Trois essais en bio-économie dynamique

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Impact du sexe et du profil génétique sur la sécrétion d’insuline dans une cohorte de patients atteints de fibrose kystique

Introduction : La Fibrose Kystique (FK) est la maladie autosomique récessive la plus fréquente chez les Caucasiens et est due à une mutation du gène Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR), codant pour un canal chlore. La principale mutation est la délétion de l'acide aminé phénylalanine en position 508. En raison de l’augmentation de l'espérance de vie, de nouvelles complications telles que le diabète associé à la FK (DAFK) ont vu le jour. Le DAFK semble principalement dû à un défaut de sécrétion d'insuline. Des études ont montré que les femmes et les personnes homozygotes ΔF508 ont un risque plus élevé de développer le DAFK. Objectifs : Comparer la sécrétion d'insuline entre les hommes et les femmes FK selon leur génotype CFTR. Notre hypothèse était que les femmes FK présentaient une sécrétion d'insuline moins élevée que des hommes. Méthodes : Deux cents sujets adultes sans diabète connu ont été recrutés dans la clinique de FK du CHUM et inclus dans cette étude. Cent seize ont été revus après un suivi de 24 ± 10 mois. Leur génotype CFTR a été extrait à partir des dossiers médicaux. Tous les sujets ont subi une hyperglycémie provoquée par voie orale de 2-h (HGPO) afin de déterminer leur tolérance au glucose : normale (NGT), intolérance (IGT) ou DAFK. Des échantillons de sang ont été prélevés aux temps 0, 30, 60, 90, et 120 min de l’HGPO. À partir de ces derniers, la sécrétion d'insuline et la sensibilité à l’insuline des sujets ont été évaluées en utilisant les indices de Stumvoll et les aires sous la courbe de l’insuline durant l’HGPO. Résultats : Pour une excursion glycémique comparable, il y avait des différences significatives dans les concentrations d'insuline entre les hommes et les femmes et selon le génotype CFTR. Ainsi, les femmes et les sujets hétérozygotes avaient des concentrations d’insuline plus élevées que les hommes et les sujets homozygotes. Cela restait significatif quelle que soit leur tolérance au glucose. Le calcul du disposition index représentant la sécrétion d'insuline ajustée pour le degré de sensibilité à l’insuline a suggéré une sécrétion d'insuline plus élevée chez les femmes que les hommes. Le suivi prospectif nous a permis de déterminer que cette sécrétion plus élevée d’insuline était associée à une évolution plus favorable pour la tolérance au glucose. Fait intéressant, cette constatation n'était vraie que pour les femmes. Conclusion : Dans une vaste cohorte prospective observationnelle de patients FK sans diabète connu, nous avons démontré qu’en dépit d’un âge et d’une fonction pulmonaire semblables, les femmes présentaient une sécrétion d'insuline supérieure à celle des hommes et que cela pourrait avoir un effet protecteur, à court terme, chez celles-ci pour le développement du DAFK.

L'intégration des considérations non scientifiques dans le cadre de la réglementation du génie génétique

Présentation audio du 12 février 2008, dans le cadre des séminaires étudiants au CRDP "Sécurité, normativités et mondialisation 2007-2008". Francis Lord, étudiant à la maîtrise en droit à l'Université Laval (Québec)

Rôle du test génétique dans la cardiomyopathie arythmogène du ventricule droit. Étude sur une cohorte prospective unicentrique.

