Improving the biological activity of pyrrole-imidazole polyamides

DNA is nature’s blueprint, holding within it the genetic code that defines the structure and function of an organism. A complex network of DNA-binding proteins called transcription factors can largely control the flow of information from DNA, so modulating the function of transcription factors is a promising approach for treating many diseases. Pyrrole-imidazole (Py-Im) polyamides are a class of DNA-binding oligomers, which can be synthetically programmed to bind a target sequence of DNA. Due to their unique shape complementarity and a series of favorable hydrogen bonding interactions that occur upon DNA-binding, Py-Im polyamides can bind to the minor groove of DNA with affinities comparable to transcription factors. Previous studies have demonstrated that these cell-permeable small molecules can enter cell nuclei and disrupt the transcription factor-DNA interface, thereby repressing transcription. As the use of Py-Im polyamides has significant potential as a type of modular therapeutic platform, the need for polyamides with extremely favorable biological properties and high potency will be essential. Described herein, a variety of studies have been performed aimed at improving the biological activity of Py-Im polyamides. To improve the biological potency and cellular uptake of these compounds, we have developed a next-generation class of polyamides bearing aryl-turn moieties, a simple structural modification that allows significant improvements in cellular uptake. This strategy was also applied to a panel of high-affinity cyclic Py-Im polyamides, again demonstrating the remarkable effect minor structural changes can have on biological activity. The solubility properties of Py-Im polyamides and use of formulating reagents with their treatment have also been examined. Finally, we describe the study of Py-Im polyamides as a potential artificial transcription factor.

La cerámica de la Segunda Edad del Hierro en el País Vasco: Estudio tecnológico, funcional y social

670 p. Capítulos de introducción, metodología, discusión y conclusiones en castellano e inglés.

Efficient two-step digit-set-restricted modified signed-digit algorithm based on optoelectronic shared content-addressable memory

A two-step digit-set-restricted modified signed-digit (MSD) adder based on symbolic substitution is presented. In the proposed addition algorithm, carry propagation is avoided by using reference digits to restrict the intermediate MSD carry and sum digits into {(1) over bar ,0} and {0, 1}, respectively. The algorithm requires only 12 minterms to generate the final results, and no complementarity operations for nonzero outputs are involved, which simplifies the system complexity significantly. An optoelectronic shared content-addressable memory based on an incoherent correlator is used for experimental demonstration. (c) 2005 Society of Photo-Optical Instrumentation Engineers.

Efficient two-step digit-set-restricted modified signed-digit algorithm based on optoelectronic shared content-addressable memory

A two-step digit-set-restricted modified signed-digit (MSD) adder based on symbolic substitution is presented. In the proposed addition algorithm, carry propagation is avoided by using reference digits to restrict the intermediate MSD carry and sum digits into {(1) over bar ,0} and {0, 1}, respectively. The algorithm requires only 12 minterms to generate the final results, and no complementarity operations for nonzero outputs are involved, which simplifies the system complexity significantly. An optoelectronic shared content-addressable memory based on an incoherent correlator is used for experimental demonstration. (c) 2005 Society of Photo-Optical Instrumentation Engineers.

SYSTEMATICS OF GROUNDWATER OLIGOCHAETES (ANNELIDA, CLITELLATA) IN KARSTIC AREAS OF THE CANTABRIAN REGION/ ERREGIO KANTAURIARREKO EREMU KARSTIKOETAN DAUDEN LURPEKO OLIGOKETO (ANNELIDA, CLITELLATA) URT

