O poder metropolitano da região de Lisboa

Este trabalho de investigação foi motivado pela preocupação em analisar a governação da área metropolitana de Lisboa como um fator determinante na resposta política aos problemas, desafios e oportunidades específicos deste território. O poder público existe para dar respostas assertivas e suficientes às exigências e necessidades da população que serve. O motivo essencial desta investigação é, desta forma, verificar se a solução governativa vigente na área metropolitana de Lisboa é capaz de responder com eficácia e eficiência às necessidades dos residentes e utilizadores deste extenso espaço urbano. As competências de âmbito metropolitano encontram-se distribuídas por vários organismos, entre os quais municípios, ministérios, comissão de coordenação e desenvolvimento regional, órgãos próprios da área metropolitana, empresas públicas e entidades privadas. Uma boa governação, ou governança, deste espaço exigiria uma eficaz coordenação entre estes diferentes atores, exigiria que não houvesse sobreposição de funções e, por fim, que cada uma das competências fosse desempenhada pelo ator territorial mais capaz de a desempenhar com elevado grau de eficiência. Concluiremos que esse nível de eficiência não está garantido na arquitetura institucional que gere a área metropolitana de Lisboa, e que as alterações feitas às leis fundamentais da distribuição de poderes não têm tido o efeito de alterar um paradigma que já se mostrou claramente inoperacional. As cidades ocupam, nos dias de hoje, uma posição central na organização do sistema global e das economias, tomando um lugar que foi, outrora, ocupado pelos impérios ou pelos Estados-nação. Trata-se essa mudança contemporânea de um efeito direto do complexo processo de globalização. Esse posicionamento estratégico das cidades gerou importantes mudanças na sua estrutura e no próprio conceito de cidade. Essas mudanças, porém, necessitavam ser acompanhadas de mudanças no modelo de governação das cidades, pois diferentes realidades necessitam de diferentes soluções de governo. O desenho de um modelo institucional eficaz para dar as respostas necessárias à área metropolitana de Lisboa exige um conhecimento profundo do território em estudo. Compreender as cidades contemporâneas e conhecer as propostas institucionais sugeridas por diferentes investigadores ao longo das últimas décadas é o primeiro passo desta investigação, depois do qual procuraremos analisar a metrópole de Lisboa, o modelo até então seguido, para sermos, por fim, capazes de o sujeitar a uma crítica construtiva que vise melhorá-lo para benefício da população e do próprio país.

Caraterização da tomada de decisão em organizações hospitalares : impacto do estatuto jurídico

RESUMO - O decisor hospitalar tem como função decidir os recursos de uma organização de saúde, sejam estes financeiros, materiais ou humanos, sendo decisivo o conhecimento e informação que o apoiem na aplicabilidade nas tomadas de decisão e na solução dos problemas. As tomadas de decisão suportam-se em modelos reproduzidos pelos decisores, em processos, modelos, e em princípios, que podem ou não assumir intuição, objetividade, racionalidade e ética, bem como de técnicas várias que podem ser limitativas ou condicionadas, por força de fatores vários, como: a falta de informação inerente de uma multidisciplinaridade do processo; de condicionalismos organizacionais, internos ou externos, associados à envolvente e cultura organizacional e influências políticas e macroeconómicas; ao fator tempo; a tecnologia; a estrutura e desenho organizacional; a autoridade/poder e a autonomia para decidir; a liderança, e do estatuto jurídico que o hospital possui. Este último ponto será esmiuçado, mais profundamente, neste estudo. Iremos, através do estudo, compreender se os elementos componentes das decisões tomadas nos hospitais, são ou não adaptadas em consonância com diferentes políticas de governação hospitalar, em contextos e dinâmicas organizacionais diferenciadas, por diferentes Estatutos Jurídicos Hospitalares - EPE, SPA, PPP e Privados. Foi realizado um estudo de caráter exploratório, descritivo-correlacional e transversal, baseou-se num questionário aplicado a decisores hospitalares, incidindo nos dois vetores centrais do estudo, na tomada de decisão e no estatuto jurídico hospitalar. A decisão é então, um valiosíssimo veículo na persecução das estratégias e planos formulados pelo hospital, esperando-se destes produzir consequentes resultados eficientes, eficazes e efetivos na sua aplicação.

Adesão à terapêutica medicamentosa em doentes com Diabetes Mellitus Tipo 2 : um estudo no ACES Almada e Seixal

RESUMO - A (não) adesão à terapêutica é um problema mundial que, para além de afetar diretamente a saúde dos indivíduos, afeta também os recursos económicos e sociais. Apesar da importância em aderir à terapêutica, largamente fundamentada na evidência científica, facto é que, em muitos casos, os doentes não o fazem. Assim, estudar as questões relacionadas com a adesão tem vindo a ganhar cada vez mais relevância e atualmente constitui um desafio para os sistemas de saúde, pois os mecanismos envolvidos no comportamento de adesão dos indivíduos são complexos. Deste modo, com este estudo pretendeu-se caracterizar uma amostra de indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 e relacionar o seu nível de adesão à terapêutica medicamentosa com os fatores de não adesão. Este estudo foi desenvolvido no Agrupamento de Centros de Saúde (ACES) Almada e Seixal e nele participaram 151 diabéticos tipo 2. Para a recolha de dados utilizou-se o Questionário de Identificação de Fatores de Não Adesão adaptado de Cabral e Silva (2010) e a Medida de Adesão aos Tratamentos de Delgado e Lima (2001). Os resultados mostraram um perfil de participantes maioritariamente idosos, reformados, do género feminino, casados, com o ensino primário completo, rendimento mensal entre 301-1000 euros e tendencialmente aderentes à terapêutica medicamentosa. O (i) esquecimento, o (ii) preço da medicação, o (iii) número elevado de medicamentos para tomar de uma vez só, não perceber bem o que deve tomar e como e (v) adormecer antes da toma foram os fatores de não adesão relatados com mais frequência. Foram encontradas relações significativas entre o nível de adesão e o esquecimento, o preço da medicação o número elevado de medicamentos para tomar de uma vez só e adormecer antes da toma. Não encontrámos relações significativas entre o nível de adesão e os dados sociodemográficos, os fatores terapêuticos e o fator de não adesão “não perceber bem o que deve tomar e como”. No presente estudo são discutidos os resultados obtidos, consideradas algumas limitações e efetuadas propostas de investigações futuras.

Co-criação de valor do consumidor : impacto na fidelização do paciente ao médico

RESUMO - Confrontados por uma procura mais ativa e exigente e pressionados por uma maior restrição orçamental, os prestadores de saúde têm vindo a reconhecer o Marketing de Fidelização como uma solução sustentável para o seu sucesso financeiro. Assim, a autora explora como se desenvolve a cocriação de valor do consumidor no setor de saúde, nomeadamente, as interações, os atores e as atividades envolvidas na gestão e tratamento da doença. O projeto de investigação foca-se particularmente na cocriação de valor entre o médico regular e o paciente. Foi realizada uma pesquisa exploratória de natureza qualitativa. Os dados recolhidos na APDP, a uma amostra de 16 pacientes diabéticos através da técnica de entrevistas aprofundadas, revelaram que os estilos práticos de criação de valor do consumidor (CVCPS) desenvolvido por McColl-Kennedy et al. (2012) adequam-se às características desta doença. Os resultados do estudo sustentam que os pacientes com estilos práticos de cocriação de valor do consumidor “Parceria” e “Gestor de equipa” tendem a estar associados a um nível de fidelização elevado, pelo que se sugere que estes estilos sejam encorajados pelos prestadores. Em contraste, o Estilo de cocriação “Colaboração Passiva” está potencialmente associado a níveis de fidelização reduzidos, o que também sugere que a participação do paciente no seu relacionamento com o médico possa ser um fator potenciador da sua fidelização. O presente projeto de Investigação pretende ser um contributo teórico para investigação futura na área da cocriação e fidelização, com uma aplicação empírica que contribui para uma maior extensividade dos benefícios da cocriação de valor do consumidor para a Gestão em Saúde.