La cardiomyopathie/dysplasie arythmogène du ventricule droit (ARVC/D) est un désordre d’origine génétique caractérisé par le remplacement du myocarde par du tissus fibro-adipeux dans le ventricule droit. Ce désordre est responsable d’un grand pourcentage de mort subite, spécialement chez les plus jeunes. ARVC/D est difficile à diagnostiquer avec les outils cliniques actuels. Elle est causée en grande majorité par des mutations dans les protéines desmosomales. ARVC/D a donc des implications d’une grande importance chez les membres de la famille, qui peuvent sans le savoir, être aussi à risque de mort subite. Dans le but d’améliorer le diagnostique, un nouvel outil, le test génétique, est de plus en plus utilisé. Hypothèses: Dans le but d’évaluer la valeur du test génétique en complément du test clinique classique chez ARVC/D nous avons effectué une investigation clinique et génétique chez 23 cas-index atteints. Méthodes: Les cas-index sont diagnostiqué après une mort subite dans la famille ou après un examen clinique poussé pour arythmies. Le diagnostique d’ARVC/D a été fait avec les outils cliniques selon les critères. L’analyse génétique des protéines desmosomales associées à la maladie a été effectuée en séquençant leurs exons ainsi que les régions introniques nécessaires à l’épissage alternatif. Résultats: Le diagnostique clinique était clair dans 18/23 et incertain dans 5/23 des individus. Nous avons identifié 15 différentes mutations chez 10 cas-index. 64% des mutations n’avaient jamais été décrites. De plus, nous avons observé la présence de double ou triple mutant dans 40% des cas-index positifs. Les individus avec mutations sont plus jeunes et ont plus de symptômes que les individus sans mutation. Conclusion: Les tests génétiques sont positifs dans 43% des patients avec ARVC/D. L’utilisation de la technologie génétique basée sur l’identification de mutations connues a une valeur limitée vu le haut pourcentage des mutations nouvelles dans la maladie. La présence de double, même de triple mutant n’est pas associé avec un phénotype plus sévère, mais renforce l’idée de la nécessité d’un test génétique pour tous les gènes. Le test génétique est un outil fort utile à ajouter aux tests cliniques pour le diagnostique des patients qui ne remplissent pas tous les critères cliniques de la maladie. Mots clés: génétique, ARVC/D, mort subite, desmosome

Étude de la persistance et du polymorphisme génétique des papillomavirus humains de type 31, 33 et 35

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Étude de la persistance et du polymorphisme génétique des papillomavirus humains de type 31, 33 et 35

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Variabilité Génétique des Populations Ouest-Africaines

Notre patrimoine génétique dévoile, de plus en plus, les passerelles démogénétiques d’une susceptibilité plus accrue de certains individus à des maladies infectieuses complexes. En vue d’une caractérisation de la variabilité génétique des populations ouest-africaines, nous avons analysé 659 chromosomes X au locus dys44 qui comprend, 35 SNPs et un microsatellite distribués sur 2853 pb en amont et 5034 pb en aval de l’exon 44 du gène de la dystrophine en Xp21.3. Les génotypes obtenus, par ASO dynamique et électrophorèse sur gel d’acrylamide, ont servi à la détermination des haplotypes. Des paramètres comme la diversité haplotypique (G) et l'indice de fixation (Fst) ont été calculés. Des analyses en composantes principales ainsi que multidimensionnelles ont été réalisées. Sur 68 haplotypes détectés, 26 sont nouveaux, et cette région, avec une diversité haplotypique moyenne (Gmoy) de 0,91 ± 0,03, se révèle beaucoup plus hétérogène que le reste du continent (Gmoy = 0,85 ± 0,04). Toutefois, malgré l’existence de disparités sous régionales dans la distribution des variants du marqueur dys44, l’AMOVA montre d’une manière générale, une faible érosion de l’éloignement génétique entre les populations subsahariennes (Fst = 1,5% ; p<10-5). Certains variants tel que l’haplotype eurasien B006 paraissent indiquer des flux transsahariens de gènes entre les populations nord-africaines et celles subsahariennes, comme l’exemplifie le pool génétique de l’une des populations ubiquitaires de la famille linguistique Nigéro-congolaise : Les Fulani. Nos résultats vont aussi dans le sens d’un héritage phylétique commun entre les Biaka, les Afro-américains et les populations de la sous-famille de langues Volta-Congo.

Exclusion de liaison génétique au locus SPAX2 de cas canadiens-français d’ataxie spastique

