Prodrug strategies of antiviral nucleotides: Studies on enzymatically and thermally removable phosphate protecting groups

Antiviral nucleosides are compounds that are used against viruses, such as human immunodeficiency virus (HIV) and hepatitis C virus (HCV). To act as therapeutic agent, the antiviral nucleoside needs to be phosphorylated to nucleotide in the body in three consecutive phosphorylation steps by cellular or viral enzymes. The first phosphorylation to the nucleoside monophosphate is often inefficient and leads to poor antiviral activity. The antiviral efficacy can be improved by applying a prodrug strategy and delivering the antiviral nucleoside directly as its monophosphate. In prodrug strategies of antiviral nucleotides, the negative charges on the phosphate moiety are temporarily masked with protecting groups. Once inside the cell, the protecting groups are removed by enzymatic or chemical processes. Many prodrug strategies apply biodegradable protecting groups, the removal of which is triggered by esterase enzymes. Several studies have, however, demonstrated that the removal rate of the second and subsequent esterase labile protecting groups significantly slows down after the first protecting group is removed due to the negative charge on the phosphodiester intermediate, which disturbs the catalytic site of the enzyme. In this thesis, esterase labile protecting group strategies where the issue of retardation could be avoided were studied. Prodrug candidates of antiviral nucleotides were synthesized and kinetic studies on the chemical and enzymatic stability were carried out. In the synthesized compounds, the second protecting group is cleaved from the monophosphate some other mechanism than esterase triggered activation or the structure of prodrug requires only one protecting group. In addition, esterase labile protecting group which is additionally thermally removable was studied. This protecting group was cleaved from oligomeric phosphodiesters both enzymatically and thermally and seems most attractive of the studied phosphate protecting groups. However, the rate of the thermal removal still is too slow to allow efficient protection of longer oligonucleotides and needs optimization. Key words: antiviral, nucleotide, prodrug, protecting group, biodegradable

Cost-plus-loss analyses of forest inventory strategies based on kNN-assigned reference sample plot data

Abstract

Growth strategies of international companies in the emerging markets of South-East Europe

Työn tarkoituksena oli tutkia niitä tekijöitä jotka ovat vaikuttaneet kansainvälisten yritysten myynnin kasvuun Romaniassa, Bulgariassa, Serbiassa ja Sloveniassa. Tutkimusta varten haastateltiin neljää kansainvälisen yrityksen edustajaa sekä 16 kansainvälisen kaupan ammattilaista. Työn akateemisena viitekehyksenä käytettiin keskeisiä kansainvälisen liiketoiminnan teorioita sekä myynnin strategista viitekehystä. Johtopäätöksenä katsotaan, että menestyvillä yrityksillä on selvä kansainvälistymis-strategia, kansainvälinen organisaatio, konsultoiva myyntityyli ja resursseja investoida koulutukseen. Tarkastelun alla olevista maista etenkin Romaniasta ja Bulgarista löytyy liiketoiminta potentiaalia. Tutkimuksen johtopäätökset perustuvat laadullisiin ja määrällisiin tutkimusmenetelmiin ja ne on tarkoitettu palvemaan Tikkurila Oy:tä. Tutkimustuloksia on myös mahdollista soveltaa laajemmin samanlaisessa tutkimusympäristössä, kunhan tutkittavan liiketoimintaympäristön erityispiirteet ovat otetttu huomioon

Säännellyn liiketoiminnan tehostamisstrategia

Regulaattorin asettama tehostamistavoite monopoliasemassatoimivalle yritykselle täydentää tuottotasosääntelyä ja laatutason valvontaa. Monopolilla on mahdollisuus ylivoittoihin kilpailun puuttuessa ja sääntelyllä sekä erityisesti tehostamistavoitteella pyritään korvaamaan kilpailun puuttuminen. Mahdollisia tehostamismenettelyitä ovat kustannussääntely, kustannuskattosääntely, vertailuun perustuva sääntely ja neuvotteluun perustuva sääntely. Tässä tutkielmassa on tarkasteltu tehokkuuden käsitettä, eri tehostamismenettelyitä ja tehokkuuden mittausmenetelmiä. Niiden lisäksi on tarkasteltu sääntelyn taustalla vaikuttavia syitä, kuten monopolin toiminta ja agentti-teorian mukainen informaatioetu ja moraalisen riskin ongelma. Tehostamistavoitteen asettamisessa onkyse neuvotteluprosessista regulaattorin kanssa. Tätä neuvotteluprosessia varten tutkielmassa laadittiin strategia energiatoimialalla Suomessa toimivalle yritykselle. Strategian perusteina käytettiin resurssiriippuvuusteorian ja resurssipohjaisen näkemyksen mukaisia lähtökohtia. Tutkielman lopputuloksena ehdotetaan konkreettisia strategia- ja taktiikkavaihtoehtoja yrityksen tehostamismenettelyn asettamisprosessia varten.

