La sélectivité fonctionnelle des ligands du récepteur delta opiacé

Les récepteurs couplés aux protéines GRCPG sont une des plus grandes familles de récepteur membranaire codifié par le génome humain et certainement la plus grande famille de récepteurs. Localisés au niveau des membranes plasmiques, ils sont responsables d’une grande variété de réponses cellulaires. L’activation de ces derniers par des ligands était traditionnellement associée à un changement de conformation de la protéine, passant d’un état inactif à un état actif. Toutefois, certaines observations entraient en contradiction avec cette théorie et laissaient supposer la présence de plusieurs conformations actives du récepteur. Ces différentes conformations pouvaient être actives pour certaines voies de signalisation ou de régulation et inactives pour d’autres. Ce phénomène, initialement appelé agoniste dirigé ou « biased agonism », est maintenant décrit comme étant la sélectivité fonctionnelle des ligands des RCPG. Cette sélectivité des voies de signalisation et de régulation permettrait en théorie de développer des ligands capables de cibler seulement les voies de signalisation et de régulation responsable des effets thérapeutiques sans activer les voies responsables des effets secondaires ou indésirables. Le récepteur delta opiacé (DOR) est un RCPG impliqué dans la gestion de la douleur chronique. L’action analgésique de ses ligands est toutefois soumise à un effet de tolérance produite lors de leur utilisation à long terme. Cet effet secondaire limite l’utilisation thérapeutique de ces médicaments. Cette thèse s’est donc intéressée à la sélectivité fonctionnelle des ligands du DOR afin d’évaluer la possibilité de réduire les effets de tolérance produits par ces molécules. En premier lieu, nous avons déterminé que le DOR peut être stabilisé dans plusieurs conformations actives dépendantes du ligand qui le lie et ces conformations possèdent différents profils d’activation des voies de signalisation et de régulation. En deuxième lieu, nous avons déterminé que les différents ligands du DOR stabilisent des conformations du complexe récepteur/protéine G qui ne concordent pas avec la théorie des récepteurs à deux états, suggérant plutôt la présence d’une multitude de conformations actives. Finalement, nous avons démontré que ces différentes conformations interagissaient de façon distincte avec les protéines de régulation des RCPG; le ligand favorisant le retour du récepteur à la membrane produisant moins de désensibilisation et moins de tolérance aiguë à l’analgésie que le ligand favorisant la séquestration du récepteur à l’intérieur de la cellule. Les résultats de cette thèse démontrent que la sélectivité fonctionnelle des ligands opiacés pourrait être utilisée dans le développement de nouveau analgésique produisant moins de tolérance.

Étude du trafic du récepteur delta-opiacé suite à sa stimulation par différents agonistes

Les opiacés figurent parmi les analgésiques les plus puissants pour le traitement des douleurs sévères. Les agonistes du DOR (récepteur delta opiacé) induisent moins d'effets secondaires que ceux du mu, ce qui les rend une cible d'intérêt pour le traitement des douleurs chroniques. Cependant, ils induisent la tolérance à l'analgésie. Des hypothèses récentes proposent que le potentiel des drogues à induire la tolérance soit la conséquence de la stabilisation de différentes conformations du récepteur induites par la liaison avec différents ligands, chacune ayant différentes propriétés de trafic. Dans ce contexte, nous avons déterminé si différents ligands du DOR différaient dans leur capacité à induire la signalisation et le trafic du récepteur. Nos résultats indiquent que DPDPE et SNC-80 sont les drogues les plus efficaces à inhiber la production d’AMPc, suivis par UFP-512, morphine et TIPP. DPDPE et SNC-80 induisent à eux seuls l’internalisation du DOR dans les cellules HEK-293 de façon dépendante de la β-arrestine mais pas de la GRK2 ni PKC. Ces deux drogues induisent également l’internalisation du DOR dans les neurones corticaux et c’est seulement le DPDPE qui permet au DOR de regagner la membrane des cellules HEK-293 et des neurones après récupération. Cette capacité de recyclage était suggérée comme un mécanisme protégeant contre la survenue de la tolérance. Ces observations indiquent que le DOR peut subir différentes régulations en fonction du ligand lui étant associé. Cette propriété de sélectivité fonctionnelle des ligands pourrait être utile pour le développement de nouveaux opiacés ayant une activité analgésique plus durable.

“La consulta previa como mecanismo de defensa de los derechos colectivos de los pueblos indígenas. Estudio de caso: Cabildo muisca de Bosa (2008-2012)”

El presente estudio de caso hace un análisis y revisión de la consulta previa en un contexto suburbano como es la comunidad muisca de Bosa. Se describe cómo este mecanismo permite la defensa del territorio ante la expedición del plan parcial El Edén El Descanso que busca desarrollar en esta zona un proyecto de vivienda. En este sentido se hace una revisión de la documentación pública del Cabildo muisca de Bosa, del Distrito y del Ministerio del Interior que sirven de insumo para analizar las dinámicas y fases de este caso al ser el único en un contexto suburbano. A partir de esto se retoman varios elementos del Estado social de derecho, como los derechos colectivos y los mecanismos de participación, entre otros, en el marco del enfoque diferencial para las comunidades indígenas

Comunidades étnicas en Colombia: cultura y jurisprudencia

Este trabajo es el resultado del proyecto de investigación financiado por Colciencias y la Universidad del Rosario, que incorporó la Cátedra Viva Intercultural, constituyéndose así un escenario para el intercambio de saberes y constumbres propias de las comunidades étnicas de nuestro país. Un espacio en el que se reconocen afrocolombianos, indígenas, gitanos, y raizales, y se analiza su realidad social y la jurisprudencia que garantiza la efectividad de sus derechos. El presente texto contiene un estudio metodológico para consolidar el proceso de enseñanza de los saberes tradicionales de las comunidades étnicas en el aula universitaria. Es un documento guía para las futuras cátedras étnicas, dirigido a estudiantes, docentes y a entidades gubernamentales y ONG que trabajen por el respeto de la diversidad étnica de Colombia.El presente texto contiene un estudio metodológico para consolidar el proceso de enseñanza de los saberes tradicionales de las comunidades étnicas en el aula universitaria. Es un documento guía para las futuras cátedras étnicas, dirigido a estudiantes, docentes y a entidades gubernamentales y ONG que trabajen por el respeto de la diversidad étnica de Colombia.

Pluralismo y derechos fundamentales en el estado social de derecho: la situación de las poblaciones indígenas en Colombia en 2014

Este es un estudio sobre la garantía y aplicabilidad de los derechos humanos de las poblaciones indígenas colombianas durante los primeros cuatro años de mandato de la administración Santos. La investigación busca explicar la manera en que las adversas condiciones socio económicas que caracterizan el desarrollo de las poblaciones indígenas, denotan la incapacidad del Estado Social de Derecho para garantizar la protección y aplicabilidad de los derechos fundamentales de estas comunidades. Las disposiciones constitucionales han tenido un desarrollo truncado debido a las escasas medidas proferidas por diferentes gobiernos frente a las necesidades de estos grupos en particular. En razón de lo anterior, el estudio se inscribe dentro del marco teórico referente al neo constitucionalismo debido al alto valor explicativo que ofrecen los postulados de Gustavo Zagrebelsky y Luigi Ferrajoli en relación al fenómeno que se pretende analizar. Se concluye que frente a la persistencia de los factores que afectan el desarrollo de las poblaciones indígenas, el reconocimiento constitucional debe ser complementado por una efectiva normatividad que asegure la aplicabilidad de los derechos fundamentales por parte de las administraciones políticas: no debe existir un desfase entre las nociones de principio y la ley.