Les ataxies héréditaires sont des désordres neuro-dégénératifs qui causent une ataxie comme symptôme primaire; soit une perte de coordination des mouvements volontaires, un sens de l’équilibre déficient et un trouble à la motricité. Elles forment un groupe cliniquement et génétiquement hétérogène. De ce fait, de nombreuses classifications existent basées sur différents critères. Cependant, le consensus actuel veut que le mode de transmission soit le critère premier de classement. On estime la prévalence mondiale des ataxies héréditaires à 6/100 000 bien que ce nombre diffère entre régions. C’est le cas du Québec où la structuration historique du bassin génétique canadien-français a menée à des effets fondateurs régionaux, ce qui a eu comme conséquence de hausser la prévalence régionale de certaines maladies. L’Acadie est également une région canadienne-française avec des effets fondateurs où le taux de prévalence de certaines ataxies héréditaires est plus élevé. Nous avons recruté huit familles canadiennes-françaises provenant de diverses régions du Québec, ayant un lien génétique plus ou moins rapproché avec l’Acadie, dans lesquelles nous avons observé dix cas d’une forme d’ataxie spastique autosomique récessive relativement légère qui a résistée à l’analyse des gènes d’ataxies connues. Nous avons émis l’hypothèse d’être en présence d’une nouvelle forme d’ataxie à effet fondateur pour la population canadienne-française. Afin d’identifier le gène muté responsable de cette ataxie, un criblage génomique des marqueurs SNP pour les individus recrutés fut effectué. Puis, par cartographie de l’homozygotie, une région de 2,5 Mb fut identifiée sur le chromosome 17p13 dans une famille. Une revue de la littérature nous a permis de constater, qu’en 2007, quatre familles nord-africaines atteintes d’une ataxie dénommée SPAX2 qui présentaient des manifestations cliniques semblables avaient déjà été liées au même locus sur le chromosome 17. Afin de supporter notre hypothèse que les malades étaient porteurs de deux copies de la même mutation fondatrice et de cartographier plus finement notre région d’intérêt, les haplotypes de tous les atteints de nos huit familles furent étudiés. Nous avons établie qu’un intervalle de 200 kb (70 SNP), soit du marqueur rs9900036 à rs7222052, était partagé par tous nos participants. Les deux gènes les plus prometteurs des 18 se trouvant dans la région furent séquencés. Aucune mutation ne fut trouvée dans les gènes SLC25A11 et KIF1C. Par la suite, une analyse de liaison génétique stricte avec calcul de LOD score nous a permis d’exclure ce locus de 200 kb comme étant celui porteur du gène muté causant l’ataxie dans la majorité de nos familles. Nous avons donc conclus que malgré qu’une famille soit homozygote pour une grande région du chromosome 17, l’absence d’Informativité des marqueurs SNP dans la région de 200 kb fut responsable de l’apparent partage d’haplotype homozygote. Le travail reste donc entier afin d’identifier les mutations géniques responsables de la présentation ataxique chez nos participants de souche acadienne.

Liberté de la recherche et modification du génome humain : le cas du transfert d'ooplasme

"Mémoire présenté à la faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de maîtrise en droit (LL.M.) option droit, biotechnologies et société"

Discrimination génétique lors de la pré-embauche : élaboration d'une politique d'encadrement

"Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures En vue de l'obtention du grade de maîtrise en droit"

Culture du corps et technosciences : vers une « mise à niveau » technique de l’humain? Analyse des représentations du corps soutenues par le mouvement transhumaniste