A tutela preventiva da responsabilidade civil

The contemporary society is characterized by high risks. Today, the prevention of damages is as important as compensation. This is due to the fact that the potentiality of several damages is not in line with compensation, because often compensation proves to be impossible. Civil law should be at the service of the citizens, which explains that the heart of the institution of non-contractual liability has gradually moved towards the victim's protection. It is requested from Tort law an active attitude that seeks to avoid damages, reducing its dimension and frequency. The imputation by risk proves to be necessary and useful in the present context as it demonstrates the ability to model behaviors, functioning as a warning for agents engaged in hazardous activities. Economically, it seeks to prevent socially inefficient behaviors. Strict liability assumes notorious importance as a deterrent and in the dispersion of damage by society. The paradigm of the imputation founded on fault has proved insufficient for the effective protection of the interests of the citizens, particularly if based in an anachronistic vision of the concept of fault. Prevention arises in several areas, especially in environmental liability, producer liability and liability based on infringement of copyright and rights relating to the personality. To overcome the damage as the gauge for compensation does not inevitably mean the recognition of the punitive approach. Prevention should not be confused with reactive/punitive objectives. The deterrence of unlawful conduct is not subordinated to punishment.

Ensino da Língua Portuguesa em Contexto Multilingue Escolar Timorense

Este estudo pretende analisar o processo da reintrodução da Língua Portuguesa no Sistema Educativo timorense e a forma como, em articulação com as diversas línguas nacionais, tem contribuído para a consolidação da identidade linguística e sociocultural do povo de Timor-Leste, através de um melhor conhecimento das suas línguas, culturas e tradições. Neste sentido, é nosso objetivo identificar a trajetória da língua portuguesa no Sistema Educativo de Timor-Leste desde a sua chegada à ilha, nos meados do século XVI e tendo sido inicialmente língua de Evangelização, depois como língua de administração e de instrução. No seu convívio com as línguas timorenses, ao contrário do que se tem passado com outras línguas, a língua portuguesa coexistiu com estas línguas no decorrer de cerca de quinhentos anos. Do seu convívio no ‘paraíso linguístico’, como lhe chama Soares (2014), deu-se a transmissão de valores linguístico-culturais através do “empréstimo” de novos termos sobretudo na área da religião, da administração, saúde, educação, entre outras. Este enriquecimento linguístico foi um fator importante que deixou marcas profundas, tendo contribuído para estabelecer a diferença sobretudo no período conturbado da ocupação indonésia. O tétum que era utilizado como língua veicular até à chegada dos missionários foi a que mais beneficiou com este contacto e enriquecimento, sendo ambas reconhecidas pela Constituição do país com o estatuto de línguas oficiais. O processo da sua reintrodução no Sistema Educativo timorense passou por uma fase não menos difícil em virtude da longa interrupção no período da ocupação indonésia, em que foi totalmente banida do sistema educativo, tendo sido substituído pela língua indonésia. Hoje está a ser retomada como língua de escolarização e reconhecida pelo artigo 13º da Constituição do país como língua oficial a par do tétum, pois a convivialidade desta língua com as línguas nacionais timorenses e o reconhecimento pela Constituição do país também alargou os seus horizontes para além das fronteiras como membro da CPLP, usufruindo de todos os benefícios atribuídos a esta comunidade. A publicação da Lei de Bases da Educação assegurou o estatuto destas línguas, tendo assim adquirido maior visibilidade. A língua portuguesa assume a função de língua escrita, assumindo o tétum a função da oralidade assim como as demais línguas nacionais, uma vez que a cultura timorense é essencialmente oral. Estas funções poderão ser assumidas com o apoio de uma formação eficiente e adequada dos docentes, pois o domínio linguístico deficiente por parte do professor terá também impacto menos positivo nos alunos. Na LBE também é dado um especial enfoque à formação de professores do Ensino Básico, sobretudo na área da língua portuguesa, uma vez que se pretende atingir os ODMs a médio prazo, em 2015 e a longo prazo, em 2030. A formação contínua dos professores, assegurada pelo INFORDEPE, que não é senão a prossecução da formação inicial, pode ser vista como forma de criar condições para a sua constante atualização científica, pedagógica e didática, de forma a responder às exigências impostas pela LBE e pelo Regime de Carreira Docente. Além disso, os docentes também terão oportunidade de se atualizar e adquirir as competências necessárias para o desempenho das suas funções na preparação da nova geração, exposta a novos desafios e novos obstáculos que nem sempre serão fáceis de ser ultrapassados. A introdução das línguas maternas no início da escolaridade básica proposta pelo Projeto Educação Multilingue baseada no Ensino da Língua Materna que está em funcionamento em três distritos do país tem por objetivo criar as condições mínimas de forma a apoiar aprendizagem das crianças, facilitando a sua assimilação nos níveis mais avançados, uma vez que nem todas as crianças chegam à escola com domínio da(s) língua(s) de escolarização. Apesar destas vantagens, porém, é necessário pensar melhor e ter em conta outros fatores, entre eles, a falta de professores com formação nestas línguas. Sabemos que, de facto, o projeto pode trazer benefícios porque constitui não só a forma de evitar o desaparecimento das referidas línguas por serem ainda maioritariamente ágrafas, mas também cria uma aproximação entre a escola e as crianças e as próprias famílias, mas necessita de ser melhor pensado. Isto porque a carência de professores especializados nas diferentes línguas que necessitam de formação e capacitação pode ainda constituir um elevado custo para o Estado.

Contributos para um modelo de autoconstrução dirigida de habitação a custos reduzidos

Um dos maiores desafios da Humanidade no século XXI é o fornecimento de habitações adequadas a toda a população Mundial, em especial aos países em desenvolvimento. Estima-se que no ano de 2030, aproximadamente 40% da população Mundial viverá em habitações precárias. As inúmeras iniciativas de fomento habitacional que têm sido desenvolvidas para combater esta problemática são em número e eficácia insuficiente, sendo o custo associado a uma habitação o fator preponderante. Portanto, esta é uma realidade cada vez mais próxima, e que exige a necessidade de se alcançar a otimização de modelos habitacionais que conduzam à respetiva diminuição dos custos, em face do montante financeiro a realizar. Neste sentido, a presente dissertação pretende alcançar um modelo habitacional de custos reduzidos, através do estudo e análise de considerações teóricas relativas à qualidade e adequabilidade habitacional, e às diferentes variáveis que condicionam os custos de uma habitação. Tal propósito tem como resultado a proposta de um conjunto de orientações para as diferentes fases por que passa um processo de construção de uma habitação - projeto, construção e utilização. Estes contributos permitem a obtenção de uma solução que concilia os custos e qualidade da habitação, focando-se na seleção da técnica mais aplicável para o modelo de autoconstrução dirigida. Como forma de permitir uma melhor perceção das orientações propostas é apresentada a sua aplicabilidade ao contexto de Angola. Pela discussão dos resultados considera-se que é viável atingir o objetivo de construir habitações a custos reduzidos com observância de parâmetros de qualidade e sustentabilidade.

Caraterização e análise das admissões hospitalares na urgência do Centro Hospitalar Lisboa Central, EPE : um estudo com os utentes inscritos no Agrupamento de Centros de Saúde de Lisboa Central

RESUMO - Objetivo: Caraterizar e analisar o acesso dos utentes inscritos no Agrupamento de Centros de Saúde Lisboa Central ao serviço de urgência do hospital de referência (Hospital de S. José). Metodologia: O presente estudo é do tipo observacional, descritivo, transversal e exploratório. A análise da informação incidiu sobre a base de dados cedida pelo CHLC que continha os registos de todas as admissões do ano de 2014 referentes ao Serviço de Urgência Polivalente do CHLC, foram analisados 81928 episódios e 15042 episódios referentes a utentes frequentadores. Resultados: A proximidade ao SU é um fator que potencia a procura de cuidados hospitalares urgentes, no entanto, o facto de o utente não possuir médico de família não se encontra relacionado com a procura do serviço de urgência. Metades das admissões são consideradas “pouco urgentes” (pulseira verde), não existindo uma variação significativa entre as unidades funcionais e o tipo de modelo das mesmas (UCSP ou USF) no que respeita à procura das urgências por parte dos seus utentes. Conclui-se ainda que o horário de funcionamento dos CSP encontra-se de acordo com as necessidades dos utentes considerando que a maior procura de cuidados urgentes ocorre durante o horário de funcionamento dos centros de saúde. Conclusões: A procura de cuidados hospitalares urgentes por parte dos utentes do ACES Lisboa Central é significativa e maioritariamente injustificada do ponto de vista clínico, pelo que revela-se necessário repensar nas estratégias ao nível dos CSP para responder às efetivas necessidades em saúde.

