Die Rolle der Topoisomerase 2 beta in der normalen Herzfunktion sowie in der Entstehung der Herzinsuffizienz

Die Herzinsuffizienz (HI) ist eine der häufigsten und teuersten medizinischen Indikationen in der heutigen Zeit. rnIn der vorliegenden Arbeit konnte zum ersten Mal die Topoisomerase 2b (Top2b) in Zusammenhang mit der Entstehung einer dilatativen Kardiomyopathie gebracht werden. rnIn einem speziellen Mausmodell war es möglich, die Top2b gewebsspezifisch und zeitspezifisch nur in Kardiomyozyten zu deletieren. Dies geschah mittels eines Tamoxifen-induzierten Cre-Rekombinase-Gendeletionsmodells. Phänotypisch zeigten die Top2b-deletierten Mäuse 8 Wochen nach der Tamoxifen-Gabe signifikant reduzierte kardiale Ejektionsfraktionen sowie erhöhte linksventrikuläre enddiastolische und endsystolische Volumina. Weder Schlagvolumen noch Körpergewicht waren verändert. Die natriuretischen Peptide ANP und BNP waren in den Top2b-deletierten Tieren ebenfalls signifikant erhöht. Zusätzlich zeigten sowohl elektronenmikroskopische Untersuchungen als auch klassische histologische Verfahren fibrotische Veränderungen und erhöhte Kollagenablagerungen in Top2b-deletierten Tieren. Begleitend dazu stiegen die mRNA-Expressionslevel von Col1a1, Col3a1, Tgfβ1 und Tgfβ2 in den deletierten Tieren 8 Wochen nach der Implementierung der Deletion signifikant an. rnIn einer genomweiten Hochdurchsatz-Sequenzierung waren bereits 2 Wochen nach Tamoxifen-Gabe 128 Gene mindestens 2-fach gegenüber der Kontrollgruppe differentiell exprimiert. Eine genauere Analyse der veränderten Genexpression ließ bereits 14 Tage nach Implementierung der Deletion kardiale Verschlechterungen vermuten. So waren neben dem atrialen natriuretischen Peptid ANP die beiden häufigsten Kollagenarten im Herzen, Col3a1 und Col1a1, hochreguliert. rnInteressanterweise beinhalteten die 37 herunterregulierten Gene 11 Transkriptionsfaktoren. Da der Top2b in den letzten Jahren eine immer stärker werdende Bedeutung in der Transkription zugesprochen wird, sollte mittels Chromatin-Immunpräzipitation ein direkter Zusammenhang zwischen der Top2b-Deletion und der Herunterregulierung der 11 Transkriptionsfaktoren sowie die Bindung der Top2b an Promotoren ausgewählter, differentiell-exprimierter Gene untersucht werden. Generell konnte keine vermehrte Bindung von Top2b an Promotorbereiche gezeigt werden, was aber nicht dem generellen Fehlen einer Bindung gleichkommen muss. Vielmehr gab es methodische Schwierigkeiten, weshalb die Bedeutung der Top2b in der Transkription im Rahmen der vorliegenden Arbeit nicht ausreichend geklärt werden konnte.rnEine Kardiomyozyten-spezifische Top2b-Deletion mündete 8 Wochen nach Tamoxifen-Gabe in eine dilatative Kardiomyopathie. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sind keine klaren Aussagen zum zugrundeliegenden Mechanismus der entstehenden Herzschädigung in Folge einer Top2b-Deletion zu treffen. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass der Tumorsuppressormarker p53 eine wichtige Rolle in der Entstehung der dilatativen Kardiomyopathie spielen könnte. So konnte 8 Wochen nach der Top2b-Deletion mittels Chromatin-Immunpräzipitation eine erhöhte Bindung von p53 an Promotorregionen von Col1a1, Tgfβ2 und Mmp2 detektiert werden. Die Bedeutung dieser Bindung, und ob aufgrund dessen die Entstehung der Fibrose erklärt werden könnte, ist zum jetzigen Zeitpunkt unklar.rn

Die gemeinsame Behandlung der Herzinsuffizienz in der Praxis und im spezialisierten Zentrum: Immer streng nach den Richtlinien?

