al dolor a favor de la anestesia espinal (p0,000) Discusión: La anestesia raquídea es una opción viable, sencilla , fácil y eficaz para la realización de legrados obstétricos, se puede realizar con monitorización básica y las complicaciones son mínimas. Se requieren estudios más amplios para determinar el papel de cual es la mejor técnica. Palabras claves: legrado uterino instrumentado, anestesia espinal, anestesia general endovenosa

Problemas y consecuencias del resurgir del pragmatismo norteamericano: 1952-1976

Revisión crítica de la ‘versión heredada’ sobre el resurgir del pragmatismo norteamericano. Aquí sostengo que ésta es una narrativa sobre la historia de la filosofía que puede ser usada para “reivindicar” la continuidad o para “añorar” la pérdida de esa tradición. Presento tres argumentos a favor de mi tesis sobre la versión heredada: i) es insuficiente para explicar el surgimiento del pragmatismo; ii) es un tipo de narrativa que hace plausible una imagen de la filosofía; iii) impide apreciar que la formación del canon obedece a los propósitos de los seguidores del movimiento.

Debate sobre política de drogas a través de la opinión en cuatro medios colombianos (2009-2013)

Este trabajo de grado aborda la contribución del periodismo en la configuración del debate en Colombia sobre política de drogas, a través de un análisis de contenido a las columnas y editoriales publicadas entre 2009 y 2013 en cuatro medios de referencia del país. Se identificaron los perfiles de quienes participaron, los argumentos y las políticas defendidas que plantearon, y la manera como presentaron sus opiniones en El Espectador, El Tiempo, La Silla Vacía y Semana. El desarrollo de la discusión en los textos demuestra una evolución respecto al tema en la medida que hay una transformación del paradigma punitivo hacia un camino menos restrictivo frente a la producción, el tráfico y consumo de drogas ilícitas. Se sugiere que los hechos coyunturales motivaron en parte dicho cambio al ejercer influencia en los giros y la visibilidad que toma el debate dentro de la prensa.

Tecnologías del poder: higiene escolar y educación física en los discursos médicos en la ciudad de Bogotá (1913 -1940)

La construcción del proyecto moderno en Colombia a principios del siglo XX fue un proceso basado en los ideales de industrialización y civilización. De igual forma estuvo atravesado por una serie de planteamientos de carácter científico que legitimaron un pensamiento racista que a su vez ayudó a configurar unas prácticas de carácter político y social encaminadas al “mejoramiento de la raza” en Colombia. En este trabajo se analizan algunas de estas prácticas a través de los discursos médicos sobre la higiene y la educación física realizados en Bogotá entre 1913 y 1940. En particular, se quiere explorar la forma como la educación física se configuró como una tecnología de poder que buscaba la construcción de cuerpos sanos al servicio de los procesos de modernización capitalista. Para esto, tomo como base teórica la propuesta de Michel Foucault con el fin de establecer la relación entre saber/poder como un constructo cultural que articula una serie de discursos productores de verdad propios de la modernidad.

La participación de las ONG en Naciones Unidas y su contribución a la gobernanza global

El objetivo de este trabajo es analizar el fenómeno de la participación de las ONG en el marco de la Organización de Naciones Unidas (ONU) y las implicaciones del mismo en las dinámicas de la gobernanza global. Se explican los conceptos principales para el análisis y posteriormente se hace una revisión de los antecedentes que permitieron el desarrollo de dicho fenómeno dentro de la organización y fuera de ella. Luego se centra el análisis en la incidencia de las ONG en la ONU y para la gobernanza global; se concluye con una reflexión sobre lo que puede esperarse de esta incidencia para el futuro de la organización.