O Golfo da Guiné e a segurança energética dos EUA e da China

O objetivo deste estudo centra-se na análise e na comparação do contributo do petróleo do golfo da Guiné para a segurança energética dos EUA e da China no período 1990-2000, tendo presente a afirmação recente da região africana num quadro de escassez da matéria-prima. Foram elaborados três case studies visando caracterizar as potencialidades e riscos associados à região produtora e analisar o crescente envolvimento dos EUA e da China, através da implementação de políticas públicas conducentes à obtenção dos resultados visados e mediante o reforço da exposição da vertente empresarial. Os resultados obtidos traduziram-se no reforço do abastecimento dos EUA, mantendo uma posição ímpar perante o maior fornecedor regional, a Nigéria, enquanto a China assumiu posição de crescente relevância na região e sedimentou uma relação de grande preponderância face ao outro grande produtor, Angola. A existência de nexos de causalidade entre níveis de segurança energética e o recurso a instrumentos de políticas públicas é um domínio complexo, sendo de referir que o recurso ao economic statecraft pelos EUA, não afigura hipótese fundamentada enquanto fator explicativo das performances alcançadas por este país na região.

Estudo da aplicação de adesivos de cura UV em conservação e restauro de vidro e vitral

Do presente trabalho resultou a submissão de um artigo, com o título UV Curing Adhesives for Conservation of Glass- Chemical and Mechanical Stability, para comunicação oral em conferência internacional intitulada Recent Advances in Glass and Ceramics Conservation, a ocorrer em Wroclaw, Polónia, de 25 a 29 de Maio de 2016, no âmbito do ICOM-CC Glass and Ceramics Working Group Interim Meeting.

Distúrbios osteomioarticulares : lombalgia e escoliose : prevalência e fatores associados : um estudo analítico e transversal em adolescentes da região do Algarve

RESUMO - Introdução: Os distúrbios osteomioarticulares envolvem diversas condições donde se destacam a lombalgia e a escoliose, a primeira considerando o fato que a sua prevalência tem vindo a aumentar em adolescentes consistindo num problema crescente de saúde pública que envolve custos indiretos e a escoliose pela ausência de estudos nacionais. Diversos fatores físicos, genéticos, mecânicos, comportamentais e ambientais podem estar envolvidos na patogénese das lombalgias e escolioses. O ambiente escolar, incluindo as posturas adotadas pelos alunos e o transporte das mochilas escolares, e alguns hábitos de estilos de vida constituem fatores que podem contribuir para o desenvolvimento destes distúrbios osteomioarticulares. Este estudo também aborda o estado ponderal, nomeadamente o excesso de peso e a obesidade, pois este é referido frequentemente como um potencial fator de risco destes distúrbios osteomioarticulares (apesar de ainda apresentar controvérsia na literatura), além de ser, por si só, atualmente considerado como um dos mais graves problemas de saúde pública a nível mundial. Objetivos do estudo: (1) determinar a prevalência pontual, anual e ao longo da vida de lombalgia, assim como a prevalência de escoliose em adolescentes da região do Algarve; (2) identificar os fatores associados ao desenvolvimento destes distúrbios osteomioarticulares; (3) determinar a prevalência de excesso de peso e de obesidade e explorar a sua eventual associação com a prevalência de lombalgia e escoliose em adolescentes; (4) comparar os resultados obtidos nos diferentes métodos antropométricos (Índice de massa corporal - IMC, medição das pregas cutâneas e circunferência abdominal) e verificar a sua concordância. Material e métodos: O desenho deste estudo foi de natureza observacional, analítico e transversal. O estudo foi aprovado pela Comissão de Ética da Administração Regional de Saúde do Algarve, pela Direção Regional de Educação do Algarve, pela Direção-Geral de Inovação e de Desenvolvimento Curricular, Ministério da Educação e Ciência, e pelas Direções dos Agrupamentos de Escolas que participaram do projeto. A amostra incluiu 966 adolescentes da região do Algarve, sul de Portugal, com idades compreendidas entre os 10 e 16 anos (12,24±1,53 anos), sendo 437 (45,2%) do sexo masculino e 529 (54,8%) do feminino. O método de amostragem foi aleatório estratificado, com base nos concelhos da região do Algarve, assumindo que poderia existir heterogeneidades geográficas. Os instrumentos de medida foram aplicados num único momento (2011/2012) e incluíram o Questionário de Lombalgia e Hábitos Posturais para caracterizar a presença de lombalgia e os hábitos posturais adotados pelos alunos em casa e na escola, o escoliómetro para avaliar a presença de escoliose, a balança, o estadiómetro (sendo posteriormente calculado o IMC), o adipómetro e a fita métrica. A análise dos dados incluiu técnicas de estatística descritiva, gráficas e analíticas aplicadas à todas as variáveis em estudo. Para determinar a associação entre as variáveis do estudo foi utilizada a estatística inferencial, nomeadamente o teste de independência do Qui-quadrado. Para analisar as correlações entre as medidas obtidas com os métodos antropométricos (na sua forma quantitativa), foi utilizado o coeficiente de Spearman. A influência das diversas variáveis na presença de lombalgia foi aferida através de regressões logísticas binárias, sendo os resultados apresentados como odds ratios brutos e ajustados e respetivos intervalos de confiança. Resultados: O presente estudo revelou uma elevada prevalência de lombalgia (anual: 47,2%; pontual: 15,7%; ao longo da vida: 62,1%). As raparigas apresentaram 2,05 de probabilidade de apresentar lombalgia comparativamente aos rapazes (IC 95%: 1,58-2,65; p<0,001), assim como os alunos com idades mais avançadas (13-16 anos) comparativamente aos mais novos (10-12 anos) que tiveram 1,54 de chances (IC 95%: 1,19-1,99; p=0,001). Os alunos que indicaram adotar uma postura de sentado com a coluna vertebral posicionada incorretamente apresentaram 2,49 de probabilidade de revelar lombalgia (IC 95%: 1,91-3,24; p<0,001), os alunos que afirmaram se posicionar de forma inadequada para assistir televisão ou jogar videojogos tiveram a probabilidade de 2,01 (IC 95%: 1,55- 2,61; p<0,001) e aqueles que adotaram a postura de pé incorretamente tiveram 3,39 de chance de apresentar lombalgia (IC 95%: 2,19-5,23; p<0,001). A escoliose esteve presente em 41 (4,2%) alunos. As raparigas apresentaram a maior prevalência (4,5% versus 3,9%) do que os rapazes e o mesmo foi observado nas raparigas que apresentaram a menarca tardia (8,6% versus 3,3%) e os que foram classificados como magros (7,1%), não sendo no entanto estas diferenças estatisticamente significativas. Relativamente à prevalência de excesso de peso e obesidade, os valores variaram de 31,6%, 61,4% e 41,1% de acordo com a medição do IMC, pregas cutâneas e circunferência abdominal, respetivamente. Os valores obtidos com a avaliação dos três métodos antropométricos apresentaram um elevado alto grau de correlação entre o IMC e as pregas cutâneas (p<0,001; r=0,712), entre o IMC e circunferência abdominal (p<0,001; r=0,884) e entre a circunferência abdominal e as pregas cutâneas (p<0,001; r=0,701). Conclusões: O presente estudo revelou valores de prevalência de lombalgia semelhante a estudos anteriores sendo que os alunos com idade mais avançada, ou do sexo feminino ou aqueles que adotavam a postura sentada e de pé de forma inadequada ou os que transportavam indevidamente a mochila escolar apresentaram a maior prevalência. Quanto à presença de escoliose, observou-se uma baixa prevalência não sendo verificada nenhuma associação significativa com os fatores analisados. Relativamente ao estado ponderal, verificou-se uma elevada prevalência de excesso de peso e obesidade, com a utilização dos três métodos antropométricos: IMC, medição das pregas cutâneas e circunferência abdominal, tendo sido verificado um elevado grau de correlação entre estes três métodos antropométricos. Este estudo contribuiu para determinar a magnitude destes distúrbios osteomiarticulares nesta população específica, assim como seus possíveis fatores associados. De acordo os resultados obtidos no presente estudo, torna-se necessário ações de intervenção nas escolas, envolvendo não somente os alunos, mas toda a comunidade escolar, com o objetivo de prevenção destes distúrbios osteomioarticulares através da promoção de hábitos de vida saudável.