Die chronische Herzinsuffizienz (chronic heart failure = CHF) ist eine Erkrankung mit relativ hoher Mortalität. Ein Jahr nach Auftreten der Erkrankung liegt sie bei ca. 10%, nach fünf Jahren bei ca. 50%. Dies ist über alle klinischen Stadien gemittelt und bedeutet eine schlechtere Gesamtmortalität als bei den meisten Malignomen. Die CHF wäre jedoch gut behandelbar. Ein wesentlicher Anteil der Patienten erhält die Therapie jedoch nur lückenhaft, sei es aus fehlender Therapietreue oder auch aufgrund der zurückhaltenden Abgabe. Auch die Sorge vor relevanten Nebenwirkungen spielt hier eine Rolle. Die vorliegende Arbeit soll die genannte Problematik mit dem Schwerpunkt "systoliche CHF" kritisch beleuchten.

Therapeutische Option bei schwerer Herzinsuffizienz: Stand der Herztransplantation

Seit Jahren ist weltweit ein Anstieg der Inzidenz und Prävalenz der Herzinsuffizienz zu beobachten. Es wird geschätzt, dass zurzeit ungefähr 10 Mio Patienten in Europa an einer Herzinsuffizienz erkrankt sind. In der Schweiz handelt es sich nach Schätzungen um ca. 150'000 Patienten, davon befinden sich zirka 6-7% (10'000 Patienten) in der funktionellen Klasse IV.

Herzunterstützungspumpe (VAD) bei Herzinsuffizienz - Langzeitbetreuung von Patienten mit VAD

In der Schweiz leben aktuell ca. 200 000 Menschen mit einer Herzinsuffizienz. Weltweit sind es zirka 23 Millionen Betroffene (1, 2). Die Prävalenz für eine Herzinsuffizienz steigt durch die höhere Lebenserwartung und die Fortschritte der Medizin. Nach wie vor ist die optimale medikamentöse Therapie (Tab. 1) der erste und wichtigste Eckpfeiler in der Behandlung, um das schwache Herz optimal zu entlasten und zu unterstützen. Die Vermittlung und Schulung der notwendigen Anpassung des Lebensstils durch ausgebildetes Personal im Rahmen einer Herzinsuffizienzberatung gehört ebenso zur Behandlung. So gelingt es, viele Patienten über eine gewisse Zeit zu stabilisieren oder sogar die Herzinsuffizienz zu verbessern. Nichtsdestotrotz handelt es sich in den meisten Fällen um eine fortschreitende Erkrankung.

Psychosoziale Belastung bei Herztransplantationskandidaten

Fragestellung: In der vorliegenden Untersuchung wurde geprüft, ob sich neu gelistete Herztransplantationskandidaten mit ischämischer Herzinsuffizienz (IKMP) und dilatativer Kardiomyopathie (DKMP) nach Kontrolle von Krankheitsschwere und Geschlecht in psychosozialen Variablen unterscheiden. Zudem wurde untersucht, ob psychosoziale Risikofaktoren für IKMP-Patienten stärker mit der 1-Jahres-Mortalität auf der Warteliste assoziiert sind als für DKMP-Patienten. Methode: Im Rahmen der multizentrischen, prospektiv angelegten Studie „Warten auf ein neues Herz“ bearbeiteten 160 DKMP- (16 % Frauen) und 122 IKMP-Patienten (13 % Frauen) kurz nach Aufnahme auf die Warteliste einen Fragebogen, der subjektiven Gesundheitszustand, Angst, Depressivität, soziale Unterstützung, Netzwerkgröße, Ärger, Ärgerausdruck und wartezeitspezifische Belastungen erfasste. Medizinische Daten zum Zeitpunkt der Listung und Veränderungen im Wartelistenstatus im 1-Jahres-Follow-Up wurden von Eurotransplant bereitgestellt. Ergebnisse: IKMP-Patienten waren im Vergleich mit DKMP-Patienten älter, häufiger ehemalige Raucher, hatten häufiger vorherige Herzoperationen erlebt, litten seltener unter einer Erregungsleitungsstörung, wurden seltener mit Aldosteronantagonisten sowie häufiger mit Katecholaminen behandelt. Nach Kontrolle dieser Variablen und unter Einbezug des Geschlechts berichteten nur Männer mit IKMP höhere Angstwerte und mehr Anger-In als Männer mit DKMP. Ein höheres Mortalitätsrisiko für IKMP-Patienten ein Jahr nach Aufnahme auf die Warteliste konnte nicht belegt werden. Auch zeigte sich keine Interaktion zwischen psychosozialer Belastung und Grunderkrankung hinsichtlich der Mortalität. Niedrige emotionale Unterstützung ging unabhängig von der Grunderkrankung mit einem dreifach erhöhten Mortalitätsrisiko einher. Fazit: Männer mit IKMP sind stärker durch negative Emotionen belastet als Männer mit DKMP. Eine weitere Risikogruppe stellen Personen mit niedriger emotionaler Unterstützung dar. Psychosoziale Risikofaktoren sollten daher bereits bei Aufnahme auf die Warteliste erfasst und Betreuungsangebote gezielt auf diese beiden Gruppen abgestimmt werden.

