Sintesi di polimeri funzionali per la catalisi asimmetrica

In recent years, the asymmetric organocatalysis has been recognized as an independent area of synthetic chemistry, where the goal is the preparation of any chiral molecule in an efficient, rapid, and stereoselective manner. In this context we have synthesized macromolecular catalysts soluble in the reaction conditions and that can finally recovered by simple precipitation and subsequent filtration. In particular different active compounds (9-epi-NH2 hyidroquinine and β –isocupreidine) have been linked to the terminal group of the main chain polyethylene glycol monomethyl ether (PEG-5000). The macromolecular catalysts have been tested in different reactions and the results have been compared with those of the correspondent low molecular compounds.

Organocatalytic tandem reactions of polyfunctional compounds for the synthesis of enantioenriched heterocycles. Reazioni tandem organocatalitiche di composti polifunzionali per la sintesi di eterocicli enantioarricchiti.

In questo lavoro di tesi sono state sviluppate reazioni domino, tandem e procedure one-pot per ottenere eterocicli enatioarricchiti. Lo sviluppo di queste metodologie sintetiche è molto importante perché permettono di ottenere molecole complesse partendo da prodotti semplici, senza effettuare ripetuti passaggi di purificazione (stop-and-go or step-by-step synthesis). Lo scopo di questo lavoro è di ottenere derivati tetraidrofuranici modificati e derivati ossoazzolinici enantioarrichiti tramite reazioni SN2-Michael o tramite reazioni aldolica-ciclizzazione-Michael usando la catalisi asimmetrica a trasferimento di fase (PTC). Come catalizzatori PTC per imprimere enantioselezione sono stati utilizzati sali di ammonio quaternario derivati dagli alcaloidi della Cinchona. Sono state ottimizzate le condizioni di reazione (base inorganica, temperatura, solvente, tempo di reazione) per i diversi substrati presi in considerazione. I prodotti target sono stati ottenuti con buone rese, ottime diastereoselezioni ma con bassa enantioselezione. I risultati ottenuti richiedono un’ulteriore ottimizzazione e dovranno essere valutate variazioni strutturali dei nucleofili utilizzati. In this thesis were developed domino, tandem reactions and one-pot procedures to obtained enantioenriched heterocycles. The development of these methodologies is very fundamental because they allow to obtain complex molecules starting from raw materials, without carrying out repeated purification steps (stop-and-go or step-by-step synthesis). The purpose of this work is to obtain enantioenriched tetrahydrofuran and oxazoline derivatives through a SN2-Michael reaction or a aldol- cyclization-Michael reaction using the phase-transfer asymmetric catalysis (PTC). For imprint enantioselection we used Cinchona alkaloids quaternary ammonium salts derivatives. The reaction conditions (inorganic base, temperature, solvent, reaction time) were optimised for the different substrates taken into account. The target products were obtained with good yields, excellent diastereoselections but with low enantioselections. The obtained results require further optimization and structural changes in the nucleophiles used must be evaluated.

Development of Organocatalytic stereoselective SN1 type reactions

The proposal in my thesis has been the study of Stereoselective α-alkylation through SN1 type reaction. SN1 type reaction involves a stabilized and reactive carbocation intermediate By taking advantages of stability of particular carbocations, the use of carbocations in selective reactions has been important. In this work has been necessary to know the stability and reactivity of carbocations. And the work of Mayr group has helped to rationalize the behaviour and reactivity between the carbocations and nucleophiles by the use of Mayr’s scale of reactivity. The use of alcohols to performed the stable and reactive carbocations have been the key in my thesis. The direct nucleophilic substitution of alcohols has been a crucial scope in the field of organic synthesis, because offer a wide range of intermediates for the synthesis of natural products and pharmaceutics synthesis. In particular the catalytic nucleophilic direct substitution of alcohols represents a novel methodology for the preparation of a variety of derivatives, and water only as the sub-product in the reaction. The stereochemical control of the transformation C-H bond into stereogenic C-C bond adjacent to carbonyl functionalized has been studied for asymmetric catalysis. And the field of organocatalysis has introduced the use of small organic molecule as catalyst for stereoselective transformations. Merging these two concepts Organocatalysis and Mayr’s scale, my thesis has developed a new approach for the α-alkylation of aldehydes and ketones through SN1 type reaction.

