Role of the protein tyrosine phosphatase DEP-1 in Src activation and the mediation of biological cell functions of endothelial and breast cancer cells

L’implication des protéines tyrosines phosphatases (PTPs) dans la régulation de la signalisation et la médiation des fonctions cellulaires a été bien établie dans les dernières années. Cependant, les mécanismes moléculaires par lesquels les PTPs régulent les processus fondamentaux tels que l’angiogenèse demeurent méconnus. Il a été rapporté que l’expression de la PTP DEP-1 (Density-enhanced phosphatase 1) augmente avec la densité cellulaire et corrèle avec la déphosphorylation du récepteur VEGFR2. Cette déphosphorylation contribue à l’inhibition de contact dans les cellules endothéliales à confluence et diminue l’activité du VEGFR2 en déphosphorylant spécifiquement ses résidus catalytiques Y1054/1059. De plus, la plupart des voies de signalisation en aval du VEGFR2 sont diminuées sauf la voie Src-Gab1-AKT. DEP-1 déphosphoryle la Y529 de Src et contribue à la promotion de la survie dans les cellules endothéliales. L’objectif de cette thèse est de mieux définir le rôle de DEP-1 dans la régulation de l’activité de Src et les réponses biologiques dans les cellules endothéliales. Nous avons identifié les résidus Y1311 et Y1320 dans la queue C-terminale de DEP-1 comme sites majeurs de phosphorylation en réponse au VEGF. La phosphorylation de ces résidus est requise pour l’activation de Src et médie le remodelage des jonctions cellules-cellules dépendantes de Src. Ce remodelage induit la perméabilité, l’invasion et la formation de capillaires en réponse au VEGF. Nos résultats démontrent que la phosphorylation de DEP-1 sur résidu tyrosine est requise pour diriger la spécificité de DEP-1 vers son substrat Src. Les travaux révèlent pour la première fois un rôle positif de DEP-1 sur l’induction du programme angiogénique des cellules endothéliales. En plus de la phosphorylation sur tyrosine, DEP-1 est constitutivement phosphorylé sur la thréonine 1318 situé à proximité de la Y1320 en C-terminal. Cette localisation de la T1318 suggère que ce résidu pourrait être impliqué dans la régulation de la Y1320. En effet, nous avons observé que la T1318 de DEP-1 est phosphorylée potentiellement par CK2, et que cette phosphorylation régule la phosphorylation de DEP-1 sur tyrosine et sa capacité de lier et d’activer Src. En accord avec ces résultats, nos travaux révèlent que la surexpression du mutant DEP-1 T1318A diminue le remodelage des jonctions cellules-cellules et par conséquent la perméabilité. Nos résultats suggèrent donc que la T1318 de DEP-1 constitue un nouveau mécanisme de contrôle de la phosphorylation sur tyrosine et que ceci résulte en l’activation de Src et l’induction des fonctions biologiques des cellules endothéliales en réponse au VEGF. Suite à ces travaux dans les cellules endothéliales qui démontrent un rôle positif de DEP-1 dans la médiation des réponses angiogéniques, nous avons voulu approfondir nos connaissances sur l’implication potentielle de DEP-1 dans les cellules cancéreuses où l’activité de Src est requise pour la progression tumorale. Malgré le rôle connu de DEP-1 comme suppresseur tumoral dans différents types de cancer, nous avons émis l’hypothèse que DEP-1 pourrait promouvoir les fonctions biologiques dépendantes de Src telles que la migration et l’invasion dans les cellules cancéreuses. Ainsi, nous avons observé que l’expression de DEP-1 est plus élevée dans les lignées basales de cancer du sein qui sont plus invasives comparativement aux lignées luminales peu invasives. Dans les lignées basales, DEP-1 active Src, médie la motilité cellulaire dépendante de Src et régule la localisation des protéines impliquées dans l’organisation du cytosquelette. L’analyse d’un micro-étalage de tissu a révélé que l’expression de DEP-1 est associée avec une réduction tendencielle de survie des patients. Nos résultats proposent donc, un rôle de promoteur tumoral pour DEP-1 dans la progression du cancer du sein. Les travaux présentés dans cette thèse démontrent pour la première fois que DEP-1 peut agir comme promoteur des réponses angiogéniques et du phénotype pro-invasif des lignées basales du cancer du sein probablement du à sa capacité d’activer Src. Nos résultats suggèrent ainsi que l’expression de DEP-1 pourrait contribuer à la progression tumorale et la formation de métastases. Ces découvertes laissent donc entrevoir que DEP-1 représente une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour contrer l’angiogenèse et le développement du cancer.