Cytotoxicity and P-glycoprotein inhibition by cardiotonic steroids

Herzwirksame Glykoside sind in der Natur sowohl im Tier- als auch im Pflanzenreich zu finden und werden regelmäßig zur Therpaie von Herzinsuffizienz eingesetzt. In letzter Zeit belegten viele Studien, dass herzwirksame Glykoside vielversprechende Substanzen für die Behandlung von Krebs darstellen. Ihr Wirkmechanismus basiert auf der Hemmung der Na+/K+-ATPase. Die Na+/K+-ATPase spielt neuerdings eine wichtige Rolle in der Krebsbiologie, da sie viele relevante Signalwege beeinflusst. Multiresistenzen gegen Arzneimittel sind oftmals verantwortlich für das Scheitern einer Chemotherapie. Bei multi-drug-resistenten Tumoren erfolgt ein Transport der Chemotherapeutika aus der Krebszelle hinaus durch das Membranprotein P-Glykoprotein. In der vorliegenden Arbeit wurde die Zytotoxizität von 66 herzwirksamen Glykosiden und ihren Derivaten in sensitiven und resistenten Leukämie-Zellen getestet. Die Ergebnisse zeigen, dass diese Naturstoffe die Zell-Linien in verschiedenen molaren Bereichen abtöten. Allerdings waren die Resistenz-Indizes niedrig (d. h. die IC50 Werte waren in beiden Zell-Linien ähnlich). Die untersuchten 66 Substanzen besitzen eine große Vielfalt an chemischen Substituenten. Die Wirkung dieser Substituenten auf die Zytotoxizität wurde daher durch Struktur-Aktivitäts-Beziehung (SAR) erforscht. Des Weiteren wiesen quantitative Struktur-Aktivitäts-Beziehung (QSAR) und molekulares Docking darauf hin, dass die Na+/K+-ATPase in sensitiven und resistenten Zellen unterschiedlich stark exprimiert wird. Eine Herunterregulation der Na+/K+-ATPase in multi-drug-resistenten Zellen wurde durch Western Blot bestätigt und die Wirkung dieser auf relevante Signalwege durch Next-Generation-Sequenzierung weiter verfolgt. Dadurch konnte eine Verbindung zwischen der Überexpression von P-Glykoprotein und der Herunterregulation der Na+/K+-ATPase hergestellt werden. Der zweite Aspekt der Arbeit war die Hemmung von P-Glykoprotein durch herzwirksame Glykoside, welche durch Hochdurchsatz-Durchflusszytometrie getestet wurde. Sechs wirksame Glykoside konnten den P-Glykoprotein-vermittelten Transport von Doxorubicin inhibieren. Zudem konnte die Zytotoxität von Doxorubicin in multi-drug-resistenten Zellen teilweise wieder zurück erlangt werden. Unabhängig von herzwirksamen Glykosiden war die Bewertung der Anwendung von molekularem Docking in der P-Glykoprotein Forschung ein weiterer Aspekt der Arbeit. Es ließ sich schlussfolgern, dass molekulares Docking fähig ist, zwischen den verschiedenen Molekülen zu unterscheiden, die mit P-Glykoprotein interagieren. Die Anwendbarkeit von molekularem Docking in Bezug auf die Bestimmung der Bindestelle einer Substanz wurde ebenfalls untersucht.

Wirkung und Interaktion der Wachstumsfaktoren Myostatin und IGF-1 im murinen Herzen