Reazioni tandem organocatalitiche enantioselettive di derivati indolici e nitroetene: un accesso diretto a precursori di alcaloidi dell'Ergot

Il lavoro discusso in questa tesi è lo sviluppo di un metodo sintetico basato sulla catalisi asimmetrica che consente di ottenere precursori di alcuni alcaloidi dell’Ergot in forma enantioarricchita. La reazione sviluppata consiste in un processo domino Friedel-Crafts/nitro-Michael fra indoli sostituiti in posizione 4 con un accettore di Michael e nitroetene. I catalizzatori utilizzati sono in grado di attivare il nitroetene per la Friedel-Crafts mediante legami a idrogeno e di indurre stereoselezione nella successiva ciclizzazione di Michael intramolecolare. Mediante la procedura ottimizzata è possibile ottenere una serie di indoli policiclici, potenziali precursori sintetici di alcaloidi dell’Ergot, con buone rese ed enantioselezioni.

Beyond simple proton transfer processes: domino reactions between 4-substituted indoles and nitroethene as a new gateway to ergot alkaloids

The multimodal biology activity of ergot alkaloids is known by humankind since middle ages. Synthetically modified ergot alkaloids are used for the treatment of various medical conditions. Despite the great progress in organic syntheses, the total synthesis of ergot alkaloids remains a great challenge due to the complexity of their polycyclic structure with multiple stereogenic centres. This project has developed a new domino reaction between indoles bearing a Michael acceptor at the 4 position and nitroethene, leading to potential ergot alkaloid precursors in highly enantioenriched form. The reaction was optimised and applied to a large variety of substrate with good results. Even if unfortunately all attempts to further modify the obtained polycyclic structure failed, it was found a reaction able to produce the diastereoisomer of the polycyclic product in excellent yields. The compounds synthetized were characterized by NMR and ESIMS analysis confirming the structure and their enantiomeric excess was determined by chiral stationary phase HPLC. The mechanism of the reaction was evaluated by DFT calculations, showing the formation of a key bicoordinated nitronate intermediate, and fully accounting for the results observed with all substrates. The relative and absolute configuration of the adducts were determined by a combination of NMR, ECD and computational methods.

Addizione viniloga enantioselettiva di ossindoli a isatine

In questo lavoro di tesi è stata studiata la reazione di addizione viniloga enantioselettiva di 3-alchilidenossindoli a isatine catalizzata da derivati di alcaloidi della cincona bifunzionali attraverso base catalisi e H-bonding catalisi.

Modulazione reversibile dell'attivita catalitica di sistemi tioureidici chirali mediante interazioni con anioni

In questo lavoro di tesi viene proposto un approccio semplice e innovativo allo sviluppo di un sistema catalitico modulabile in maniera reversibile, basato su catalizzatori tioureidici chirali. La modulazione dell’attività catalitica avviene attraverso interazioni tra un determinato anione e i due protoni tioureidici di questi catalizzatori. A seconda del carattere coordinante di un anione, l’interazione che si viene a creare con le tiouree può essere forte, nel caso di anioni coordinanti come gli alogenuri, o debole, nel caso di anioni debolmente coordinanti quali borati. Una forte interazione da parte dell’anione con il catalizzatore si traduce in una inibizione dell’attività catalitica, dal momento che il sito tioureidico non è più disponibile per promuovere eventuali reazioni. Al contrario, un anione debolmente coordinante lascia l’attività catalitica fondamentalmente inalterata, anche in termini di stereoselezione. La reversibilità di questa modulazione è ottenuta sfruttando reazioni di metatesi tra due sali che, risultando nella precipitazione di un sale insolubile, riescono a rimuovere un determinato anione dall’ambiente di reazione per sostituirlo con un altro.

Addizioni organocatalitiche asimmetriche di 1,3-dicarbonili a orto-chinoni metidi. Un nuovo metodo per la sintesi di 3,4-diidrocumarine e 4h-cromeni otticamente attivi

Questa tesi descrive lo sviluppo di una nuova metodologia che prevede l’utilizzo degli orto-chinoni metidi (o-QMs) in reazioni organocatalitiche asimmetriche. A causa della loro elevata instabilità e reattività, gli o-QMs sono stati impiegati in trasformazioni di sintesi asimmetrica solo di recente. Il metodo sviluppato prevede l’utilizzo di catalizzatori bifunzionali in grado di promuovere la generazione in situ degli intermedi reattivi a partire dai rispettivi 2-solfonilalchil fenoli, tramite eliminazione di acido solfinico. L’utilizzo di condizioni blandamente basiche sia per generare gli o-QMs che per l’attivazione dei partner nucleofili, risulta innovativo e permette non solo di ovviare all’intrinseca instabilità di questi intermedi, ma anche di impiegarli efficacemente in reazioni organocatalitiche con una varietà di nucleofili, come, ad esempio, l’acido di Meldrum, il malononitrile e vari composti 1,3 dicarbonilici. Le reazioni catalitiche portano alla formazione di 3,4-diidrocumarine, 4H-cromeni e xantenoni enantioarricchiti. Alcuni di questi composti sono dei precursori sintetici di composti naturali o sintetici biologicamente attivi e per avvalorare questa metodologia sono state proposte le sintesi formali di tre composti di interesse biologico: la (R)-tolterodina (il principio attivo del farmaco antimuscarinico Detrol®), (S)-4-metossidalbergione (allergene della Dalbergia Nigra) and SB-209670 / SB-217242 (due potenti antagonisti dell’endotelina).