This thesis deals with the oligochaete taxa (Annelida, Clitellata) from several karst units in the Cantabrian region, northern Iberian Peninsula. Groundwater oligochaetes are still poorly known fauna and the area seems to be a promising hotspot for groundwater taxa. Metodology is based on both morphological and molecular analyses. More than 7,000 specimens were collected from five karst units and >60 taxa were identified. Stygobiont oligochaete fauna in the northern Iberian Peninsula is diverse and mostly endemic (range areas <300 km). Three new stygogiont oligochaete species are described: Gianius navarroi Rodriguez & Achurra, 2010, Isochaetides gianii Rodriguez & Achurra, 2010 and Troglodrilus jugeti Achurra et al., 2012; and another four new taxa will be described in the near future. Taxonomic remarks on Lophochaeta ignota Stolc, 1886 and Troglodrilus galarzai (Giani & Rodriguez, 1988) are provided. The controversial separation of L. ignota and Heterochaeta costata Claparède, 1863 from Tubifex Lamarck, 1816 is corroborated by mitochondrial molecular data. Following the DNA barcoding method, individuals of the stygoxene species Stylodrilus heringianus Claparède, 1862 from different geographic areas are shown to represent a single metapopulation. The first phylogenetic analysis of the subfamily Tubificinae based on molecular data is attemped, which although incompletely resolved, evidences for the first time a close relationship between a stygobiont oligochaete (Troglodrilus Juget et al. 2006) and an estuarine especies (Heterochaeta costata Claparéde, 1863). A marine ancestor is hypothesised for Troglodrilus. Finally, Ereñozar karst unit (Biscay) is suggested to be a hotspot for groundwater oligochaetes (11 stygobiont taxa, of which 4 are endemic to the karst unit) and several biodiversity indices (Species richness, Rarity, Vulnerability and Complementarity) are shown to be useful tools for conservation management of groundwater habitats in that karst area.

Frame-level features conveying phonetic information for language and speaker recognition

150 p.

Niilismo e hierofania: uma abordagem a partir do confronto entre Nietzsche e Heidegger

A presente investigação tem como intuito primordial caracterizar o modo de realização do discurso filosófico em torno da temática da hierofania no pensamento contemporâneo, marcado essencialmente pelo niilismo. Para tal intento, é mister esclarecer os contornos ontológicos do acontecimento do sagrado em meio ao horizonte hermenêutico descerrado pela morte de Deus/niilismo, uma vez que é esta que caracteriza o lócus de onde emergem os discursos filosóficos contemporâneos que se apropriaram do imperativo histórico da crise das metanarrativas metafísicas que nos acomete. O modo como se desenvolverá tal investigação se perfaz em meio a uma lida estratégica com os pensamentos de Nietzsche e Heidegger. Enquanto o primeiro permite compreender a hierofania por meio de um acento existencial, que conjuga eternidade e temporalidade por meio dos operadores conceituais vontade de poder, eterno retorno do mesmo e Dionísio, o segundo nos leva a conceber a hierofania no acontecimento histórico-epocal de mundo. Conquanto os dois pensem a hierofania de modos distintos, seus discursos surgem da assunção dos desdobramentos ontológicos do acontecimento da morte de Deus/niilismo, o que os leva a serem respostas diferenciadas porém complementares para o problema da hierofania no mundo da morte de Deus/niilismo. Para que se possa perceber esta complementaridade e diferença, a presente investigação confrontará Nietzsche e Heidegger, estratégia hermenêutica necessária para que se perceba o ponto de unidade e diferenciação destes dois pensadores. Porquanto suas compreensões de hierofania se distinguem essencialmente das compreensões metafísicas próprias da tradição. Para que se evidencie esta diferença, a presente pesquisa deve, ao longo de seu desenvolvimento, confrontar-se com o problema do sagrado à luz desta tradição, o que nos levou a descrever diversos conceitos provenientes do pensamento filosófico judaico-cristão, como Santo Agostinho, São Tomás de Aquino, Boécio, Pseudo-Dionísio Areopagita, dentre outros.