Evaluación de la ciencia y tecnología como instrumento de intervención del Estado en la Política Nacional de Ciencia, Tecnología e Innovación

El uso de instrumentos y directrices en la política pública para la modelación de los resultados de la actividad científica y tecnológica ha sido frecuente en el Estado colombiano. Este trabajo bajo la ‘teoría de la regulación’ de Black, examina el Modelo de Medición de Grupos de Investigación y de calificación de Revistas Científicas –Publindex- de Colciencias, como instrumentos de intervención del Estado, fundados en el uso de indicadores bibliométricos y cienciométricos. Para ello, se da respuesta a interrogantes referidos a la auto-organización de la ciencia; su relación con el Modelo de Grupos de Investigación, la influencia que dicho modelo tiene sobre la libertad de investigación; las implicaciones que tiene el otorgar categoría o status a los Grupos por actos estatales y la conveniencia de que el Estado tenga un sistema de incentivos para el examen de información científica y técnica originada en indicadores científicos, entre otros. Se busca en síntesis, aportar elementos que permitan, desde una perspectiva sistémica e interdisciplinaria explicar algunas de las razones por las cuales los elementos involucrados en la estructuración de la normativa de ciencia y tecnología, pueden inducir a afectaciones negativas y positivas en el quehacer científico y tecnológico.

La influencia de la construcción de identidad cultural vietnamita en la guerra de independencia de Vietnam (1946-1954)

La presente investigación tiene como objetivo explicar la influencia de la construcción de identidad cultural vietnamita en la Guerra de Independencia de Vietnam entre 1946 y 1954. Se argumenta que la construcción de identidad cultural justificó, promovió y legitimó la guerra de independencia como instrumento político ya que –en tanto proceso relacional– generó durante la colonización francesa prácticas de diferenciación fundamentadas en la reivindicación de los valores, tradiciones, costumbres, creencias y símbolos vietnamitas en torno a la resistencia. Ello propició una ruptura en las relaciones políticas imperantes, lo que condujo a la búsqueda de un nuevo orden social basado en la autodeterminación. Se utiliza una metodología de tipo cualitativa, fundamentada en el análisis documental e historiográfico.

Emociones y toma de decisiones éticas: desarrollo e implicaciones para la empresa

Los líderes organizacionales se deben enfrentar a retos ambientales del mundo de los negocios y diversas presiones que los ponen día a día en un alto riesgo ético. Sortear dichos riesgos ha demandado cambios sustanciales en las dinámicas de las organizaciones contemporáneas, por lo que las exigencias a los directivos de tomar decisiones acertadas en situaciones de alta complejidad moral son cada vez mayores. Estas decisiones involucran un comportamiento ético de quien las toma, lo cual a su vez está mediado por sus emociones.

Apoyo social e ideación suicida en pacientes con cáncer

El diagnóstico de cáncer ha sido asociado con un alto riesgo de presentar ideación suicida en comparación con la población no oncológica, sin embargo se ha considerado al apoyo social como un factor protector para la ocurrencia de esta conducta. La presente investigación tuvo como objetivo identificar la relación entre el apoyo social percibido y la ideación suicida en 90 pacientes oncológicos adultos en Bogotá, bajo la hipótesis de que a mayor apoyo social percibido, menor presencia de ideación suicida. Se midió la variable de apoyo social a través del cuestionario Duke UNC y la ideación suicida a través de cuatro instrumentos: Escala de Ideación Suicida (SSI), Escala de Desesperanza de Beck (BHS), el ítem 9 del Inventario de Depresión de Beck (BDI-IA) y una entrevista semiestructurada. Los resultados mostraron que no existe relación entre el apoyo social percibido y la ideación suicida. Por otro lado se identificó una prevalencia de suicidio entre 5,6% y 22,77%, confirmando que el paciente con cáncer considera el suicidio y es fundamental evaluar esta variable en esta población. Se considera importante continuar con la realización de investigaciones que permitan generalizar los resultados a la población oncológica colombiana.

La pelota no se mancha: Un estudio histórico sobre el desarrollo y la política en FIFA

Esta investigación se centra en la Fédération Internationale de Football Association (FIFA) como organización política. Intenta responder dos interrogantes primordiales: 1) ¿cómo la FIFA ha constituido el poder que tiene actualmente y, así, hacerse del monopolio indiscutido del fútbol? Y 2) ¿cómo ha cambiado en el tiempo la política interna de FIFA y su vínculo con la política internacional? Para lograr esto, se realiza un estudio histórico, basado principalmente en documentos, que intenta caracterizar y analizar los cambios de la organización en el tiempo. Se enfatizan las últimas dos presidencias de FIFA, de João Havelange y Joseph Blatter, como casos de estudio.