Polimeri tiofenici funzionali e loro applicazioni nel fotovoltaico

Recentemente, sempre più attenzione è stata rivolta all' utilizzo di coloranti organici come assorbitori di luce per la preparazione di strati fotoattivi in celle solari organiche (OPV). I coloranti organici presentano un'elevata abilità nella cattura della luce solare grazie all'elevato coefficiente di estinzione molare e buone proprietà fotofisiche. Per questi motivi sono eccellenti candidati per l'incremento della conversione fotoelettrica in OPV. In questa tesi viene descritta una nuova strategia per l'incorporazione di derivati porfirinici in catena laterale a copolimeri tiofenici. Gli studi svolti hanno dimostrato che poli(3-bromoesil)tiofene può essere variamente funzionalizzato con idrossitetrafenilporfirina (TPPOH), per l'ottenimento di copolimeri utilizzabili come materiali p-donatori nella realizzazione di OPV. I copolimeri poli[3-(6-bromoesil)tiofene-co-(3-[5-(4-fenossi)-10,15,20-trifenilporfirinil]esil tiofene] P[T6Br-co-T6TPP] contenenti differenti quantità di porfirina, sono stati sintetizzati sia con metodi non regiospecifici che regiospecifici, con lo scopo di confrontarene le proprietà e di verificare se la strutture macromolecolare che presenta una regiochimica di sostituzione sempre uguale, promuove o meno il trasporto della carica elettrica, migliorando di conseguenza l'efficienza. E' stato inoltre effettuato un ulteriore confronto tra questi derivati e derivati simili P[T6H-co-T6TPP] che non contengono l'atomo di bromo in catena laterale con lo scopo di verificare se l'assenza del gruppo reattivo, migliora o meno la stabilità termica e chimica dei film polimerici, agendo favorevolmete sulle performance dei dispositivi fotovoltaici. Tutti i copolimeri sono stati caratterizzati con differenti tecniche: spettroscopia NMR, FT-IR e UV-Vis, analisi termiche DSC e TGA, e GPC. Le celle solari Bulk Heterojunction, preparate utilizzando PCBM come materiale elettron-accettore e i copolimeri come materilai elettron-donatori, sono state testate utilizzando un multimetro Keithley e il Solar Simulator.

Idrossiamminazione asimmetrica di nitroolefine catalizzata da derivati degli alcaloidi della cinchona

Questo lavoro di tesi ha riguardato lo studio della reazione di addizione coniugata enantioselettiva di idrossilammine N-Cbz-protette a nitroolefine, attraverso l’utilizzo di una serie di catalizzatori organici bi-funzionali in grado di attivare contemporaneamente la nucleofilicità dell’idrossilammina, per mezzo di una reazione acido-base, e il trans-β-nitrostirene, attraverso interazione via legame a idrogeno.

Acidi fosforici atropoisomerici: sintesi, caratterizzazione e catalisi.

Studio, a livello teorico basandosi sulla teoria DFT, del precursore dell’acido fosforico di Brønsted derivato dall’R-BINOL, delineazione delle conformazioni possibili e della loro stabilità come supporto base alla via sperimentale. Ricerca di una via di sintesi ottimizzata, basata sulla reazione di Suzuki-coupling, che permetta di ottenere i precursori ipotizzati in precedenza (si veda la figura 9) con buone rese e successiva separazione degli atropoisomeri mediante HPLC semipreparartiva. Caratterizzazione completa degli isomeri conformazionali utilizzando tecniche spettroscopiche (NMR ed ECD), studio cinetico per ottenere il valore della barriera rotazionale sperimentale (ΔG#) dei gruppi metilnaftalenici attraverso equilibrazione termica e confronto con i dati teorici. Ricerca di una via di sintesi che consenta la funzionalizzazione dei precursori ad acidi fosforici senza alterazione della conformazione atropoisomerica e con assenza di racemizzazione ed equilibrazione. Studio dell’attività catalitica dei vari atropoisomeri in una sintesi asimmetrica nota per osservare sia come varia la reattività in funzione della conformazione molecolare, sia per ottenere confronti con altri organocatalizzatori conosciuti.