Nada além da verdade? a consolidação do direito à verdade e seu exercício por comissões e tribunais

O trabalho expõe a consolidação do direito à verdade pelo Direito Internacional e a complementaridade entre as comissões da verdade e os tribunais, mecanismos de justiça de transição, como a combinação que melhor lhe confere aplicabilidade. Primeiramente, a tese reivindica que a transição e a consolidação democrática devem se dar por meio da prestação de contas com o passado, o que se torna possível na medida em que se promoveram a partir da 2a Guerra Mundial significativas alterações no Direito Internacional, que se afasta do paradigma vesfaliano de soberania. Aborda-se assim o excepcional desenvolvimento do Direito Internacional dos Direitos Humanos, do Direito Internacional Humanitário e do Direito Penal Internacional, centralizados na ideia de responsabilidade. A tese também abrange o desenvolvimento do direito à verdade no seio da Organização das Nações Unidas e dos sistemas regionais de proteção de direitos humanos, tendo alcançado o status de norma imperativa ou peremptória, sendo explorados os obstáculos ao seu exercício como no caso de anistias e outras medidas similiares como a prescrição, a justiça militar e a coisa julgada. Enfrentam-se, ainda, as potencialidades e limites da verdade que resulta de comissões da verdade e dos tribunais, concebida esta como conhecimento sobre os fatos e o reconhecimento da responsabilidade pelo ocorrido. O trabalho aborda temas como a independência e imparcialidade das comissões de verdade, seus poderes e o alcance de suas conclusões e recomendações. Por sua vez, com vistas a identificar as verdades a serem alcançadas pelos tribunais, privilegia-se o processo criminal, por se entender que a sentença penal pressupõe o exercício mais completo do devido processo. A imperatividade do direito à verdade é também demonstrada pela defesa da participação da vítima no processo criminal e da admissão de culpa por parte do acusado -- ambos consagrados pelo Tratado de Roma. Por fim, a tese analisa alguns cenários para a complementaridade entre estes dois mecanismos de justiça de transição, fazendo o estudo dos casos do Chile, Peru, Serra Leoa e Quênia, casos estes permeados pelo Direito Internacional, seja pela influência da jurisdição universal ou pelo impacto da jurisdição internacional. O caso brasileiro, por certo, não se ajusta a nenhum destes cenários. Sua caracterização como um diálogo em aberto, para efeitos deste trabalho, pressupõe que o Brasil encontra-se em um importante momento de decisão sobre a complementaridade entre comissões da verdade e tribunais - a recente aprovação da Comissão Nacional da Verdade deve conviver com o aparente conflito entre a decisão do Supremo Tribunal Federal, que afirmou a constitucionalidade da Lei de Anistia de 1979, e a decisão da Corte Interamericana no caso Araguaia, que entende nulos os dispositivos da lei que obstaculizam o processamento dos responsáveis, ambas no ano de 2010 - com a oportunidade de demonstrar que a passagem do tempo não arrefece as obrigações a que se comprometeu no cenário internacional.

