Studio della reazione di N-alchilazione di alchilidenossindoli con etil gliossilato

L’organocatalisi asimmetrica costituisce quella parte della chimica organica che è in grado di favorire con grande efficienza la formazione di prodotti enantiomericamente arricchiti, sfruttando l’azione di piccole molecole organiche per catalizzare reazioni chimiche. Questi catalizzatori organici non comprendendo la presenza di metalli, generalmente sono quindi atossici, stabili, facilmente disponibili e sintetizzabili. Nel corso del progetto presentato in questa tesi, è stato condotto uno studio sulla reazione di N-alchilazione enantioselettiva di alchilidenossindoli organocatalizzata. Le prove sono state principalmente incentrate sulla ricerca del catalizzatore adatto alla reazione, tentando di effettuare la reazione via base catalisi. Quest’approccio introduce un’importante vantaggio di carattere sintetico, effettuando un tipo di reazione che innanzitutto è raramente riportata in letteratura, e che, inoltre, non risulta essere mai stata effettuata in maniera enantioselettiva ed organocatalizzata. L’importanza sintetica dello scheletro derivante dagli ossindoli e le condizioni di reazione, costituiscono altri due valori aggiunti di questo progetto di ricerca.

Sintesi enantioselettiva di atropisomeri non-biarilici via organocatalisi: alchilazione di Friedel-Crafts asimmetrica tra indenoni 4-sostituiti e β-naftoli

La reazione di Friedel-Crafts (F-C) rappresenta una delle più importanti e potenti vie per generare un nuovo legame C-C tra un sistema aromatico elettron-ricco e un appropriato elettrofilo. Durante gli ultimi anni l’organocatalisi si è dimostrata essere un’appropriata strategia per realizzare questa importante trasformazione in maniera enantioselettiva. Per quanto riguarda l’amminocatalisi, la reazione di F-C è stata insistentemente studiata su aldeidi α,β-insature utilizzando ammine secondarie chirali, ma ammine primarie basate sulla struttura degli alcaloidi della cincona sono catalizzatori privilegiati per l’attivazione di chetoni. In questa tesi, viene descritto lo sviluppo di un’alchilazione di F-C asimmetrica di appropriati indenoni attraverso la strategia per ione imminio. Opportuni naftoli sono stati utilizzati come nucleofili per ottenere con buone rese e stereocontrollo composti con possibili attività biologiche.

α-alchilazione di aldeidi, via organocatalisi: un approccio sintetico e computazionale

During this internship, the α-alkylation of branched aldehydes was taken into consideration. An enantiopure Betti’s base derivative was used as catalyst, applying a new concept in catalysis: organocatalysis. The Betti’s base may be of particular interest for organic chemists working in the field of “reactions catalysed by enantiopure small organic molecules”, in particular for the ones interested in enantiopure primary amines. The potential of secondary amines as catalysts has certainly been known for years. It is indeed more innovative to conduct reactions using primary amine derivatives as catalyst. In this work, the efficacy of the primary amine was checked first. Then, the focus was set on finding optimal reaction conditions. Finally, to have a more complete picture of the structure of the compounds used in the project, experimental and computational IR spectra were compared, after the method was validated. Durante il periodo di tirocinio è stata presa in esame la reazione di α-alchilazione di aldeidi branched, utilizzando un derivato dell’ammina di Betti come catalizzatore enantiopuro ed applicando un nuovo tipo di catalisi: l’organocatalisi. Questi composti possono essere di particolare interesse per lavori in chimica organica, nel campo delle reazioni catalizzate da “piccole” molecole organiche, in particolare da ammine primarie a chiralità definita; la potenzialità delle ammine secondarie chirali come catalizzatori è certamente nota da anni, ma innovativo è condurre il tutto con l’impiego di un derivato amminico primario. Altri aspetti significativi sono gli apparenti e innumerevoli vantaggi, dal punto di vista economico ed ambientale, oltre che operativo e sintetico, derivanti dal nuovo tipo di catalisi. In un primo momento è stata verificata l’efficacia dell’ammina primaria sintetizzata nella reazione in progetto, quindi sono state individuate le condizioni di reazione ottimali. Infine, per un’analisi più completa di alcune molecole organiche e dopo un’opportuna validazione del metodo utilizzato, sono stati ottenuti a livello computazionale gli spettri IR delle molecole di sintesi prodotto e catalizzatore.