L’intérêt marqué porté actuellement aux recherches NBIC (nano-bio-info-cognitivo technologies) visant l’optimisation des capacités humaines augure d’un profond bouleversement dans nos représentations du corps humain et du rapport humain-machine. Tour à tour, des travaux issus des domaines du génie génétique, de la pharmacologie, des biotechnologies ou des nanotechnologies nous promettent un corps moins sujet à la maladie, mieux « adapté » et surtout plus malléable. Cette construction en laboratoire d’un corps amélioré fait amplement écho aux préoccupations contemporaines concernant la santé parfaite, le processus de vieillissement, l’inaptitude, l’apparence, la performance, etc. En vue d’analyser les transformations qu’induisent ces recherches sur les représentations du corps, nous avons construit un modèle théorique appuyé, d’une part, sur des travaux en sociologie du corps et, d’autre part, sur des travaux en épistémologie des sciences. Puis, en scrutant différents textes de vulgarisation scientifique produits par des chercheurs transhumanistes – militant ouvertement en faveur d’une optimisation radicale des capacités humaines par le biais des technosciences –, il a été observé que les représentations du corps s’organisent autour de trois principaux noyaux. Le corps humain est présenté, dans ce discours, comme étant à la fois informationnel, technologiquement perfectible et obsolète. Cette représentation tripartite du corps permet aux transhumanistes d’ériger leur modèle d’action (i.e. amélioration des capacités physiques, intellectuelles, sensitives, émotionnelles, etc.) à titre de nécessité anthropologique. À leurs yeux, l’amélioration des conditions humaines doit passer par une mutation contrôlée de la biologie (i.e. une hybridation avec la machine) du fait que le corps serait « inadapté » au monde contemporain. Ainsi, les promesses NBIC, une fois récupérées par les chercheurs transhumanistes, se voient exacerbées et prennent une tonalité péremptoire. Ceci contribue vivement à la promotion du posthumain ou du cyborg, soit d’un individu transformé dans l’optique d’être plus robuste et intelligent, de moduler sa sensitivité et ses états émotifs et de vivre plus longtemps, voire indéfiniment. Enfin, situé à mi-chemin entre la science et la science-fiction, ce projet est qualifié de techno-prophétie en ce qu’il produit d’innombrables prévisions basées sur les avancées technoscientifiques actuelles et potentielles. Afin d’accroître l’acceptabilité sociale de leur modèle d’action, les transhumanistes ne font pas uniquement appel à la (potentielle) faisabilité technique; ils s’appuient également sur des valeurs socialement partagées, telles que l’autodétermination, la perfectibilité humaine, l’égalité, la liberté ou la dignité. Néanmoins, la lecture qu’ils en font est parfois surprenante et rompt très souvent avec les conceptions issues de la modernité. À leur avis, le perfectionnement humain doit s’opérer par le biais des technosciences (non des institutions sociales), sur le corps même des individus (non sur l’environnement) et en vertu de leur « droit » à l’autodétermination compris comme un droit individuel d’optimiser ses capacités. De même, les technosciences doivent, disent-ils, être démocratisées afin d’en garantir l’accessibilité, de réduire les inégalités biologiques et de permettre à chacun de renforcer son sentiment d’identité et d’accomplissement. L’analyse du discours transhumaniste nous a donc permis d’observer leurs représentations du corps de même que la résonance culturelle du projet qu’ils proposent.

Evaluation du systeme nerveux autonome dans l'hypertension arterielle essentielle

L’analyse spectrale de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle systolique, de la pression artérielle diastolique ainsi que de la respiration par la transformée de Fourier rapide, est considérée comme une technique non invasive pour la détermination de l’activité du système nerveux autonome (SNA). Dans une population de sujets normaux volontaires, nous avons obtenu à l’état basal, des oscillations de basses fréquences (0,05-0,15Hz) reliées au système nerveux sympathique autonome et des oscillations de hautes fréquences (0,2Hz) représentant sur les intervalles entre chaque ondes R de l’électrocardiogramme (RR), l’arythmie sinusale respiratoire correspondant à une activité vagale. Nous avons comparé les tests de stimulation du système nerveux sympathique autonome déclenché par le passage de la position de repos (en décubitus dorsal), à la position orthostatique volontaire et le passage de la position de repos à la position orthostatique avec la table basculante à 60o. Nous avons également comparé un groupe normotendu à un groupe hypertendu qui a été soumis au passage du repos à l’orthostation volontaire et pour lesquels nous avons évalué la sensibilité du baroréflexe et la réponse sympathique par la mesure des catécholamines circulantes. Dans un groupe de sujets ayant une hypertension artérielle essentielle, nous avons évalué l’effet de la thérapie hypotensive, par le Trandolapril qui est un Inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) de l`angiotensine. Dans ce groupe hypertendu, nous avons procédé, en plus de la stimulation sympathique par l’orthostation volontaire, à un exercice isométrique de trois minutes à 30 % de la force maximale. Nous avons également complété notre évaluation par la mesure de la densité de récepteurs ß2 adrénergiques sur lymphocytes et par la mesure des indices de contractilité à l’aide de l’échocardiographie en M mode. Les résultats ont montré, dans les groupes normaux volontaires, dans les deux types de stimulation du système nerveux sympathique par la position orthostatique, une augmentation significative des catécholamines plasmatiques avec une augmentation de la fréquence cardiaque et des basses fréquences de RR, confirmant ainsi que l’on est en état de stimulation sympathique. On observe en même temps une diminution significative des hautes fréquences de RR, suggérant un retrait vagal lors de cette stimulation. On a observé au test de la table basculante six cas d’hypotension orthostatique. On a comparé la position orthostatique volontaire entre le groupe de sujets normaux et le groupe de sujets hypertendus. L’analyse spectrale croisée de RR et de la pression artérielle systolique a permis d’évaluer dans l’hypertension artérielle (HTA), essentielle une sensibilité du baroréflexe atténuée, accompagnée d’une réactivité vagale réduite en présence d’une activité et d’une réactivité sympathique augmentées suggérant une altération sympathovagale dans l’HTA. Dans le groupe de sujets hypertendus traités (Trandolapril 2mg/jour), nous avons identifié un groupe de répondeurs au traitement par le Trandolapril et un groupe de non répondeurs à ce type de thérapie anti-hypertensive. Le groupe répondeur avait un profil hyper-adrénergique avec une hyper-réactivité sympathique, une fréquence cardiaque et des pressions artérielles diastolique et systolique plus élevées au repos. Dans le groupe total traité au Trandolapril, la densité des récepteurs ß2 adrénergiques a doublé, après thérapie, alors que la réactivité des basses fréquences obtenues à l’analyse spectrale a augmenté. Nous avons montré dans notre étude qu’un IECA a pu inhiber le mécanisme facilitateur de l’angII sur les terminaisons nerveuses sympathiques et a permis ainsi de réduire l’hyperactivité sympathique et le mécanisme de « down regulation » des récepteurs ß2 adrénergiques rendant ainsi l’expression de l’influence du SNA post synaptique plus efficace. Dans l’ensemble de nos protocoles cliniques, par l’utilisation de l’analyse spectrale des signaux RR, de la pression artérielle systolique,de la pression artérielle diastolique et de la respiration, nous avons montré que cette technique non invasive permet de décrire et de mieux comprendre les mécanismes physiologiques, physiopathologiques et pharmacologiques reliés au système nerveux autonome et à l’hypertension artérielle essentielle.