Esperança e sentido de vida em pacientes com neoplasia maligna

O trabalho tem como tema central o estudo teórico e a pesquisa empírica das variáveis esperança, crenças esperançosas e sentido de vida em pacientes com diagnóstico de câncer. No plano teórico, objetivou estudar a Teoria Antropológica La Espera y la Esperanza, de Laín Entralgo, procurando aplicá-la à experiência profissional em Psico-Oncologia; estabelecer uma relação teórica entre o conceito de esperança, de Laín Entralgo, e o conceito psicológico de crença; buscar um vínculo entre o conceito de esperança de Laín Entralgo e o conceito de sentido da vida de Viktor Frankl; e, desvelar a complementaridade da contribuição de Buber ao conceito de sentido de vida, de Frankl, no sentido de que a análise do encontro seria favorecedora do sentido da vida ou de uma mudança de um sentido já acolhido. No plano empírico, investigou os possíveis efeitos psicológicos e sua repercussão no estado de saúde geral do paciente oncológico, decorrente de uma intervenção psicológica fundamentada por esses princípios teóricos. Foi conduzido um estudo exploratório, de natureza qualitativa, baseado na estratégia da pesquisa-ação. Participaram, voluntariamente, quatro homens, com diagnóstico de neoplasia maligna (câncer de próstata = 2; câncer de intestino = 1; câncer de língua = 1), média de idade 62,8 (4,3) e escolaridade 6,8 (3,4). As informações foram coletadas através de entrevistas individuais semi-estruturadas, com frequência semanal e duração de 1h30. Empregou-se o Mini-Exame do Estado Mental (MEEM) para rastreio de déficit cognitivo e o Inventário Beck de Depressão (BDI) para identificação de presença de sintomatologia depressiva. O resultados obtidos no MEEM (28,31,7) revelaram ausência de declínio cognitivo. Os escores do BDI indicaram ausência de sintomas significativos de depressão. Os depoimentos dos participantes foram analisados com base no método de Análise de Conteúdo (Bardin), através da técnica de Análise Temática. Os achados indicam que: crenças esperançosas vinculam o sentido da vida à esperança; a busca de um sentido para a existência é variável importante quando se trata das condutas consequentes da esperança: passividade e atividade; o caráter complementar da contribuição de Buber ao conceito de sentido de vida de Frankl evidencia-se na convivência, em especial na relação dialógica, que se mostra favorecedora da descoberta do sentido da vida ou de uma mudança de um sentido já acolhido; os pacientes esperançosos são mais ativos sob diversos aspectos no sentido físico, psicológico e social, quando o seu estado físico assim o permite, do que aqueles que se mostram desesperançados; as pessoas esperançosas tendem a resignar-se e a encontrar alternativas psicologicamente mais saudáveis em face da doença do que aquelas que se mostram mais desesperançadas. Considerando a natureza da pesquisa, o reduzido número de participantes, usuários do SUS e sob os cuidados do mesmo médico, estes achados devem ser examinados com cautela posto que representam indícios reveladores de que exista uma relação entre crenças esperançosas e a evolução do câncer, favorecida pelo sentido da vida.

Valuing Africa's inland fisheries: overview of current methodologies with an emphasis on livelihood analysis

While Africa’s inland fisheries are widely recognized to be of great importance to local people, accurate and up-to-date information on their value is sparse and its absence is a serious constraint to the formulation of effective fisheries policies and management practices. As a contribution to current efforts to address this constraint, this paper reviews the different methods that are potentially applicable to the valuation of inland fisheries and discusses their respective rationales and limitations within a multi-sectoral, multi-user context. The livelihood analysis approach is given special emphasis. The complementarity of this recently developed approach with the other, more conventional, environmental economics methods is illustrated.

Os investimentos estrangeiros e comércio internacional: uma análise comparativa e sua complementaridade

O comércio internacional vem desempenhando um papel cada vez mais vital no cenário da economia mundial. O fluxo de investimentos estrangeiros vem crescendo exponencialmente com potencial de gerar desenvolvimento econômico e oportunidades de lucro para os investidores. O crescimento da importância dessas duas disciplinas desafia as regras do Direito Internacional. Por um lado, o Direito Internacional dos Investimentos objeto de críticas em virtude da fragmentação normativa gerada pelo bilateralismo. Por outro lado, o Direito do Comércio Internacional consagrado através do multilateralismo da Organização Mundial do Comércio considerado, por muitos, como ultrapassado. As tentativas de regular em nível multilateral os investimentos estrangeiros restaram fracassadas e o existente sistema multilateral no comércio internacional rechaçado. Nessa dualidade entre investimentos estrangeiros e comércio internacional resta duvidoso o seu caráter de complementaridade. No entanto, a crescente e inegável interconexão entre investimentos estrangeiros e comércio internacional não somente representa um desenvolvimento para o panorama normativo de ambos, como também, contribui para o crescimento do padrão de tratamento, desenvolvimento econômico e trocas comerciais. Deixa de se tratar de uma relação entre duas disciplinas isoladas que, na verdade, são elementos complementares que devem ser desenvolvidos em conjunto para um crescimento econômico mais avançado e um desenvolvimento contributivo.