Myostatin, ein Mitglied der TGF-β Familie von Wachstumsfaktoren, ist ein negativer Regulator des Skelettmuskelwachstums. Obwohl Myostatin nach einer Vielzahl pathologischer Zustände im Herzen massiv hochreguliert wird, ist die physiologische und pathophysiologische Funktion von Myostatin im Herzen noch kaum erforscht. Deshalb wurde im Rahmen dieser Dissertation die Funktion von Myostatin im adulten Herzen untersucht. Dazu wurden Mausmodelle, in denen Myostatin in Kardiomyozyten deletiert und überexprimiert wird, verwendet. Ich konnte zeigen, dass die akute Deletion von Myostatin in Kardiomyozyten zu einer erhöhten Lethalität, Herzinsuffizienz und Hypertrophie führt. Dabei konnte ich eine Aktivierung der AMP-aktivierten Kinase (AMPK) als Ursache der Hypertrophie identifizieren und mit Hilfe eines AMPK Inhibitors die Entstehung der Hypertrophie in vivo verhindern. Des Weiteren konnte ich in vivo und in vitro zeigen, dass Myostatin AMPK über die TGF-β-aktivierte Kinase 1 (TAK1) und seinen kanonischen Rezeptor inhibiert. Die akute Deletion von Myostatin hemmte auch die Expression von Rgs2, einem Inhibitor der Gq Signalkaskade, und führte dadurch zu einer Aktivierung dieses für Herzinsuffizienz elementaren Signalweges. Außerdem verbesserte die akute adulte Überexpression von Myostatin die Herzkontraktilität leicht, während eine langfristige Überexpression eine interstitielle Fibrose, die über TAK1 und p38 vermittelt wird, induzierte. Hiermit konnte ich Myostatin als neuen Regulator der Hypertrophie und Herzinsuffizienz etablieren.rn

[Cardiogenic and non cardiogenic pulmonary edema: pathomechanisms and causes]

The development of pulmonary edema is divided in cardiogenic and non-cardiogenic. Cardiogenic edema pathogenically is caused by elevated hydrostatic pressure in the pulmonary capillaries due to left sided congestive heart failure. Non-cardiogenic pulmonary edema is categorized depending on the underlying pathogenesis in low-alveolar pressure, elevated permeability or neurogenic edema. Some important examples of causes are upper airway obstruction like in laryngeal paralysis or strangulation for low alveolar pressure, leptospirosis and ARDS for elevated permeability, and epilepsy, brain trauma and electrocution for neurogenic edema. The differentiation between cardiogenic versus non-cardiogenic genesis is not always straightforward, but most relevant, because treatment markedly differs between the two. Of further importance is the identification of the specific underlying cause in non-cardiogenic edema, not only for therapeutic but particularly for prognostic reasons. Depending on the cause the prognosis ranges from very poor to good chance of complete recovery.

Herz-Kreislauf-Krankheiten

Rund ein Drittel der weltweiten Todesfälle sind auf Herz-Kreislauf-Krankheiten zurückzuführen. In den industrialisierten Ländern sind sie die häufigste Todesursache. Den größten Anteil hat dabei die koronare Herzkrankheit, gefolgt vom Schlaganfall und der Herzinsuffizienz. In westlichen Industrienationen dürfte jede zweite Person im Lauf ihres Lebens an Herz-Kreislauf-Krankheiten erkranken. Da das Risiko mit zunehmendem Alter zunimmt, wird die Anzahl von Herz-Kreislauf- Erkrankungen aufgrund der demografischen Entwicklung in Zukunft weiter ansteigen. In diesem Abschnitt betrachten wir zuerst die epidemiologische Bedeutung der Herz-Kreislauf-Krankheiten und schauen hier insbesondere auf die globale Bedeutung, die geografischen Unterschiede sowie die sich derzeit entwickelnden zeitlichen Trends. Anschließend erörtern wir, welche Risikofaktoren zur Entstehung von Herz-Kreislauf-Krankheiten beitragen und mit welchen präventiven Maßnahmen diese Erkrankungen zu verhindern sind. Schweizerische Lernziele: CPH 34–35, CPH 37, CPH 40–41

Disorders of serum sodium in emergency patients: salt in the soup of emergency medicine

Electrolyte disorders are common and potentially fatal laboratory findings in emergency patients. Approximately 20 % of patients in the emergency department present with either hyponatremia or hypernatremia. Recently it was shown that disorders of serum sodium are not only an expression of the severity of the underlying disease but independent predictors for the outcome of patients. They directly influence patient daily life by causing not only gait and concentration disturbances but also an increased tendency to fall together with a reduced bone mass. Given these new data it is even more important to detect and adequately correct dysnatremia in patients in the emergency department. Acute, symptomatic dysnatremia should be corrected promptly by use of 3 % NaCl for hyponatremia and 5 % glucose for hypernatremia. A close monitoring of serum sodium concentration is, however, essential in any case of correction of hyponatremia or hypernatremia in order to avoid rapid overcorrection and subsequent complications. A profound knowledge of the mechanisms underlying the development of hyponatremia, e.g. diuretics, syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH), heart failure and cirrhosis of the liver and hypernatremia, e.g. dehydration, infusions, diuretics and osmotic diuresis is essential. The present article describes the epidemiology, etiology and correction of hyponatremia and hypernatremia on the basis of current knowledge with special emphasis on emergency department patients.