The Na+/H+ exchanger Nhx1 of Saccharomyces cerevisiae is essential to limit drug toxicity

Nhx1 est un antiport vacuolaire de Na+/H+ chez la levure Saccharomyces cerevisiae. Nhx1 joue un rôle important dans le maintien de l’homéostasie ionique du cytoplasme de la cellule. En effet, la mutation du gène NHX1 chez la levure nhx1Δ entraîne une perte de l’homéostasie cellulaire quand les cellules sont cultivées dans un milieu de faible osmolarité. Ce travail rapporte pour la première fois, et contrairement à la cellule parentale, que la mutation du gène NHX1 a pour effet une sensibilité du mutant nhx1Δ à une variété des drogues et des agents cationiques et anioniques lorsque les cellules sont cultivées dans un milieu riche. En outre, dans ces conditions de culture, aucune sensibilité n’a été observée chez le mutant nhx1Δ quand les cellules sont traitées avec différentes concentrations de sel. Nous avons aussi démontré que la sensibilité du mutant nhx1Δ aux différents agents ainsi que la sécrétion de l’enzyme carboxypeptidase Y observé chez ce mutant n’ont pas été restauré lorsque les cellules sont cultivées dans des milieux avec différents pH ou avec différentes concentrations de sel. Enfin, une analyse génétique a révélé que le mutant nhx1Δ montre un phénotype distinct d’autres mutants qui ont un défaut dans le trafic entre le compartiment pré-vacuolaire et l’appareil de Golgi quand ces cellules sont traitées avec différents agents. Cette analyse prouve que la sensibilité de nhx1Δ aux différents agents n’est pas liée au trafic entre le compartiment pré-vacuolaire et l’appareil de Golgi.