Ecologia funcional de duas comunidades de peixes de riacho: a importância da variação intraespecífica e interespecífica em diferentes atributos ecológicos

A compreensão sobre a estrutura e funcionamento das comunidades biológicas é uma das principais questões das teorias ecológicas e principalmente no contexto de diversidade funcional, já que os atributos das espécies influenciam fortemente a distribuição e o papel que os organismos desempenham nos ecossistemas. Neste trabalho, tivemos como objetivo avaliar a variabilidade intraespecífica e interespecífica dos atributos ecológicos em duas assembleias de peixes localizadas em riachos sujeitos a diferentes condições físicas. A variação na utilização dos recursos, seja entre indivíduos e/ou entre espécies pode nos ajudar a compreender as interações bióticas e a estrutura das populações e comunidades de peixes. Os atributos referentes a morfologia, dieta, uso do habitat e alguns aspectos comportamentais foram avaliados e suas variações foram testadas a partir dos valores individuais. As coletas foram realizadas em dois riachos tropicais, sendo um localizado no ambiente da Mata Atlântica e o outro, no ambiente do semiárido brasileiro. Além das análises empíricas, uma revisão bibliográfica sobre o tema e uma possível composição funcional dos grupos de peixes de riacho foram descritas no capítulo 1 da presente tese. Nos capítulos 2 e 3, foram testadas as hipóteses de que existe alta variabilidade intraespecífica em relação aos atributos ecológicos dos peixes e que esta variabilidade é influenciada pela alta disponibilidade de recursos, enquanto no capítulo 4, a variação entre os indivíduos foi testada em relação a aspectos comportamentais. Nossos resultados revelaram que, de fato, a variação intraespecífica foi alta em ambas as assembleias, porém na assembleia do semiárido, esta variabilidade foi maior. Este resultado pode estar relacionado a alta disponibilidade de recursos espaciais encontrada nesta localidade. A morfologia e a dieta apresentaram correlação significativa, porém foi fraca em ambas as assembleias, demonstrando assim a importância de mensurar esses dois aspectos da biodiversidade dos peixes. Os resultados relacionados ao uso do habitat também apresentaram alta variabilidade entre os indivíduos e entre as espécies nos dois riachos em estudo. A assembleia do semiárido apresentou maior variabilidade física com potenciais microambientes formados por bancos de macrófitas a serem explorados pelos organismos, permitindo assim, o uso diferenciado e a escolha individual por diferentes recursos espaciais. A variabilidade individual também foi encontrada no comportamento social de duas espécies desta assembleia, onde houve formação de cardumes compostos por indivíduos maiores nas extremidades com maior capacidade de fuga na relação presa-predador. Neste sentido, a alta variação intraespecífica para diversos aspectos funcionais avaliados neste trabalho evidencia ainda mais a importância de mensurar as características ecológicas dos peixes a partir de valores individuais. Adicionalmente, a partir desta ferramenta, podemos compreender melhor a complementaridade da especialização e originalidade ecológica dos indivíduos e finalmente, sugerir de que forma os atributos funcionais dos organismos influenciam a estrutura das populações e comunidades de peixes de riachos tropicais

Crise e oportunidade: O caso dos hospitais filantrópicos da região centro sul fluminense do Estado do Rio de Janeiro.