Sintesi di polimeri funzionali per la catalisi asimmetrica

In recent years, the asymmetric organocatalysis has been recognized as an independent area of synthetic chemistry, where the goal is the preparation of any chiral molecule in an efficient, rapid, and stereoselective manner. In this context we have synthesized macromolecular catalysts soluble in the reaction conditions and that can finally recovered by simple precipitation and subsequent filtration. In particular different active compounds (9-epi-NH2 hyidroquinine and β –isocupreidine) have been linked to the terminal group of the main chain polyethylene glycol monomethyl ether (PEG-5000). The macromolecular catalysts have been tested in different reactions and the results have been compared with those of the correspondent low molecular compounds.

Development of Organocatalytic stereoselective SN1 type reactions

The proposal in my thesis has been the study of Stereoselective α-alkylation through SN1 type reaction. SN1 type reaction involves a stabilized and reactive carbocation intermediate By taking advantages of stability of particular carbocations, the use of carbocations in selective reactions has been important. In this work has been necessary to know the stability and reactivity of carbocations. And the work of Mayr group has helped to rationalize the behaviour and reactivity between the carbocations and nucleophiles by the use of Mayr’s scale of reactivity. The use of alcohols to performed the stable and reactive carbocations have been the key in my thesis. The direct nucleophilic substitution of alcohols has been a crucial scope in the field of organic synthesis, because offer a wide range of intermediates for the synthesis of natural products and pharmaceutics synthesis. In particular the catalytic nucleophilic direct substitution of alcohols represents a novel methodology for the preparation of a variety of derivatives, and water only as the sub-product in the reaction. The stereochemical control of the transformation C-H bond into stereogenic C-C bond adjacent to carbonyl functionalized has been studied for asymmetric catalysis. And the field of organocatalysis has introduced the use of small organic molecule as catalyst for stereoselective transformations. Merging these two concepts Organocatalysis and Mayr’s scale, my thesis has developed a new approach for the α-alkylation of aldehydes and ketones through SN1 type reaction.

Acidi fosforici atropoisomerici: sintesi, caratterizzazione e catalisi.

Studio, a livello teorico basandosi sulla teoria DFT, del precursore dell’acido fosforico di Brønsted derivato dall’R-BINOL, delineazione delle conformazioni possibili e della loro stabilità come supporto base alla via sperimentale. Ricerca di una via di sintesi ottimizzata, basata sulla reazione di Suzuki-coupling, che permetta di ottenere i precursori ipotizzati in precedenza (si veda la figura 9) con buone rese e successiva separazione degli atropoisomeri mediante HPLC semipreparartiva. Caratterizzazione completa degli isomeri conformazionali utilizzando tecniche spettroscopiche (NMR ed ECD), studio cinetico per ottenere il valore della barriera rotazionale sperimentale (ΔG#) dei gruppi metilnaftalenici attraverso equilibrazione termica e confronto con i dati teorici. Ricerca di una via di sintesi che consenta la funzionalizzazione dei precursori ad acidi fosforici senza alterazione della conformazione atropoisomerica e con assenza di racemizzazione ed equilibrazione. Studio dell’attività catalitica dei vari atropoisomeri in una sintesi asimmetrica nota per osservare sia come varia la reattività in funzione della conformazione molecolare, sia per ottenere confronti con altri organocatalizzatori conosciuti.