Horisontaalisen hankintayhteistyön motiivit ja menestystekijät julkisissa hankinnoissa

Tämän pro gradu -tutkielman tavoitteena on selvittää, mitkä ovathorisontaalisen hankintayhteistyön motiiveja ja menestystekijöitä. Tutkielmassatarkastellaan motiiveja ja menestystekijöitä tieteellisten julkaisujen ja empiirisen osan materiaalin perusteella. Tutkielmassa hyödynnetään kvalitatiivisia tutkimusmenetelmiä ja case-tutkimusta. Tutkielman teoriaosa luo pohjan empiirisen osan tutkimukselle, jossa analysoidaan valtion hankintayhteistyötä. Empiirisen osan materiaali on koottu haastattelujen ja valtion hankintastrategioiden sisältöjen analysoinnin perusteella. Tutkimuksen tulokset osoittavat, että tuotteiden ja palveluiden standardointi, tehokkuuden tavoittelu, neuvotteluvoiman ja hankintaosaamisen kasvaminen sekä volyymietujen ja kustannus- ja resurssisäästöjen tavoittelu ovat horisontaalisen hankintayhteistyön motiiveja. Menestystekijöiksi nousevat luottamus, sitoutuminen, vuorovaikutus, joustavuus sekä strategian kokonaisvaltainen toteutus. Valtion hankinnoissa sekä motiivien että menestystekijöidenmerkitykset on havaittu suhteellisen hyvin. Analyysissä nousi kuitenkin esille muutamia tekijöitä, joihin tulisi kiinnittää enemmän huomiota. Tällaisia tekijöitä ovat etenkin hankintaosaaminen ja sitoutuminen. Lisäksi havaittiin, että valtion hankintojen yhteydessä hankintayhteistyötä tehdään liian vähän ja potentiaalia hankintayhteistyön tehostamiseen olisi. Valtion tulisi tehostaa horisontaalista hankintayhteistyötä ja lisätä hankintojen keskittämistä.

The Effectiveness of Currency Hedging Strategies. Case: Imatra Boards Business Unit of Stora Enso Corp.

Tutkimus tarkastelee vaihtoehtoisia termiinisuojaustrategioita metsäteollisuuden alan tulosyksikössä. Jälkitestauksen tarkoituksena on arvioida vaihtoehtoisten strategioiden tuloksellisuutta suojata case-yrityksen kassavirtoja seuraavan kolmen arviointikriteerin avulla: yksittäisten vieraan valuutan määräisten kassavirtojen vaihtelu; koko vieraan valuutan määräisen kassavirran vaihtelu; suojausvoitot ja -tappiot. Tutkimuksen teoreettinen viitekehys tarkastelee yrityksen päätöksentekoa, valuuttariskien suojausprosessia sekä esittelee yrityksen vaihtoehtoisia suojausstrategioita. Tutkimuksen empiirinen aineisto pohjautuu case- yrityksen historiallisiin myyntilukuihin ja on kerätty yrityksen tietojärjestelmästä. Muu tutkimuksessa käytetty dataon kerätty eri tietokannoista. Tutkimuksen tulokset osoittavat, että suojaaminen vähentää kassavirtojen vaihtelua. Suojaamisen taloudelliset tulokset ovat kuitenkin erittäin riippuvaisia valitusta suojausstrategiasta, joka voi johtaa merkittäviin suojausvoittoihin, mutta yhtä hyvin myos merkittäviin tappioihin. Johdon näkemykset ja riskitoleranssi määrittelevät mitä strategiaa yrityksessä tullaan viime kädessä noudattamaan.

Magazine publishers and their online strategies

It seems as if magazine publishers have only haphazardly listed multiple goals for their websites, and have not carefully reflectedon how to achieve them. We present a framework for defining a magazine's onlinestrategy based on previous studies and on secondary data from the industry. We identify three steps in the strategy process. The first is to determine whether the magazine would actually benefit from online presence: although most magazines will never make money from their websites, a web presence may still be justified. The second step is to choose an optimal online strategy that matches the magazine's competitive strategy. Finally, we argue that magazine publishers should carefully consider to what extent they should allow their readers to be involvedin the web pages. This interactivity could be seen as a key factor in exploiting the unique nature of the Internet. It is our understanding that virtual communities could, at best, be a way of creating more value for a magazine's readers, advertisers and editors, alike. We formulate a typology of five different onlinebusiness concepts for magazines based on these three strategic steps.