De acordo com dados do DATASUS, o setor filantrópico no país possui cerca de 2.100 estabelecimentos hospitalares, com mais de 155.000 leitos, o que representa 31% do total de leitos do país. Ou seja, 1/3 dos leitos existentes no país são filantrópicos, caracterizando o setor como importante prestador de serviços ao Sistema Único de Saúde, assim como à saúde suplementar. Estes números demonstram a importância do setor filantrópico para o país, mas também para muitas regiões, como a região centro sul fluminense do Estado do Rio de Janeiro. A enorme complexidade e diversidade da rede hospitalar filantrópica traz muitos e variados desafios, tanto para a operação hospitalar, como para as políticas governamentais de manutenção do setor saúde. Além da defasagem da tabela do SUS, outros problemas também são enfrentados por estes hospitais como os tetos financeiros, que levam ao pagamento menor do que é efetivamente produzido, atrasos de pagamentos, que dificultam o planejamento e o equilíbrio financeiro, fechamento de linhas de créditos, dificuldades nas negociações com gestores, entre muitos outros. Todas essas dificuldades têm reflexos críticos na gestão dessas organizações que passam por crises financeiras, necessidade de qualificação profissional e de adequações em suas instalações e equipamentos. Esta pesquisa propõe-se a estudar a situação dos hospitais filantrópicos da região Centro-Sul Fluminense do Estado do Rio de Janeiro no âmbito financeiro, assim como conhecer a percepção dos gestores sobre as dificuldades do setor, suas perspectivas e propostas de possíveis soluções. A metodologia utilizada foi de natureza exploratória, com abordagem qualitativa e quantitativa, com estudo de casos múltiplos, utilizando-se de diversas fontes para coleta de dados, como fontes primárias, secundárias e entrevista semi-estruturada. Os resultados demonstraram a importância dos hospitais filantrópicos na produção de serviços de saúde para o SUS e a necessidade da formulação de políticas especificas para a manutenção do setor filantrópico conveniado ao SUS. Na região centro sul fluminense há uma complementaridade entre a rede pública e a rede filantrópica. Embora seja reconhecida a importância histórica e estratégica desses hospitais na prestação de serviços ao SUS, mantidas as condições atuais nos âmbitos de capacidade instalada, organizacional ou financeira, não há dúvidas de que o futuro dessas instituições será incerto com riscos importantes para a continuidade dos serviços prestados e da própria sobrevivência dos hospitais.Existe a necessidade urgente de que os gestores públicos busquem a implantação de modelos flexíveis de gestão, visando o estabelecimento de um relacionamento de parceria com os hospitais filantrópicos e suas ações sejam definidas por metas tangíveis e alcançáveis.

A preliminary study of a new multi-objective optimization algorithm

This paper presents a preliminary study which describes and evaluates a multi-objective (MO) version of a recently created single objective (SO) optimization algorithm called the "Alliance Algorithm" (AA). The algorithm is based on the metaphorical idea that several tribes, with certain skills and resource needs, try to conquer an environment for their survival and to ally together to improve the likelihood of conquest. The AA has given promising results in several fields to which has been applied, thus the development of a MO variant (MOAA) is a natural extension. Here the MOAA's performance is compared with two well-known MO algorithms: NSGA-II and SPEA-2. The performance measures chosen for this study are the convergence and diversity metrics. The benchmark functions chosen for the comparison are from the ZDT and OKA families and the main classical MO problems. The results show that the three algorithms have similar overall performance. Thus, it is not possible to identify a best algorithm for all the problems; the three algorithms show a certain complementarity because they offer superior performance for different classes of problems. © 2012 IEEE.

Steering manufacturing firms towards service business model innovation

Increasingly, manufacturing firms are turning to services as a new way of creating and capturing value. Despite its potential benefits, many new product-service providers struggle to deploy service activities effectively, not least because they fail to refect the presence of service activities in their performance management systems. This article reports the results of an in-depth case study, which examines how manufacturers can steer the transition towards services. It shows that manufacturing firms need to emphasize two separate but related dimensions of the market performance of service activities: "service adoption," refecting the proportion of customers who purchase the manufacturer's services; and "service coverage," signaling the range of service elements or the comprehensiveness of the service contract that customers opt for. These two indicators, refecting service market performance, should be supplemented with a "complementarity index" designed to disclose whether the relationship between products and services is reinforcing or substitutive. When combined, these indicators allow manufacturing firms to deploy a service-based business model in an integrated and sustainable manner. © 2013 by The Regents of the University of California. All rights reserved.