Sintesi di nuovi diidropiranoni-spiroossindoli attraverso una sequenza tandem organocatalizzata di alchilidenossindoli ed isatine

Questo studio ha condotto allo sviluppo di una nuova e altamente efficiente metodologia per la sintesi di diidropiranoni-spiroossindoli, in alte rese ed eccellenti eccessi enantiomerici. In particolare è stata condotta l’addizione viniloga enantioselettiva tra sistemi 3-alchilidenossindolici e isatine, sfruttando un catalizzatore chirale bifunzionale derivante dalla cincona, in grado di attivare mediante catalisi basica la posizione gamma del suddetto ossindolo e attraverso legame idrogeno l’isatina elettrofilica. Successivamente a questo stadio, in cui si ha la formazione del centro chirale, segue anellazione intramolecolare con formazione di un ciclo lattonico e infine apertura dell’anello ossindolico che dà origine ai diidropiranoni-spiroossindoli enantiomericamente arricchiti.

Alchilazione in fase gassosa del fenolo con reagenti "green" in catalisi basica eterogenea

L’alchilazione del fenolo (PhOH) è un processo di grande rilevanza. I prodotti, alchilfenoli (dall’alchilazione del carbonio d’anello) ed eteri fenilici (dall’alchilazione dell’ossigeno fenolico), sono usati nella produzione di resine fenoliche ed in sintesi organica. I carbonati organici sono atossici, biodegradabili, ottenibili da fonti rinnovabili ed hanno un ottimo potere solvente per i composti organici e aromatici. Con un opportuno catalizzatore sono reattivi per l’alchilazione del PhOH, e potrebbero sostituire gli alchilanti usati industrialmente: quelli per la O- alchilazione, alchilioduro e dialchilsolfato, sono estremamente tossici, mentre gli alcoli, impiegati per la C-alchilazione, decompongono estesamente sui catalizzatori industriali. In questo lavoro di tesi, le prestazioni del dietilcarbonato (DEC) come agente etilante del PhOH sono state indagate a fondo al variare dei parametri operativi, e sono state poi confrontate con quelle dell’etanolo, dimostrando che il carbonato è molto più reattivo: sui catalizzatori basici il DEC mostra una chemoselettività prettamente orientata alla O-alchilazione e la conversione del PhOH può essere massimizzata agendo sui parametri operativi senza grandi variazioni nella selettività del prodotto di interesse; sui sistemi acido/base (ossido misto di Mg e Al) si è invece dimostrato possibile orientare l’alchilazione alternativamente all’ossigeno (fenetoli) o al carbonio (etilfenoli) aumentando la temperatura.

Aziridinazione stereoselettiva di chetoni α,β-insaturi α-sostituiti via organocatalisi

Il lavoro della presente Tesi è stato lo sviluppo della sintesi asimmetrica di aziridine chirali a partire da chetoni α,β-insaturi α-sostituiti, verificando la possibilità di applicare ammine primarie come organocatalizzatori attraverso un meccanismo tandem ione imminio-enammina. Nelle nostre prove le migliori ammine primarie si sono rivelate gli pseudoenantiomeri 9-ammino-9-deossi-epi-idrochinina e idrochinidina, e i migliori acidi per formare il sale catalitico sono stati acido trifluoroacetico (TFA) e acido salicilico. Il fattore chiave per le reazioni di aziridinazione è stata la scelta della molecola sorgente di azoto, che deve avere comportamento nucleofilico nel primo step di aza-Michael (via ione imminio), e comportamento elettrofilico nello step di chiusura del ciclo (via enammina). Le prove preliminari sono state condotte con il sale catalitico formato dalla 9-ammino-9-deossi-epi-idrochinina e TFA in toluene a 50 °C. Migliori risultati sono stati ottenuti sostituendo la sorgente di azoto utilizzata inizialmente e utilizzando il sale catalitico composto da 9-ammino-9-deossi-epi-idrochinidina e acido salicilico in toluene a 50 °C. In questo caso la resa è stata pari a 56% ed eccesso enantiomerico (ee) del 90%. Sfruttando quindi le condizioni ottimizzate inizialmente, abbiamo provato la reazione su altri due chetoni con maggiore ingombro sterico rispetto a quello utilizzato per l’ottimizzazione iniziale del processo. In entrambi i casi la reattività è stata sensibilmente inferiore a quanto atteso, con rese non superiori al 14%. Inoltre anche i valori di ee sono stati poco soddisfacenti. Ipotizziamo che questi risultati deludenti siano causati dall’ingombro sterico della catena in posizione β che impedisce l’avvicinamento del catalizzatore, il quale, non creando un intorno asimmetrico, non crea una distinzione tra le due possibili direzioni di attacco del nucleofilo. Da questi ultimi risultati sembra che la reazione di aziridinazione da noi ottimizzata sia per ora limitata al solo chetone utilizzato nella fase iniziale del lavoro. Al fine di estendere l’applicazione di queste condizioni, nel futuro saranno effettuate prove anche con altri chetoni α,β-insaturi α-sostituiti, ma che non presentino sostituzione in posizione β, dato che abbiamo osservato che essa rappresenta il maggiore limite per la reattività e selettività. Infine sarà importante determinare la configurazione assoluta del prodotto finora ottenuto, mediante spettroscopia ECD e VCD. E’ infatti importante conoscere tutte le caratteristiche chimiche e fisiche di prodotto ottenuto, in modo da avere maggiore conoscenza del processo da noi sviluppato, per poterlo migliorare ed estenderne l’applicabilità in futuro.