Sintesi e caratterizzazione di carboni per applicazioni in catalisi

I materiali a base di carbone vengono utilizzati in catalisi come supporti per fasi attive, ma anche direttamente come catalizzatori essi stessi, grazie soprattutto alla versatilità delle loro proprietà di massa e superficiali. L’attività catalitica dei carboni è influenzata soprattutto dalla natura, dalla concentrazione e dall’accessibilità dei siti attivi tra cui i più comuni sono: gruppi funzionali superficiali, difetti, ed eteroatomi inseriti nella struttura. Per ridurre i problemi diffusionali legati alla microporosità dei carboni attivi sono in corso numerosi studi sulla sintesi di carboni mesoporosi, i quali possono fornire benefici unici come alta area superficiale ed elevato volume dei pori, uniti a buone proprietà chimiche e stabilità meccanica. Nel corso di questa tesi, sono state svolte diverse attività finalizzate principalmente alla preparazione e alla caratterizzazione di carboni mesoporosi da utilizzare in ambito catalitico. La sintesi di carboni porosi è stata eseguita con la metodologia soft-templating, un metodo basato sulla replica di un agente templante polimerico che si organizza in micelle attorno alle quali avviene la reticolazione di un precursore polimerico termoindurente. Precursore e templante vengono pirolizzati ad elevate temperature per rimuovere in un primo momento l’agente templante e successivamente carbonizzare il precursore. Sono state scelte due metodologie di sintesi riportate in letteratura con lo scopo di sintetizzare due tipologie di carboni. La sintesi Mayes è stata utilizzata per sintetizzare carboni mesoporosi classici, mentre la sintesi Hao è stata utilizzata per ottenere carboni porosi contenenti azoto. Le due sintesi sono state ottimizzate variando diversi parametri, tra cui il tempo di reticolazione (curing) e la temperatura di pirolisi. Sui diversi carboni ottenuti sono stati effettuati alcuni trattamenti superficiali di ossidazione al fine di modificarne la funzionalità. In particolare si sono utilizzati agenti ossidanti come HNO3, H2O2 e N2O.

Sistemi a base di Pt/ossido di grafene per la riduzione catalitica del 5-idrossimetilfurfurale

L’ossido di grafene è caratterizzato da una elevata quantità di gruppi funzionali contenenti ossigeno sia sulla superficie che sui bordi e grazie ad essi è altamente disperdibile in acqua. Questa peculiare caratteristica permette il suo utilizzo come catalizzatore nelle reazioni in fase liquida. I materiali grafenici possono essere impiegati come catalizzatori e come supporti in diversi campi della catalisi, tra cui la bioraffineria. Uno dei principali derivati da biomasse è il 5-idrossimetilfurfurale (HMF). In questa tesi è stata investigata la reazione di riduzione selettiva del gruppo aldeidico di HMF per ottenere 2,5-bisidrossimetilfurano (BHMF), utilizzato per la produzione di polimeri e come intermedio per la produzione di acido adipico ed esametilediammina. In questo lavoro di tesi si è cercato di sviluppare un catalizzatore in grado di operare a bassa temperatura e con basse pressioni di H2, utilizzando acqua come solvente. Lo scopo di questo lavoro è stato quindi lo studio e la caratterizzazione di catalizzatori eterogenei in pellet a base di Pt/ossido di grafene/ossidi ceramici (TiO2, Al2O3) e la loro applicazione nella reazione di riduzione del 5-idrossimetilfurfurale (HMF) a 2,5-bisidrossimetilfurano (BHMF) in fase liquida. Per lo sviluppo del catalizzatore sono state indagate diverse vie di sintesi e diversi precursori di Pt. Per conoscere le condizioni ottimali di reazione, selezionare il supporto ottimale e studiare l’influenza dell’area superficiale sono stati preparati catalizzatori tradizionali di riferimento in polvere. Le prestazioni dei catalizzatori in polvere sono state inoltre confrontate con i catalizzatori analoghi in pellet per verificare l’influenza del trasferimento di materia. Infine, si è studiata l’influenza del GO nell’attività catalitica utilizzando due forme cristalline di titania. I dati catalitici ottenuti sono stati confrontati con dei catalizzatori convenzionali in polvere di Pt supportato su carbone (grafene e carbone attivo). Le proprietà dei catalizzatori preparati sono state messe in relazione con la loro attività catalitica.