Clinical decisions in breast cancer, a heterogenous disease

RESUMO: Introdução: Tratamento do carcinoma da mama Este trabalho inicia-se com a história do tratamento do carcinoma da mama, desde os primeiros documentos que descrevem doentes com carcinoma da mama até 1950. Desde 1950 até 2000 o diagnóstico, risco e as modalidades terapêuticas usadas no tratamento das doentes são mais detalhadas com ênfase nas terapêuticas locais, regionais e sistémicas. Parte 1:Quem tratar com terapêutica sistémica adjuvante Capítulo 1: A classificação TNM não está morta no carcinoma da mama Tem sido dito que a classificação TNM não é adequada para usar como ferramenta de prognóstico e decisão terapêutica no carcinoma da mama, especialmente em doentes com carcinoma detectado através de rastreio, que tem geralmente menores dimensões. A razão desta classificação não ser adequada prendese com o facto de não estarem incluidos parâmetros biológicos na classificação TNM atual. Pusemos a hipótese de que numa população com alta percentagem de carcinoma da mama não detectado em exames de rastreio, com uma mediana de idade baixa e com alta percentagem de estadios II e III, o estadiamento clássico, pela classificação TNM, é mais descriminatório que as características biológicas na determinação do prognóstico. Para isto analisámos uma população de doentes com carcinoma da mama tratados consecutivamente na mesma instituição, durante 10 anos. Caracterizámos os fatores de prognóstico do estadiamento clássico incluídos na classificação TNM e as variantes biológicas, presentemente não incluídas na classificação TNM. Quantificámos a capacidade de cada um dos factores de prognóstico para para prever a sobrevivência. A população é de 1699 doentes com carcinoma da mama que foram tratádos com terapêutica sistémica adjuvante. Individualmente, cada um dos fatores de prognostico, clássicos ou biológicos, diferem significativamente entre doentes que sobrevivem e que não sobrevivem. Explicitamente, como previsto, doentes com tumores maiores, envolvimento dos gânglios axilares, estadios TNM mais avançados, que não expressam recetor de esrogéneo, com amplificação do gene Her2, triplos negativos ou de menor diferenciação têm menor sobrevida. Na análise multivariada, só os fatores de prognostico da classificação TNM, o grau histológico e a amplificação do gene Her2, esta última com menos significância estatistica são preditores independentes de sobrevivência. Capítulo 2: Em busca de novos factores de prognostico: Poder preditivo e mecanismo das alterações de centrossomas em carcinoma da mama Compilámos inúmeros grupos de experiências de genómica feitas em tumores primários de doentes com carcinoma da mama para as quais existe informação prognóstica. Estas experiências são feitas com o objectivo de descobrir novos factores de prognóstico. Reanalisámos os dados, repetindo a mesma pergunta: Quais são os genes com expressão diferencial estatisticamente significativa entre doentes que recaíram e doentes que não recaíram. Identificámos 65 genes nestas condições e o MKI67, o gene que codifica a proteina Ki67, estava nesse grupo. Identificámos vários genes que se sabe estarem envolvidos no processo de agregação de centrossomas. O gene que considerámos mais promissor foi a kinesina KiFC1, que já tinha sido identificada como regulador da agregação de centrossomas. Anomalias cetrossomais numéricas e estruturais têm sido observadas em neoplasias. Há dados correlacionando anolmalias centrossomais estruturais e e numéricas com o grau de malignidade e os eventos precoces da carcinogénese. Mas estas anomalias centrossomais têm um peso para a célula que deve adapatar-se ou entrará em apoptose. Os nossos resultados sugerem que existe um mecanismo adaptativo, a agregação de centrossomas, com impacto prognóstico negativo. O nosso objetivo foi quantificar o valor prognóstico das anomalias centrossomais no carcinoma da mama. Para isto usámos material de doentes dos quais sabemos a história natural. Avaliámos os genes de agregação de centrossomas, KIFC1 e TACC3, nas amostras tumorais arquivadas em parafina: primeiro com PCR (polymerase chain reaction) quantitativa e depois com imunohistoquímica (IHQ). Apenas a proteína KIFC1 foi discriminatória em IHQ, não se tendo conseguido otimizar o anticorpo da TACC3. Os níveis proteicos de KIFC1 correlacionam-se com mau prognóstico. Nas doentes que recaíram observámos, no tumor primário, maior abundância desta proteína com localização nuclear. Em seguida, demonstrámos que a agregação de centrossomas é um fenómeno que ocorre in vivo. Identificámos centrossomas agregados em amostras de tumores primários de doentes que recaíram. Tecnicamente usámos microscopia de fluorescência e IHQ contra proteínas centrossomais que avaliámos nos tumores primários arquivados em blocos de parafina. Observámos agregação de centrossomas num pequeno número de doentes que recaíram, não validámos, ainda, este fenótipo celular em larga escala. Parte 2: Como tratar com terapêutica sistémica os vários subtipos de carcinoma da mama Capítulo 3: Quantas doenças estão englobadas na definição carcinoma da mama triplo negativo? (revisão) O carcinoma da mama triplo negativo é um tumor que não expressa três proteínas: recetor de estrogénio, recetor de progesterona e o recetor do fator de crescimento epidermico tipo 2 (Her2). As doentes com estes tumores não são ainda tratadas com terapêutica dirigida, possivelmente porque esta definição negativa não tem ajudado. Sabemos apenas as alterações genéticas que estes tumores não têm, não as que eles têm. Talvez por esta razão, estes tumores são o subtipo mais agressivo de carcinoma da mama. No entanto, na prática clínica observamos que estas doentes não têm sempre mau prognóstico, além de que dados de histopatologia e epidemiologia sugerem que esta definição negativa não está a capturar um único subtipo de carcinoma da mama, mas vários. Avaliámos criticamente esta evidência, clínica, histopatológica, epidemiológica e molecular. Há evidência de heterogeneidade, mas não é claro quantos subtipos estão englobados nesta definição de carcinoma da mama triplo negativo. A resposta a esta pergunta, e a identificação do fundamento molecular desta heterogeneidade vai ajudar a melhor definir o prognóstico e eventualmente a definir novos alvos terapêuticos nesta população difícil. Capítulo 4: Terapêuica sistémica em carcinoma da mama triplo negativo (revisão) A quimioterapia é a única terapêutica sistémica disponível para as doentes com carcinoma da mama triplo negativo, ao contrário dos outros dois subtipo de carcinoma da mama que têm com a terapêutica antiestrogénica e anti Her2, importantes benefícios. Apesar de terem surgido várias opções terapêuticas para estes doentes nennhuma terapêutica dirigida foi validada pelos ensaios clínicos conduzidos, possivelmente porque a biologia deste carcinoma ainda não foi elucidada. Muitos ensaios demonstram que os tumores triplos negativos beneficiam com quimioterapia e que as mais altas taxas de resposta patológica completa à terapêutica neoadjuvante são observadas precisamente nestes tumors. A resposta patológica completa correlaciona-se com a sobrevivência. Estamos a estudar regimes adjuvantes específicos para doentes com estes tumors, mas, neste momento, regimes de terceira geração com taxanos e antraciclinas são os mais promissores. O papel de subgrupos de fármacos específicos, como os sais de platina, mantémse mal definido. Quanto às antraciclinas e taxanos, estes grupos não mostraram beneficio específico em carcinoma da mama triplo negativo quando comparado com os outros subtipos. Os próprios carcinomas da mama triplos negativos são heterogéneos e carcinomas da mama basais triplos negativos com elevada taxa de proliferação e carcinomas da mama triplos negativos surgidos em doentes com mutação germinal BRCA1 poderão ser mais sensíveis a sais de platino e menos sensíveis a taxanos. Como a definição molecular ainda não foi explicada a busca de terapêutica dirigida vai continuar. Capítulo 5: Ensaio randomizado de fase II do anticorpo monoclonal contra o recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 combinado com cisplatino versus cisplatino em monoterapia em doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado O recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 está sobre expresso nos tumores das doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado, um subtipo agressivo de carcinoma da mama. Este ensaio investigou a combinação de cetuximab e cisplatino versus cisplatino isolado em doentes deste tipo. Doentes em primeira ou segunda linha de terapêutica para doença metastizada foram randomizadas, num sistema de 2 para 1, para receber até 6 ciclos da combinação de cisplatino e cetuximab ou cisplatino isolado. Às doentes randomizadas para o braço de monoterapia podiamos, após progressão, acrescentar cetuximab ou tratá-las com cetuximab isolado. O objetivo primário foi a taxa de resposta global. Os objetivos secundários foram a sobrevivência livre de doença, a sobrevivência global e o perfil de segurança dos fármacos. A população em análise foram 115 doentes tratadas com a combinação e 58 doentes tratadas com cisplatino em monoterapia, 31 destas em quem se documentou progressão passaram a ser tratadas com um regime que incluía cetuximab, isolado ou em combinação. A taxa de resposta global foi de 20% no braço da combinaçao e de 10% no braço da monoterapia (odds ratio, 2.13). A sobrevivência livre de doença foi de 3.7 meses no braço da combinação e de 1.5 meses no braço em monoterapia (hazard ratio, 0.67). A sobrevivência global foi de 12.9 meses no braço da combinação versus 9.4 meses no braço de cisplatino. Conclui-se que, apesar de não ter sido alcançado o objectivo primário, acrescentar cetuximab, duplica a resposta e prolonga tanto a sobrevivência livre de doença como a sobrevivência global. Capítulo 6: Bloquear a angiogénese para tratar o carcinoma da mama (revisão) A angiogénese é uma característica que define a neoplasia, porque tumores com mais de 1mm precisam de formar novos vasos para poderem crescer. Desde que se descobriram as moléculas que orquestram esta transformação, que se têm procurado desenvolver e testar fármacos que interfiram com este processo. No carcinoma da mama o bevacizumab foi o primeiro fármaco aprovado pela FDA em primeira linha para tratar doença metastática. Depois foram estudados um grupo de inibidores de tirosina cinase associados aos recetores transmembranares envolvidos na angiogénese como o VEGFR, PDGFR, KIT, RET, BRAF e Flt3: sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib Neste capítulo, analisaram-se e resumiram-se os dados dos ensaios clínicos das drogas anti-angiogénicas no tratamaneto do carcinoma da mama. Os ensaios de fase III do bevacizumab em carcinoma da mama mostraram uma redução na progressão de doença de 22 a 52% e aumento da sobrevivência livre de doença de 1.2 a 5.5 meses mas nunca foi demonstrado prolongamento de sobrevivência. Os ensaios de fase III em carcinoma da mama adjuvante com bevacizumab são dois e foram ambos negativos. O ensaio de fase III com o inibidor da tirosina cinase, sunitinib foi negativo, enquanto que os ensaios de fase II com os inibidores da tirosina cinase sorafenib e pazopanib melhoraram alguns indicadores de resposta e sobrevivência. A endostatina foi testada no contexto neoadjuvante com antraciclinas e melhorou a taxa de resposta, mas, mais ensaios são necessários para estabelecer este fármaco. A maioria dos ensaios clínicos dos agentes antiangiogénicos em carcinoma da mama reportaram aumento da taxa de resposta e de sobrevivência livre de doença mas nunca aumento da sobrevivência global quando comparado com quimioterapia isolada o que levou ao cepticismo a que assistimos atualmente em relação ao bloqueio da angiogénese. Ensaios clínicos selecionados em doentes específicas com objetivos translacionais relacionados com material biológico colhido, preferefencialmente em diferentes intervalos da terapêutica, serão cruciais para o bloqueio da angiogénese sobreviver como estratégia terapêutica em carcinoma da mama. Capítulo 7: A resposta à hipoxia medeia a resistência primária ao sunitinib em carcinoma da mama localmente avançado O sunitinib é um fármaco antiangiogénico que nunca foi avaliado