Organocatalytic tandem reactions of polyfunctional compounds for the synthesis of enantioenriched heterocycles. Reazioni tandem organocatalitiche di composti polifunzionali per la sintesi di eterocicli enantioarricchiti.

In questo lavoro di tesi sono state sviluppate reazioni domino, tandem e procedure one-pot per ottenere eterocicli enatioarricchiti. Lo sviluppo di queste metodologie sintetiche è molto importante perché permettono di ottenere molecole complesse partendo da prodotti semplici, senza effettuare ripetuti passaggi di purificazione (stop-and-go or step-by-step synthesis). Lo scopo di questo lavoro è di ottenere derivati tetraidrofuranici modificati e derivati ossoazzolinici enantioarrichiti tramite reazioni SN2-Michael o tramite reazioni aldolica-ciclizzazione-Michael usando la catalisi asimmetrica a trasferimento di fase (PTC). Come catalizzatori PTC per imprimere enantioselezione sono stati utilizzati sali di ammonio quaternario derivati dagli alcaloidi della Cinchona. Sono state ottimizzate le condizioni di reazione (base inorganica, temperatura, solvente, tempo di reazione) per i diversi substrati presi in considerazione. I prodotti target sono stati ottenuti con buone rese, ottime diastereoselezioni ma con bassa enantioselezione. I risultati ottenuti richiedono un’ulteriore ottimizzazione e dovranno essere valutate variazioni strutturali dei nucleofili utilizzati. In this thesis were developed domino, tandem reactions and one-pot procedures to obtained enantioenriched heterocycles. The development of these methodologies is very fundamental because they allow to obtain complex molecules starting from raw materials, without carrying out repeated purification steps (stop-and-go or step-by-step synthesis). The purpose of this work is to obtain enantioenriched tetrahydrofuran and oxazoline derivatives through a SN2-Michael reaction or a aldol- cyclization-Michael reaction using the phase-transfer asymmetric catalysis (PTC). For imprint enantioselection we used Cinchona alkaloids quaternary ammonium salts derivatives. The reaction conditions (inorganic base, temperature, solvent, reaction time) were optimised for the different substrates taken into account. The target products were obtained with good yields, excellent diastereoselections but with low enantioselections. The obtained results require further optimization and structural changes in the nucleophiles used must be evaluated.

α-ossidazione asimmetrica organocatalizzata di aldeidi ramificate con dibenzoil perossido

In this thesis, the development of an enantioselective oxidation of α-branched aldehydes using covalent organocatalysis is described. At state of the art, the asymmetric organocatalysis approach, gave often serous difficulties for these kind of substrate respect “classic” aldehydes. We have used a primary cinchona alkaloid derived amine (specially the 9-epi-NH2-CDA) to develop the reaction in combinations with additives. With benzoyl peroxide as oxidant and 2-phenylpropionaldehyde as reference substrate, we have tried to optimize this system but we not found great results about enantiomeric excess.