El hospital como organización de conocimiento y espacio de investigación y formación. Los recursos humanos en salud y su tránsito a comunidades científicas : el caso de la investigación clínica en Colombia

El libro es una contribución importante al análisis de la productividad de médicos, investigadores y centros de hospitalización vinculados al proceso científico del país. En sus páginas se encuentra información sistemática y accesible a los lectores sobre el desarrollo de la medicina clínica en Colombia. Nunca antes se había logrado un análisis tan completo de los que pareciera una compleja e irrealizable tarea. Los académicos y todos los miembros del sistema de salud encontrarán aquí los datos para entender la dinámica de los recursos humanos que trabajan en la investigación clínica en salud, con el fin de determinar sus formas organizativas, diferenciadas como comunidad científica, su visibilidad y reconocimiento social. Con los indicadores aquí expuestos muchas universidades, hospitales y clínicas seguramente dispondrán de una nueva perspectiva del concepto de “capital intelectual”, y ofrecerán a las personas con un alto nivel de formación un capital humano acumulado para que su productividad sea mayor. En este sentido las universidades, los hospitales y las clínicas podrán participar en el mercado con una estrategia novedosa que involucrará los productos de su propia investigación, ya sea ésta clínica, básica o transnacional, como el mayor atractivo y garantía de calidad en la prestación de los servicios de formación, docencia y asistencia médica. De ser así, no será sorpresa que en los años venideros los centros hospitalarios generen mucho más del 15% de la producción científica en el campo de salud.

Activisme i educació social a les Illes Balears en el trànsit al segle XX. 'Activismo y educación social en las Islas Baleares en el tránsito al siglo XX'.

Resumen tomado parcialmente de la publicación

Implicaciones, en materia de derechos humanos, del proceso de securitización de la agenda bilateral México-Guatemala frente a la migración centroamericana de tránsito irregular por México (2008-2010)

Esta monografía se concentra en establecer las implicaciones que ha generado la securitización de la migración irregular, en el marco de la agenda bilateral México-Guatemala, frente a los derechos humanos de los migrantes centroamericanos que buscan el paso, en condiciones de irregularidad , hacia México con destino a Estados Unidos . Lo anterior, tomando como periodo de análisis el comprendido entre 2008 (año en que México y Guatemala se comprometen aún más en la securitización fronteriza) y 2010 (momento en que se evidencian grandes vulneraciones a los derechos humanos de los migrantes). Para ello, en este trabajo de grado se hace uso de la Teoría de la securitización desarrollada por la Escuela de Copenhague a partir de una perspectiva constructivista, que a su vez se inscribe dentro del Paradigma Reflectivista de la disciplina de las Relaciones Internacionales. Al respecto es preciso aclarar que se toman como referencia especialmente algunos aportes de Ole Waever, relativos a los impactos de la securitización excesiva, que consiste en la tendencia de los gobiernos a elevar todos los problemas (sociales, políticos, económicos, entre otros) al nivel de seguridad; razón por la que dicho autor advierte sobre la necesidad de desecuritización de ciertos asuntos que, como la migración, no necesariamente habrían de ser elevados a dicho nivel.