Évaluation de la vulnérabilité des fermes productrices de maïs-grain du Québec aux variabilités et changements climatiques : les cas de Montérégie-Ouest et du Lac-Saint-Jean-Est

Réalisées aux échelles internationales et nationales, les études de vulnérabilité aux changements et à la variabilité climatiques sont peu pertinentes dans un processus de prise de décisions à des échelles géographiques plus petites qui représentent les lieux d’implantation des stratégies de réponses envisagées. Les études de vulnérabilité aux changements et à la variabilité climatiques à des échelles géographiques relativement petites dans le secteur agricole sont généralement rares, voire inexistantes au Canada, notamment au Québec. Dans le souci de combler ce vide et de favoriser un processus décisionnel plus éclairé à l’échelle de la ferme, cette étude cherchait principalement à dresser un portrait de l’évolution de la vulnérabilité des fermes productrices de maïs-grain des régions de Montérégie-Ouest et du Lac-St-Jean-Est aux changements et à la variabilité climatiques dans un contexte de multiples sources de pression. Une méthodologie générale constituée d'une évaluation de la vulnérabilité globale à partir d’une combinaison de profils de vulnérabilité aux conditions climatiques et socio-économiques a été adoptée. Pour la période de référence (1985-2005), les profils de vulnérabilité ont été dressés à l’aide d’analyses des coefficients de variation des séries temporelles de rendements et de superficies en maïs-grain. Au moyen de méthodes ethnographiques associées à une technique d’analyse multicritère, le Processus d’analyse hiérarchique (PAH), des scénarios d’indicateurs de capacité adaptative du secteur agricole susmentionné ont été développés pour la période de référence. Ceux-ci ont ensuite servi de point de départ dans l’élaboration des indicateurs de capacité de réponses des producteurs agricoles pour la période future 2010-2039. Pour celle-ci, les deux profils de vulnérabilité sont issus d’une simplification du cadre théorique de « Intergovernmental Panel on Climate Change » (IPCC) relatif aux principales composantes du concept de vulnérabilité. Pour la dimension « sensibilité » du secteur des fermes productrices de maïs-grain des deux régions agricoles aux conditions climatiques, une série de données de rendements a été simulée pour la période future. Ces simulations ont été réalisées à l’aide d’un couplage de cinq scénarios climatiques et du modèle de culture CERES-Maize de « Decision Support System for Agrotechnology Transfer » (DSSAT), version 4.0.2.0. En ce qui concerne l’évaluation de la « capacité adaptative » au cours de la période future, la construction des scénarios d’indicateurs de cette composante a été effectuée selon l’influence potentielle des grandes orientations économiques et environnementales considérées dans l’élaboration des lignes directrices des deux familles d’émissions de gaz à effet de serre (GES) A2 et A1B. L’application de la démarche méthodologique préalablement mentionnée a conduit aux principaux résultats suivants. Au cours de la période de référence, la région agricole du Lac-St-Jean-Est semblait être plus vulnérable aux conditions climatiques que celle de Montérégie-Ouest. En effet, le coefficient de variation des rendements du maïs-grain pour la région du Lac-St-Jean-Est était évalué à 0,35; tandis que celui pour la région de Montérégie-Ouest n’était que de 0,23. Toutefois, par rapport aux conditions socio-économiques, la région de Montérégie-Ouest affichait une vulnérabilité plus élevée que celle du Lac-St-Jean-Est. Les valeurs des coefficients de variation pour les superficies en maïs-grain au cours de la période de référence pour la Montérégie-Ouest et le Lac-St-Jean-Est étaient de 0,66 et 0,48, respectivement. Au cours de la période future 2010-2039, la région du Lac-St-Jean-Est serait, dans l’ensemble, toujours plus vulnérable aux conditions climatiques que celle de Montérégie-Ouest. Les valeurs moyennes des coefficients de variation pour les rendements agricoles anticipés fluctuent entre 0,21 et 0,25 pour la région de Montérégie-Ouest et entre 0,31 et 0,50 pour la région du Lac-St-Jean-Est. Néanmoins, en matière de vulnérabilité future aux conditions socio-économiques, la position relative des deux régions serait fonction du scénario de capacité adaptative considéré. Avec les orientations économiques et environnementales considérées dans l’élaboration des lignes directrices de la famille d’émission de GES A2, les indicateurs de capacité adaptative du secteur à l’étude seraient respectivement de 0,13 et 0,08 pour la Montérégie-Ouest et le Lac-St-Jean-Est. D’autre part, en considérant les lignes directrices de la famille d’émission de GES A1B, la région agricole du Lac-St-Jean-Est aurait une capacité adaptative légèrement supérieure (0,07) à celle de la Montérégie-Ouest (0,06). De façon générale, au cours de la période future, la région du Lac-St-Jean-Est devrait posséder une vulnérabilité globale plus élevée que la région de Montérégie-Ouest. Cette situation s’expliquerait principalement par une plus grande vulnérabilité de la région du Lac-St-Jean-Est aux conditions climatiques. Les résultats de cette étude doivent être appréciés dans le contexte des postulats considérés, de la méthodologie suivie et des spécificités des deux régions agricoles examinées. Essentiellement, avec l’adoption d’une démarche méthodologique simple, cette étude a révélé les caractéristiques « dynamique et relative » du concept de vulnérabilité, l’importance de l’échelle géographique et de la prise en compte d’autres sources de pression et surtout de la considération d’une approche contraire à celle du « agriculteur réfractaire aux changements » dans les travaux d’évaluation de ce concept dans le secteur agricole. Finalement, elle a aussi présenté plusieurs pistes de recherche susceptibles de contribuer à une meilleure évaluation de la vulnérabilité des agriculteurs aux changements climatiques dans un contexte de multiples sources de pression.