Idrossiamminazione asimmetrica di nitroolefine catalizzata da derivati degli alcaloidi della cinchona

Questo lavoro di tesi ha riguardato lo studio della reazione di addizione coniugata enantioselettiva di idrossilammine N-Cbz-protette a nitroolefine, attraverso l’utilizzo di una serie di catalizzatori organici bi-funzionali in grado di attivare contemporaneamente la nucleofilicità dell’idrossilammina, per mezzo di una reazione acido-base, e il trans-β-nitrostirene, attraverso interazione via legame a idrogeno.

Beyond simple proton transfer processes: domino reactions between 4-substituted indoles and nitroethene as a new gateway to ergot alkaloids

The multimodal biology activity of ergot alkaloids is known by humankind since middle ages. Synthetically modified ergot alkaloids are used for the treatment of various medical conditions. Despite the great progress in organic syntheses, the total synthesis of ergot alkaloids remains a great challenge due to the complexity of their polycyclic structure with multiple stereogenic centres. This project has developed a new domino reaction between indoles bearing a Michael acceptor at the 4 position and nitroethene, leading to potential ergot alkaloid precursors in highly enantioenriched form. The reaction was optimised and applied to a large variety of substrate with good results. Even if unfortunately all attempts to further modify the obtained polycyclic structure failed, it was found a reaction able to produce the diastereoisomer of the polycyclic product in excellent yields. The compounds synthetized were characterized by NMR and ESIMS analysis confirming the structure and their enantiomeric excess was determined by chiral stationary phase HPLC. The mechanism of the reaction was evaluated by DFT calculations, showing the formation of a key bicoordinated nitronate intermediate, and fully accounting for the results observed with all substrates. The relative and absolute configuration of the adducts were determined by a combination of NMR, ECD and computational methods.

Addizione viniloga enantioselettiva di ossindoli a isatine

In questo lavoro di tesi è stata studiata la reazione di addizione viniloga enantioselettiva di 3-alchilidenossindoli a isatine catalizzata da derivati di alcaloidi della cincona bifunzionali attraverso base catalisi e H-bonding catalisi.

Addizioni organocatalitiche asimmetriche di 1,3-dicarbonili a orto-chinoni metidi. Un nuovo metodo per la sintesi di 3,4-diidrocumarine e 4h-cromeni otticamente attivi

Questa tesi descrive lo sviluppo di una nuova metodologia che prevede l’utilizzo degli orto-chinoni metidi (o-QMs) in reazioni organocatalitiche asimmetriche. A causa della loro elevata instabilità e reattività, gli o-QMs sono stati impiegati in trasformazioni di sintesi asimmetrica solo di recente. Il metodo sviluppato prevede l’utilizzo di catalizzatori bifunzionali in grado di promuovere la generazione in situ degli intermedi reattivi a partire dai rispettivi 2-solfonilalchil fenoli, tramite eliminazione di acido solfinico. L’utilizzo di condizioni blandamente basiche sia per generare gli o-QMs che per l’attivazione dei partner nucleofili, risulta innovativo e permette non solo di ovviare all’intrinseca instabilità di questi intermedi, ma anche di impiegarli efficacemente in reazioni organocatalitiche con una varietà di nucleofili, come, ad esempio, l’acido di Meldrum, il malononitrile e vari composti 1,3 dicarbonilici. Le reazioni catalitiche portano alla formazione di 3,4-diidrocumarine, 4H-cromeni e xantenoni enantioarricchiti. Alcuni di questi composti sono dei precursori sintetici di composti naturali o sintetici biologicamente attivi e per avvalorare questa metodologia sono state proposte le sintesi formali di tre composti di interesse biologico: la (R)-tolterodina (il principio attivo del farmaco antimuscarinico Detrol®), (S)-4-metossidalbergione (allergene della Dalbergia Nigra) and SB-209670 / SB-217242 (due potenti antagonisti dell’endotelina).