La cocina de los venenos. Aspectos de la criminalidad en el Nuevo Reino de Granada, siglos XVII-XVIII

Durante los siglos XVII y XVIII se presentaron varias querellas ante el Tribunal de Justicia Criminal del Nuevo Reino de Granada, en las que se denunciaba que había personas que ejercían los oficios médicos sin tener títulos que los acreditaran como facultativos en las artes curativas. Por ese entonces, se creía que quienes utilizaban yerbas y conjuros como métodos terapéuticos, por lo general mujeres, debían ser juzgadas como yerbateras-envenenadoras, porque no pretendían curar sino matar a quien consumiera sus preparados. El texto establece que los procesos criminales por envenenamiento constituyen un prisma en el que convergen diferentes problemáticas del periodo colonial neogranadino, relacionadas con la salud, los oficios médicos, las enfermedades, las creencias mágico-religiosas, el ideal de mujer en la época, la delincuencia, y las dinámicas de las instituciones españolas, entre otras. De esta manera, se estudió cómo fue la relación entre los aspectos jurídicos, las leyes criminales (dictadas por la Corona) y las conductas “desviadas” (relacionadas con el crimen por envenenamiento) de los habitantes del Nuevo Reino de Granada, entre los siglos XVII y XVIII. Para ello se revistaron desde diferentes perspectivas, varios temas del mundo colonial neogranadino, relacionados con los rumores, la comidilla, los chismes y la importancia de la comunicación hablada en el virreinato; el problema de la honra, como una de las virtudes más sobresalientes de la época y las creencias de la cultura popular con relación al envenenamiento y los diferentes métodos curativos.

El control del tránsito aéreo.

El transporte aéreo ha adquirido un papel relevante debido a la insularidad del espacio balear y a la industria turística. Se reconoce la necesidad de adecuar el control del tránsito aéreo a las necesidades reales que el tráfico de aeronaves requiere. El documento explica el funcionamiento y características del sistema SACTA, utilizado para el control del tránsito aéreo..

Las limitaciones que enfrentaría la instauración de una comisión de la verdad, en el proceso de tránsito hacia la paz entre el Estado y las Autodefensas Unidas de Colombia (AUC)

En este artículo se analizan las posibles limitaciones que enfrentaría la instauración de una comisión de la verdad, que garantice a las víctimas de violaciones graves a los derechos humanos e infracciones al derecho internacional humanitario, cometidas por el accionar paramilitar en Colombia, el acceso a los derechos de verdad, justicia y reparación avanzando hacia la implantación de un modelo de justicia transicional y justicia restaurativa.---This article analyzes potential limitations that would be faced by the establishment of a truth commission to guarantee the access to justice, truth, and repair to the victims of material breach to the Human Rights and infractions to the International Humanitarian Right, committed by paramilitary actions in Colombia, thus advancing towards the implementation of a transitional justice and restorative justice model.

El trànsit de Venus. 'El tránsito de Venus'.

Resumen tomado de la publicación en catalán. Este artículo forma parte del monográfico 'Ciències experimentals: propostes didàctiques'

Los grupos paramilitares en Colombia: el incierto tránsito de la guerra a la paz

Esta investigación aborda las condiciones bajo las que se llevó a cabo en Colombia, en el primer gobierno del presidente Álvaro Uribe Vélez (2002-2006), la negociación entre el Estado y los grupos paramilitares. Se establecen las características de ese proceso de paz, su correspondencia con modelos tradicionales de negociación y sus alcances sobre el proceso de Desmovilización, Desarme y Reinserción (DDR) de las organizaciones paramilitares.

Las centenas cuadriculadas : un material matemáticamente potente para ilustrar el tránsito de la Aritmética al Álgebra.

Basado en el resumen del autor

El tránsito hacia la paz: de las herramientas nacionales a las locales. Estrategias de la transición en cinco países y en tres ciudades colombianas

La obra se encuentra dividida en dos partes. En la primera se analizan las medidas de justicia transicional que han tomado cinco países (Argentina, El Salvador, Irlanda del Norte, Perú y República Democrática del Congo) a nivel local. El análisis se hace teniendo como marco de referencia el tipo de conflicto que los mencionados países han padecido y los modelos transicionales nacionales y su importancia para el caso colombiano. En la segunda se analizan tres experiencias lideradas por los alcaldes de la administración 2004- 2007 en los municipios de San Carlos, Marquetalia y Samaniego en Colombia. Al abordar en forma detallada el contexto histórico de la violencia en cada país y las dinámicas del conflicto, este texto permite entender mejor el tipo de modelo y medidas transicionales que se adoptaron a nivel nacional, así como su influencia y relevancia en los programas emprendidos a nivel local.