Pathogenèse de l’hépatite autoimmune : influence des gènes, du sexe, de l’âge et de l’environnement

L’hépatite autoimmune (HAI) résulte d’une perte de tolérance du système immunitaire envers des antigènes de l’hépatocyte. Elle peut se présenter sous forme d’hépatite aiguë, parfois fulminante, ou comme une maladie chronique menant progressivement à une cirrhose hépatique. En absence de traitement, cette maladie est fatale. La pathogenèse de l’HAI et les mécanismes responsables de sa progression restent inconnus à ce jour. L’objectif global de ce projet est d’examiner les facteurs prédisposants et les mécanismes immunologiques responsables de l’apparition et de la progression de l’HAI. Pour permettre l’étude de la pathogenèse de l’HAI, nous avons développé un modèle murin expérimental d’hépatite autoimmune de type 2. Celui-ci est basé sur la xénoimmunisation de souris C57BL/6 avec les deux antigènes ciblés dans l’HAI de type 2 chez l’homme (CYP2D6 et FTCD). Par mimétisme moléculaire, le système immunitaire de ces souris réagit contre les protéines murines homologues et une HAI s’ensuit. Ce modèle expérimental présente la plupart des caractéristiques histologiques, biochimiques et sérologiques d’une HAI de type 2. Les souris développent une inflammation autoimmune chronique avec présence d’hépatite d’interface et d’infiltrations intralobulaires, un infiltrat composé majoritairement de lymphocytes T CD4+ mais aussi de lymphocytes T CD8+ et B, d’une élévation des ALT sériques, des niveaux d’immunoglobulines G circulantes augmentés ainsi que d’autoanticorps anti-LKM1 et anti-LC1. L’étude de l’influence du bagage génétique a permis de définir l’importance relative des gènes du CMH et des gènes non-CMH sur le développement d’une HAI. Les gènes du locus CMH sont essentiels mais insuffisants pour mener au développement d’une HAI et donc, la susceptibilité génétique à l’HAI est comme chez l’homme, multigénique. Les patients atteints d’HAI de type 2 sont généralement des jeunes filles. L’étude des influences de l’âge et du sexe dans ce modèle a permis de montrer que les souris femelles avant et au début de leur maturité sexuelle sont plus susceptibles au développement d’une HAI de type 2. De plus, les femelles ont un nombre réduit de lymphocytes T régulateurs, ce qui leur confère une susceptibilité accrue comparé aux mâles. L’ensemble de ces travaux nous a conduits à proposer un mécanisme où le développement d’une HAI chez les femelles d’un âge particulier résulterait de l’activation de cellules T CD4+ autoréactives ayant échappé aux mécanismes de tolérance centrale, via un mécanisme de mimétisme moléculaire avec un antigène exogène. En présence d’une tolérance périphérique réduite due à un faible nombre de cellules T régulatrices, les cellules T autoréactives proliféreraient et activeraient des cellules B autoréactives entraînant la sécrétion d’autoanticorps. L’activation subséquente de cellules T CD8+ cytotoxiques spécifiques amènerait la lyse des hépatocytes et la relâche d’autoantigènes permettant la perpétuation de l’autoimmunité.