isolado em doentes com carcinoma da mama não tratadas. O nosso objetivo foi caracaterizar a atividade do sunitinib isolado e em combinação com o docetaxel em carcinoma da mama não tratado, localmente avançado ou operável, mas de dimensão superior a 2 cm, para compreender os mecanismos de resposta. Doze doentes foram tratadas com duas semanas iniciais de sunitinib seguido de quatro ciclos de combinação de sunitinib e docetaxel. A resposta, a reistência e a toxicidade foram avaliadas de acordo com parametros clínicos, ressonância magnética nuclear, tomografia de emissão de positrões, histopatologia e perfis de expressão genómica. Detetámos resistência primária ao sunitinib na janela inicial de duas semanas, evidenciada em quatro doentes que não responderam. À data da cirurgia, cinco doentes tinham tumor viável na mama e axila, quatro tinahm tumor viável na mama e três foram retiradas do ensaio. Não houve respostas patológicas completas. A comparação dos perfis de expressão genómica entre os respondedores e os não respondedores, aos quinze dias iniciais, permitiu-nos identificar sobre expressão de VEGF e outras vias angiogénicas nos não respondedores. Especificamente, em tumores resistentes ao sunitinib isolado detectámos uma resposta transcricional à hipoxia caracterizada por sobre expressão de vários dos genes alvo do HIF1α. Neste ensaio de sunitinib isolado em doentes não tratadas com carcinoma da mama localmente avançado, encontrámos evidência molecular de resistência primária ao sunitinib possivelmente mediada por sobre expressão de genes que respondem à hipoxia. Parte 3: Quando parar a terapêutica sistémica às doentes com carcinoma da mama Capítulo 8: Agressividade terapêutica ns últimos três meses de vida num estudo retrospetivo dum centro único Incluímos todos os adultos que morreram com tumores sólidos na instituição em 2003 e foram tratados com quimioterapia para tratar neoplaias metastizadas. Colhemos dados detalhados relacionados com quimioterapia e toxicidade nos últimos três meses de vida a partir do processo clínico. Trezentas e dezanove doentes foram incluídos, a mediana de idade foi 61 anos. A mediana de sobrevivência de doença metastática foi de 11 meses. 66% (211) dos doentes foram tratados com QT nos últimos 3 meses de vida, 37% foram tratados com QT no úlimo mês de vida e 21% nas últimas duas semanas. Nos doentes que foram tratados com QT nos últimos três meses de vida, 50% começaram um novo regime terapêutico neste período e 14% começaram um novo regime no último mês. Identificámos como determinantes de tratamento com QT no fim de vida a idade jovem, o carcinoma da mama, do ovário e do pâncreas. Concluímos que administrámos QT no fim de vida frequentemente e iniciámos novos regimes terapêuticos no último mês de vida em 14% dos casos. Precisamos de aprofundar este trabalho para compreender se esta atitude agressiva resulta em melhor paliação de sintomas e qualidade de vida no fim de vida dos doentes com neoplasias disseminadas. Capítulo 9: O tratamento do carcinoma da mama no fim de vida está a mudar? Quisémos caracterizar a modificação da tendência no uso de QT e de estratégias paliativas no fim de vida das doentes com carcinoma da mama em diferentes instituições e em intervalos de tempo diferentes. Para isto selecionámos doentes que morreram de carcinoma da mama durante 6 anos, entre 2007 e 2012, num hospital geral e comparámos com as doentes que morreram de carcinoma da mama em 2003 num centro oncológico. Avaliámos um total de 232 doentes. O grupo mais recente tem 114 doentes e o grupo anterior tem 118 doentes. Usámos estatística descritiva para caracterizar QT no fim de vida e o uso de estratégias paliativas. Ambas as coortes são comparáveis em termos das características do carcinoma da mama. Observámos aumento do uso de estatégias paliativas: consulta da dor, consulta de cuidados paliativos e radioterapia paliativa no cuidado das doentes com carcinoma da mama metastizado. Evidenciámos aumento do número de mortes em serviços de cuidados paliativos. No entanto, a QT paliativa continua a ser prolongada até aos últimos meses de vida, embora tenhamos mostrado uma diminuição desta prática. Outros indicadores de agressividade como a admissão hospitalar também mostraram diminuição. Confirmámos a nossa hipótese de que há maior integração da medicina paliativa multidisciplinar e menos agressividade na terapêutica sistémica das doentes com carcinoma da mama nos últimos meses de vida. Chapter 10: Porque é que os nossos doentes são tratados com quimioterapia até ao fim da vida? (editorial) Este capítulo começa por dar o exmeplo duma jovem de 22 anos que viveu três meses após começar QT paliatva. Este caso epitomiza a futilidade terapêutica e é usado como ponto de partida para explorar as razões pelas quais administramos QT no fim de vida aos doentes quando é inútil, tóxica, logisticamente complexa e cara. Será que estamos a prescrever QT até tarde demais? Os oncologistas fazem previsões excessivamente otimistas e têm uma atitude pró terapêutica excessiva e são criticados por outros intervenientes nas instituições de saúde por isto. Crescentemente doentes, familiares, associações de doentes, definidores de políticas de saúde, jornalistas e a sociedade em geral afloram este tema mas tornam-se inconsistentes quando se trata dum doente próximo em que se modifica o discurso para que se façam terapêuticas sitémicas agressivas. Há uma crescente cultura de preservação da qualidade de vida, paliação, abordagem sintomática, referenciação a unidades de cuidados paliativos e outros temas do fim de vida dos doentes oncológicos terminais. Infelizmente, este tema tem ganhado momentum não porque os oncologistas estejam a refletir criticamente sobre a sua prática, mas porque os custos dos cuidados de saúde são crescentes e incomportáveis. Seja qual fôr o motivo, as razões que levam os oncologistas a administrar QT no fim de vida devem ser criticamente elucidadas. Mas há poucos dados para nos guiar nesta fase delicada da vida dos doentes e os que existem são por vezes irreconciliáveis, é uma revisão destes dados que foi feita neste capítulo. Conclusão: A abordagem do carcinoma da mama no futuro? Na conclusão, tenta-se olhar para o futuro e prever como será a tomada a cargo dum doente com carcioma da mama amanhã. Faz-se uma avaliação das várias àreas desde prevenção, rastreio, suscetibilidade genética e comportamental e terapêutica. Na terapêutica separa-se a terapêutica locoregional, sistémica adjuvante e da doença metastizada. Nos três últimos parágrafos a história duma mulher com um carcinoma localmente avançado que sobre expressa o recetor Her2, serve como ilustração de como devemos estar preparados para incorporar evolução, heterogeneidade e dinamismo no cuidado de doentes com carcinoma da mama. -------------------------------------------------------------------------------------------------- ABSTRACT: Introduction: Breast cancer care in the past This work starts with an overview of the treatment of breast cancer (BC). From the first reports of patients ill with BC until 1950. From 1950 until 2000, there is a more detailed account on how BC patients were treated with emphasis on the different modalities, local, regional and systemic treatments and their evolution. Part 1: Who to treat with adjuvant systemic therapy? Chapter 1: TNM is not dead in breast cancer It has been said that the current TNM staging system might not be suitable for predicting breast cancer (BC) outcomes and for making therapeutic decisions, especially for patients with screen detected BC which is smaller. The reason for this is also due to the non inclusion of tumor biology parameters in the current TNM system. We hypothesize that in a population where there is still a large abundance of non screen detected BC, with a low median age of incidence and abundance of high TNM staged lesions, biology is still second to classical staging in predicting prognosis. We analyzed a population of consecutive BC patients from a single institution during ten years. We characterized current established prognostic factors, classical staging variables included in the current TNM staging system and biological variables, currently not included in the TNM system. We quantified the capacity of individual prognostic factors to predict survival. We analyzed a population of 1699 consecutive BC patients. We found that individually both the TNM system prognostic factors and the biological prognostic factors are differing among BC survivors and dead patients in a statistically significant distribution. Explicitly, patients with larger tumors, positive nodes, higher stage lesions, ER negative, HER2 positive, TN or lower differentiation tumors show decreased survival. In the multivariate analysis we can conclude that in a population such as ours classical TNM staging variables, irrespective of tumor biological features, are still the most powerful outcome predictors. Chapter 2: Defining breast cancer prognosis: The predictive power and mechanism of centrosome alterations in breast cancer We performed a systematic analysis of the literature and compiled an extensive data set of gene expression data originated in primary tumours of BC patients with prognostic information. We analysed this data seeking for genes consistently up or down regulated in poor prognosis BC, i.e. that relapsed after initial treatment. In the course this bioinformatics analysis our lab identified 65 genes statistically significant across multiple datasets that can discriminate between relapsed and non-relapsed BC patients. Among the identified genes, we have detected genes such as MKI67, a marker of mitotic activity which is routinely used in the clinic. Unexpectedly, we also discovered several genes found to be involved in centrosome clustering, The most prominent of these is the kinesin KIFC1, also called HSET, and previously identified as regulator of centrosome clustering. Centrosome abnormalities (numerical, structural) have been observed in cancer. Indeed, compelling data has shown that cells from many cancers have multiple and abnormal centrosomes, that are either correlated with tumour malignancy or considered an early tumorigenesis event. However, extra centrosomes come at a cost and cells must be able to handle such abnormalities or otherwise die. Thus our results suggested a new mechanism of breast cancer progression with negative prognostic value. We aimed at quantifying the predictive power of centrosome clustering in BC clinical setting and at detecting this process in BC patient material. We validated the centrosome clustering genes KIFC1 and TACC3 in formalin fixed paraffin embedded (FFPE) BC patient material, using quantitative real-time PCR (RT-qPCR) technology. Our results indicate that the tested KIFC1 has a clear IHC signal (1) and that the protein expression patterns and levels correlate with prognosis, with relapsing patients having increased expression and nuclear localisation of this kinesin (2). Next we were able to show that centrosome clustering does occur in vivo. We identified centrosome amplification and clustering in breast cancer samples, and we established a fluorescence microscopy-based IHC approach by staining FFPE samples with centrosomal markers. Using this approach we have observed centrosome amplification and clustering in a small set of poor prognosis samples. By expanding the number of samples in which we have characterised the number of centrosomes, we were able to confirm our preliminary observation that centrosomes are clustered in relapsed BC. Part 2: How to treat breast cancer subtypes? Chapter 3: How many diseases is triple negative breast cancer? (review) Triple negative breast cancer is a subtype of breast cancer that does not express the estrogen receptor, the progesterone receptor and the epidermal growth factor receptor type 2 (Her2). These tumors are not yet treated with targeted therapies probably because no positive markers have been described to reliably classify them - they are described for what they are not. Perhaps for this reason, they are among the most aggressive of breast carcinomas, albeit with very heterogenous clinical behavior. The clinical observation that these patients do not carry a uniformly dismal prognosis, coupled with data coming