Factores asociados a infección de fracturas abiertas de extremidades por accidentes de tránsito. Bogotá, 2012-2013

Los traumatismos por accidentes de tránsito, constituyen un problema de salud pública, a nivel mundial. Las lesiones más frecuentes son las fracturas de extremidades (84.3%). Las fracturas tienen un elevado riesgo de presentar infecciones, secuelas e incapacidades permanentes. Objetivo : Determinar si los factores asociados con la patología (lugar de fractura, clasificación de fractura, comorbilidades del paciente) y/o los factores relacionados con la atención médica (uso de profilaxis antibiótica diferente al protocolo institucional, tiempo prolongado para remisión, demoras en manejo quirúrgico) se asocian a mayor probabilidad de presentar infección de fracturas abiertas, en población mayor a 15 años, atendidos por accidente de tránsito, en una clínica de Bogotá de tercer nivel especializada en atención de SOAT, durante el período Octubre de 2012 a Octubre de 2013. Metodología: Estudio de casos y controles no apareado, relación 1:3, conformado por 43 casos (fracturas abiertas infectadas) y 129 controles (fracturas abiertas no infectadas). Resultados: La edad media de los casos fue de 39.42 +/- 16.82 años (med=36 años) y la edad media de los controles fue de 33.15 +/- 11.78 años (med=30 años). El 83.7% de los casos y el 78.3% de los controles corresponden al sexo masculino. Predominaron los accidentes en motocicleta en el 81.4% de los casos y el 86% de los controles. En el análisis bivariado se encuentra que la edad mayor a 50 años (p=0.042), una clasificación de la fractura grado IIIB o IIIC (p=0.02), cumplimiento del protocolo antibiótico institucional según el grado de fractura (p=0.014) y un tiempo mayor a 24 horas desde el momento del accidente al centro especializado en trauma (p=0.035) se asociaron significativamente con infección de la fractura abierta. En el análisis multivariado se encuentra únicamente que la clasificación de la fractura grado IIIB o IIIC se asocia con infección de la fractura OR 2.6 IC95% (1.187 – 5.781) (p=0.017). La duración de hospitalización fue mayor en los casos (32.37+/- 22.92 días, med=26 días) que en los controles (8.81 +/- 7.52 días, med=6 días) (p<0.001). El promedio de lavados quirúrgicos fue mayor en los casos (4.85±4.1, med=4.0) que en el grupo control (1.94±1.26, med=2) (p<0.001). Conclusiones: La infección posterior a una fractura abierta, implica costos elevados de atención con hospitalizaciones prolongadas y mayor frecuencia de intervenciones quirúrgicas como se evidencia en el presente estudio. Se debe fortalecer el sistema de remisión y contra remisión para acortar los tiempos de inicio de manejo especializado de los pacientes con fracturas abiertas. Se debe incentivar dentro de las instituciones, el cumplimiento de protocolos de profilaxis antibiótica según el grado de la fractura para disminuir el riesgo de complicación infecciosa.

La Agencia Nacional de Defensa Jurídica del Estado y sus lineamientos en materia de responsabilidad objetiva: La Privación injusta de la libertad y los accidentes de tránsito en vehículos oficiales

Los documentos especializados proferidos por la Agencia Nacional de Defensa Jurídica del Estado sobre los accidentes de tránsito en vehículos oficiales y la privación injusta de la libertad se ajustan al precedente jurisprudencial del Consejo de Estado.

Correntes de educaçÒo para os medios en Portugal : retrospectiva e horizontes em tempos de mudança. 'Corrientes de educación para los medios en Portugal: retrospectiva y horizontes en tiempos de cambio'.

Resumen tomado de la publicación

A Educação em tempos de globalização : modernização e hibridismo nas políticas educativas em Portugal. 'La Educación en tiempos de globalización : modernización e hibridez en las políticas educativas en Portugal'.

Resumen basado en la publicación