from pathology and epidemiology, suggests that this negative definition is not capturing a single clinical entity, but several. We critically evaluate this evidence in this paper, reviewing clinical and epidemiological data, as well as molecular data. There is evidence for heterogeneity, but it is not clear how many diseases are grouped into triple negative breast cancer. Answering this question, and identifying the molecular basis of heterogeneity will help define prognosis and, eventually, the identification of new targeted therapies. Chapter 4: Systemic treatment for triple negative breast cancer (review) Chemotherapy remains the backbone of treatment for triple negative breast cancer (TNBC). Despite the appearance of new targeted and biologic agents there has been no targeted therapy validated for TNBC, possibly because the biology of TNBC has not been conclusively elucidated. Many studies have shown that TNBC derive significant benefit of chemotherapy in the neoadjuvant, adjuvant and metastatic treatment, possibly more benefit than other BC subtypes. Neoadjuvant chemotherapy studies have repeatedly shown higher response rates in TNBC than non-TNBC. Pathologic complete response has been shown to predict improved long term outcomes in BC. Although specific adjuvant regimens for TNBC are under study, third generation chemotherapy regimens utilizing dose dense or metronomic polychemotherapy are among the most effective tools presently available. The role of specific chemotherapy agents, namely platinum salts, in the treatment of TNBC remains undefined. Taxanes and anthracyclines are active in TNBC and remain important agents, but have not shown specific benefit over non-TNBC. TNBC is itself a heterogeneous group in which subgroups like basal like BC defined by higher proliferation and including those TNBC arising in BRCA1 mutation carriers may be more sensitive to platinum agents and relatively less sensitive to taxanes. The molecular characterization of TNBC is lacking and therefore the search for targeted therapy is still ongoing. Chapter 5: Randomized phase II study of the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab with cisplatin versus cisplatin alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer Epidermal growth factor receptor is overexpressed in metastatic triple-negative breast cancers, an aggressive subtype of breast cancer. Our randomized phase II study investigated cisplatin with or without cetuximab in this setting. Patients who had received no more than one previous chemotherapy regimen were randomly assigned on a 2:1 schedule to receive no more than six cycles of cisplatin plus cetuximab or cisplatin alone. Patients receiving cisplatin alone could switch to cisplatin plus cetuximab or cetuximab alone on disease progression. The primary end point was overall response rate (ORR). Secondary end points studied included progressionfree survival (PFS), overall survival (OS), and safety profiles. The full analysis set comprised 115 patients receiving cisplatin plus cetuximab and 58 receiving cisplatin alone; 31 patients whose disease progressed on cisplatin alone switched to cetuximab-containing therapy. The ORR was 20% with cisplatin plus cetuximab and 10% with cisplatin alone (odds ratio, 2.13). Cisplatin plus cetuximab resulted in longer PFS compared with cisplatin alone (median, 3.7 v 1.5 months; hazard ratio, 0.67. Corresponding median OS was 12.9 versus 9.4 months. While the primary study end point was not met, adding cetuximab to cisplatin doubled the ORR and appeared to prolong PFS and OS, warranting further investigation in mTNBC. Chapter 6: Blocking angiogenesis to treat breast cancer (review) Angiogenesis is a hallmark of cancer because tumors larger than 1mm need new vessels to sustain their growth. Since the discovery of the molecular players of this process and some inhibitors, that angiogenesis became a promising therapeutic target. Bevacizumab was the first molecular-targeted antiangiogenic therapy approved by the FDA and is used as first-line therapy in metastatic breast cancer. A second class of approved inhibitors (sunitinib, sorafenib, pazopanib and axitinib) include oral small-molecule tyrosine kinase inhibitors that target vascular endothelial growth factor receptors, platelet-derived growth factor receptors, and other kinases including KIT, Ret, BRAF and Flt-3, but none of these have gained approval to treat breast cancer. This review analyzes and summarizes data from clinical trials of anti-angiogenic agents in the treatment of BC. Phase III trials of bevacizumab in advanced BC have demonstrated a reduction in disease progression (22–52%), increased response rates and improvements in progression-free survival of 1.2 to 5.5 months, but no improvements in OS. Bevacizumab phase III trials in early BC have both been negative. Bevacizumab combined with chemotherapy is associated with more adverse events. Phase III trials of the tyrosine kinase inhibitor sunitinib were negative, while randomized phase II trials of sorafenib and pazopanib have improved some outcomes. Endostatin has been tested in neoadjuvant clinical trials in combination with anthracyclinebased chemotherapy in treatment-naive patients and has increased the clinical response rate, but more trials are needed to establish this drug. Most trials of anti-angiogenic agents in BC have reported improved RR and PFS but no increase in OS compared to chemotherapy alone, leading to skepticism towards blocking angiogenesis. Selected trials in selected BC populations with translational endpoints related to harvested tumor tissue and other biological material samples, preferentially at several timepoints, will be crucial if antiangiogenesis is to survive as a strategy to treat BC. Chapter 7: Does hypoxic response mediate primary resistance to sunitinib in untreated locally advanced breast cancer? The antiangiogenic drug sunitinib has never been evaluated as single agent in untreated BC patients. We aimed to characterize the activity of sunitinib, alone and with docetaxel, in untreated locally advanced or operable BC, and, to uncover the mechanisms of response. Twelve patients were treated with an upfront window of sunitinib followed by four cycles of sunitinib plus docetaxel. Response, resistance and toxicity were evaluated according to standard clinical parameters, magnetic resonance imaging, positron emission tomography, pathology characterization and gene expression profiling. We detected primary resistance to sunitinib upfront window in untreated BC, as evidenced by four non-responding patients. At surgery, five patients had viable disease in the breast and axilla, four had viable tumor cells in the breast alone and three were taken off study due to unacceptable toxicity and thus not evaluated. Early functional imaging was useful in predicting response. There were no pathologic complete responses (pCR). Comparison of gene expression profiling tumor data between early responders and non-responders allowed us to identify upregulation of VEGF and angiogenic pathways in non responders. Specifically, in tumors resistant to the single-agent sunitinib we detected a transcriptional response to hypoxia characterized by over-expression of several HIF1α target genes. In this report of single-agent sunitinib treatment of untreated localized BC patients, we found molecular evidence of primary resistance to sunitinib likely mediated by up-regulation of hypoxia responsive genes. Part 3: When to stop systemic treatment of breast cancer patients? Chapter 8: The aggressiveness of cancer care in the last three months of life: a retrospective single centre analysis. All adult patients with solid tumors who died in our hospital in 2003 and received chemotherapy for advanced cancer, were included. Detailed data concerning chemotherapy and toxicity, in the last three months of life, were collected from patientsʼ clinical charts. A total of 319 patients were included. Median age was 61 years. Median time from diagnosis of metastatic disease to death was 11 months. The proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life was 66% (n=211), in the last month 37% and in the last two weeks 21%. Among patients who received chemotherapy in the last three months of life, 50% started a new chemotherapy regimen in this period and 14% in the last month. There was an increased probability of receiving chemotherapy in the last three months of life in younger patients and in patients with breast, ovarian and pancreatic carcinomas. There was a large proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life, including initiation of a new regimen within the last 30 days. Thus, further study is needed to evaluate if such aggressive attitude results in better palliation of symptoms at the end of life. Chapter 9: Is breast cancer treatment in the end of life changing? We aimed to characterize the shifting trends in use of anti-cancer chemotherapy and palliative care approaches in the end of life of BC patients in different institutions and times. For this, we selected women that died of BC during six years, from 2007 to 2012, and were treated in a central acute care general hospital and compared it with the BC patients that died in 2003 and were treated in a large cancer center. We analyzed a total of 232 patients: the more recent group has 114 women and the older cohort has 118. We used descriptive statistics to characterize CT in the EoL and use of palliative care resources. Both populations were similar in terms of BC characteristics. We observed more palliative care resources, pain clinic, palliative care teams and palliative radiotherapy, involved in the care of MBC patients and a shift towards more deaths at hospices. Systemic anti cancer treatments continue to be prolonged until very late in patients’ lives, notwithstanding, we could show a decrease in the use of such treatments. Other indicators of aggressiveness, namely hospital admissions, also show a decrease. We confirmed our hypothesis that there is more integration of multidisciplinary palliative care and less aggressiveness in the treatment of metastatic cancer patients, specifically, use of palliative anti-cancer treatment and hospital admissions. Nonetheless, we use systemic therapy until too late with underutilization of palliative medicine. Chapter 10: Why do our patients get chemotherapy until the end of life? (editorial) The editorial starts with a clinical case of a 21 year old patient that lives three months after starting palliative chemotherapy for the first time, a case that illustrates therapeutic futility at the end of life. Why are we not ceasing chemotherapy when it is useless, toxic, logistically complex and expensive? Are we prescribing chemotherapy until too late in solid tumor patientsʼ lives? Medical oncologists have overly optimistic predictions and, excessive, treatment-prone attitude and they are criticized by other health care providers for this. Increasingly, patients, their families, advocacy groups, policy makers, journalists and society at large dwell on this topic, which is a perplexing conundrum, because sometimes they are the ones demanding not to stop aggressive systemic anticancer treatments, when it comes to their loved ones. There is a growing culture of awareness toward preserving quality of life, palliative care, symptom-directed care, hospice referral and end of life issues regarding terminal cancer patients. Sadly, this issue is gaining momentum, not because oncologists are questioning their practice but because health care costs are soaring. Whatever the motive, the reasons for administering chemotherapy at the end of life should be known. There are few and conflicting scientific data to guide treatments in this delicate setting and we review this evidence in this paper. Conclusion: What is the future of breast cancer care? This work ends with a view into the future of BC care. Looking into the different areas from prevention, screening, hereditary BC, local, regional and systemic treatments of adjuvant and metastatic patients. The last three paragraphs are a final comment where the story of a patient with Her2 positive locally advanced breast cancer is used as paradigm of evolution, heterogeneity and dynamism in the management of BC.

Desenvolvimento de competências digitais nos internos da Associação Assistencial Amigos do Amanhã

A presente pesquisa tem por objetivo investigar mediante observações e entrevistas as consequências da implantação de uma política inclusiva, utilizando-se de tecnologias de informação e comunicação (TIC) em uma associação assistencial. Possibilitando, através da disponibilização de computadores e programas educativos, observar o desenvolvimento do sujeito portador de condições cognitivas desfavoráveis em função de problemas associados a fatores físicos e socioeconômicos. Buscou-se com este trabalho, através de uma abordagem qualitativa de natureza aplicada, analisar quais elementos determinantes de boa absorção de conteúdos e desenvolvimento de competências estão suscetíveis a entraves, verificando-se o quanto do fator motivacional pode estar envolvido no processo, identificando formas de se trabalhar a retenção e participação dos internos da instituição. A diversidade de anseios e expectativas associadas às condições cognitivas de cada participante foi determinante para acarear as representações de grupos distintos em suas particularidades, onde cada indivíduo apresentava uma resposta diferente aos estímulos apresentados durante o processo de exposição do material educacional. Concluiu-se que a política de inclusão digital objetivando minimizar os efeitos da marginalização de um contingente esquecido pela sociedade, tem de estabelecer critérios de continuidade e diversificação, onde, além de perseguir resultados voltados ao desenvolvimento de competências, deve possibilitar momentos de ludicidade para todos os internos em associações assistenciais.

Modelação do processo de reconhecimento de estudos em Angola

Apesar de as tecnologias e os Sistemas de Informação (SI) serem hoje fatores essenciais para uma gestão eficiente, estes não têm, por si só, sido suficientes para garantir os resultados desejados na medida em que fragmentam os processos de negócio em torno de suas aplicações funcionais. Clareza na perceção dos requisitos dos processos de negócio a serem implementados em SI torna-se um fator determinante para que os resultados provenientes da sua implementação revertam em benefícios para as organizações. Esta dissertação tem por base a utilização do recurso da modelação, inserida nas melhores práticas de Business Process Management (BPM), como ferramenta de eliciação dos requisitos dos processos de negócio, com a intenção de mitigar ou eliminar dificuldades no seu entendimento e garantir o alinhamento destes com os objetivos estratégicos da organização. Para o desenvolvimento prático, foi realizado um Caso de Estudo, onde se procedeu à Modelação do Processo de Negócio de Reconhecimento de Estudos em Angola, utilizando a Business Process Modeling Notation (BPMN). O contributo deste trabalho consiste na apresentação dos benefícios da prática de modelação de processos de negócio, suportada pela aplicação da abordagem BPM. Ambiciona-se que o resultado obtido possa contribuir na explicitação e visibilidade dos processos, favorecendo o entendimento dos seus requisitos, e garantir o alcance dos resultados esperados aquando da sua implementação em SI.

Predição precoce de risco de Pré-eclâmpsia na doença hipertensiva e diabetes na gravidez: Papel de fatores angiogénicos

RESUMO: A pré-eclâmpsia tem elevada morbi-mortalidade materna e perinatal. A sua etiologia multi-fatorial tem sido objeto de investigação, não sendo ainda totalmente conhecida. Não se conhece também a razão da diferente suscetibilidade individual e das diferentes expressões da doença. A hipertensão crónica e a diabetes são fatores de risco reconhecidos, e o adiamento da maternidade contribui para que estas duas patologias sejam atualmente mais prevalentes entre as mulheres grávidas. Uma vez que o seu quadro fisiopatológico precede em meses o quadro clínico, tem-se investigado a possibilidade de serem encontrados marcadores precoces e indicadores de risco. Em Portugal, os estudos relativos à hipertensão na gravidez são escassos, bem como a investigação sobre fatores de risco e marcadores para a mesma. No sentido de avaliar possíveis marcadores de risco para o desenvolvimento de préeclâmpsia ou complicações hipertensivas foi colhida, para esta dissertação, uma amostra de 1215 mulheres que frequentaram a consulta de Hipertensão ou de Diabetes na gravidez de um centro terciário, entre 2004 e 2013. Optou-se pela realização de três estudos independentes, abrangendo os dois primeiros um leque temporal de 9 e de 2 anos respetivamente. O primeiro, centrado na hipertensão, pesquisou, em 521 mulheres com hipertensão na presente ou em anterior gravidez, fatores de risco capazes de influenciar a progressão para pré-eclâmpsia. O segundo, direcionado para a diabetes gestacional, considerou uma amostra de 334 grávidas, parte das quais tinha também hipertensão crónica e procurou identificar fatores que contribuíram para o aparecimento de complicações hipertensivas. O terceiro estudo, realizado em 2012 e 2013, em três coortes de grávidas com hipertensão crónica, com diabetes gestacional, e sem estas patologias - procurou avaliar no 1º trimestre o comportamento de dois marcadores placentares obtidos no 1º trimestre - proteína plasmática A associada à gravidez (PAPP-A) e o fator de crescimento placentar (PlGF) - e o seu papel, quer como bio-marcadores isolados, quer em associação aos fatores de risco encontrados nos anteriores estudos, na construção de um modelo preditivo de préeclâmpsia. No primeiro estudo, a nuliparidade, a hipertensão gestacional, a fluxometria das artérias uterinas com IP superiores ao P95 entre as 20-22 semanas e a existência de restrição de crescimento fetal, foram os fatores que contribuíram para a construção de um modelo preditivo de pré-eclâmpsia. No segundo estudo, a coexistência de diabetes e hipertensão crónica agravou o prognóstico, associando-se as complicações hipertensivas à multiparidade, obesidade, idade materna e etnia negra. No terceiro estudo verificou-se uma redução da PlGf e da PAPP-A no 1º trimestre nas duas primeiras coortes, comparativamente à coorte sem patologia; na análise separada de cada coorte, quando se verificaram complicações hipertensivas ou pré-eclâmpsia, as concentrações de PlGf e PAPP-A também foram inferiores. Contudo, na elaboração de um modelo preditivo de pré-eclâmpsia, em conjunto com marcadores encontrados, apenas a PlGf pode ser integrada no modelo preditivo, o que se verificou na coorte com hipertensão crónica. Os marcadores bioquímicos em estudo tiveram valores inferiores nas coortes com patologia hipertensiva, demonstrando uma deficiente produção destas proteínas placentares nestas situações, podendo ser importante a sua pesquisa. Contudo, neste estudo, apenas na coorte de hipertensão crónica a PlGf teve participação como fator de risco, na construção de um modelo preditivo de pré-eclâmpsia.--------------------------------------------------------------------------------------------------ABSTRACT: Preeclampsia is associated with a great maternal and perinatal morbimortality. Its multifactorial etiology has been under investigation and is still insufficiently understood. The reason why there are differences in individual susceptibility and differences in expressions of the disease is still unknown. Chronic hypertension and diabetes are known risk factors for preeclampsia and maternity delay contributes to the great prevalence of these pathologies among pregnant women. As the physiopathological signs antedate by months the clinical course of the disease, early risk factors and biological markers are object of clinical research. In Portugal, scarce clinical studies were devoted to hypertension in pregnancy and to risk factors and markers of this pathology. This dissertation inquires 1215 pregnant women who were treated for hypertension or diabetes in a tertiary care center between 2004 and 2013, in order to find risk markers for hypertensive complications or preeclampsia. We conducted three independent studies for this purpose. In the first one we investigated which risk factors could influence the progression to preeclampsia in 521 pregnant women with present or past history of hypertension. The second one was conducted to find what factors were associated to hypertensive complications, with a sample of 334 pregnant women with gestational diabetes, some also with chronic hypertension, addressing the identification of the factors contributing to hypertensive complications. The third study was conducted between 2012 and 2013 with three cohorts of pregnant women, with chronic hypertension, gestational diabetes, and in the third one, pregnant women had a low risk pregnancy. The objective of the study was to evaluate the behavior of two placental markers – PAPP-A and PlGf – obtained in the first trimester, and the role of these markers as isolated biomarkers or in association with other risk factors, in order to define a predictive model of early preeclampsia. In the first study, nuliparity, gestational hypertension, uterine arteries doppler with PI above P95 between 20-22 weeks of gestation and the presence of fetal growth restriction were the markers involved in a predictive model for preeclampsia. In the second study the cohort with the coexistence of diabetes and hypertension had registered worse result and hypertensive complications were associated to multiparity, obesity, maternal age and black ethnicity. In the third study there was a reduction of the PlGf and a PAPP-A concentration for the first trimester in the two first cohorts comparatively to the low risk cohort; the separate analysis of each cohort showed that plGf and PAPP-A concentrations were reduced when hypertensive complications appeared. However, when trying to find a preeclampsia predictive model, only plGf gave significant results for being considered in the model and this was only possible in the chronic hypertension cohort. The biochemical markers investigated in this study were reduced in the cohorts when high blood pressure complications occurred, showing a defective production of these placenta proteins, and suggesting that they should be investigated as first trimester biomarkers. Nevertheless, for this research, in the cohort of chronic hypertension only PlGf had a significant result, when multivariate analysis of all the risk factors was considered for the construction of a preeclampsia predictive model.