Genetic regulatory networks in avian B cells

Biology is turning into an information science. The science of systems biology seeks to understand the genetic networks that govern organism development and functions. In this study the chicken was used as a model organism in the study of B cell regulatory factors. These studies open new avenues for plasma cell research by connecting the down regulation of the B cell gene expression program directly to the initiation of plasma cell differentiation. The unique advantages of the DT40 avian B cell model system, specifically its high homologous recombination rate, were utilized to study gene regulation in Pax5 knock out cell lines and to gain new insights into the B cell to plasma cell transitions that underlie the secretion of antibodies as part of the adaptive immune response. The Pax5 transcription factor is central to the commitment, development and maintenance of the B cell phenotype. Mice lacking the Pax5 gene have an arrest in development at the pro-B lymphocyte stage while DT40 cells have been derived from cells at a more mature stage of development. The DT40 Pax5-/- cells exhibited gene expression similarities with primary chicken plasma cells. The expression of the plasma cell transcription factors Blimp-1 and XBP-1 were significantly upregulated while the expression of the germinal centre factor BCL6 was diminished in Pax5-/- cells, and this alteration was normalized by Pax5 re-introduction. The Pax5-deficient cells further manifested substantially elevated secretion of IgM into the supernatant, another characteristic of plasma cells. These results for the first time indicated that the downregulation of the Pax5 gene in B cells promotes plasma cell differentiation. Cross-species meta-analysis of chicken and mouse Pax5 gene knockout studies uncovers genes and pathways whose regulatory relationship to Pax5 has remained unchanged for over 300 million years. Restriction of the hematopoietic stem cell fate to produce T, B and NK cell lineages is dependent on the Ikaros and its molecular partners, the closely related Helios and Aiolos. Ikaros family members are zinc finger proteins which act as transcriptional repressors while helping to activate lymphoid genes. Helios in mice is expressed from the hematopoietic stem cell level onwards, although later in development its expression seems to predominate in the T cell lineage. This study establishes the emergence and sequence of the chicken Ikaros family members. Helios expression in the bursa of Fabricius, germinal centres and B cell lines suggested a role for Helios in the avian B-cell lineage, too. Phylogenetic studies of the Ikaros family connect the expansion of the Ikaros family, and thus possibly the emergence of the adaptive immune system, with the second round of genome duplications originally proposed by Ohno. Paralogs that have arisen as a result of genome-wide duplications are sometimes termed ohnologs – Ikaros family proteins appear to fit that definition. This study highlighted the opportunities afforded by the genome sequencing efforts and somatic cell reverse genetics approaches using the DT40 cell line. The DT40 cell line and the avian model system promise to remain a fruitful model for mechanistic insight in the post-genomic era as well.

Alternative strategies for deciphering the genetic architecture of childhood Pre-B acute lymphoblastic leukemia

La leucémie lymphoblastique aigüe (LLA) est une maladie génétique complexe. Malgré que cette maladie hématologique soit le cancer pédiatrique le plus fréquent, ses causes demeurent inconnues. Des études antérieures ont démontrées que le risque à la LLA chez l’enfant pourrait être influencé par des gènes agissant dans le métabolisme des xénobiotiques, dans le maintient de l’intégrité génomique et dans la réponse au stress oxydatif, ainsi que par des facteurs environnementaux. Au cours de mes études doctorales, j’ai tenté de disséquer davantage les bases génétiques de la LLA de l’enfant en postulant que la susceptibilité à cette maladie serait modulée, au moins en partie, par des variants génétiques agissant dans deux voies biologiques fondamentales : le point de contrôle G1/S du cycle cellulaire et la réparation des cassures double-brin de l’ADN. En utilisant une approche unique reposant sur l’analyse d’une cohorte cas-contrôles jumelée à une cohorte de trios enfants-parents, j’ai effectué une étude d’association de type gènes/voies biologiques candidats. Ainsi, j’ai évaluer le rôle de variants provenant de la séquence promotrice de 12 gènes du cycle cellulaire et de 7 gènes de la voie de réparation de l’ADN, dans la susceptibilité à la LLA. De tels polymorphismes dans la région promotrice (pSNPs) pourraient perturber la liaison de facteurs de transcription et mener à des différences dans les niveaux d’expression des gènes pouvant influencer le risque à la maladie. En combinant différentes méthodes analytiques, j’ai évalué le rôle de différents mécanismes génétiques dans le développement de la LLA chez l’enfant. J’ai tout d’abord étudié les associations avec gènes/variants indépendants, et des essaies fonctionnels ont été effectués afin d’évaluer l’impact des pSNPs sur la liaison de facteurs de transcription et l’activité promotrice allèle-spécifique. Ces analyses ont mené à quatre publications. Il est peu probable que ces gènes de susceptibilité agissent seuls; j’ai donc utilisé une approche intégrative afin d’explorer la possibilité que plusieurs variants d’une même voie biologique ou de voies connexes puissent moduler le risque de la maladie; ces travaux ont été soumis pour publication. En outre, le développement précoce de la LLA, voir même in utero, suggère que les parents, et plus particulièrement la mère, pourraient jouer un rôle important dans le développement de cette maladie chez l’enfant. Dans une étude par simulations, j’ai évalué la performance des méthodes d’analyse existantes de détecter des effets fœto-maternels sous un design hybride trios/cas-contrôles. J’ai également investigué l’impact des effets génétiques agissant via la mère sur la susceptibilité à la LLA. Cette étude, récemment publiée, fût la première à démontrer que le risque de la leucémie chez l’enfant peut être modulé par le génotype de sa mère. En conclusions, mes études doctorales ont permis d’identifier des nouveaux gènes de susceptibilité pour la LLA pédiatrique et de mettre en évidence le rôle du cycle cellulaire et de la voie de la réparation de l’ADN dans la leucémogenèse. À terme, ces travaux permettront de mieux comprendre les bases génétiques de la LLA, et conduiront au développement d’outils cliniques qui amélioreront la détection, le diagnostique et le traitement de la leucémie chez l’enfant.

Genome wide search for genetic determinants of habitual alcohol, tobacco and coffee use, obesity-related traits, response to mental and physical stress and hemodynamic traits

Les habitudes de consommation de substances psychoactives, le stress, l’obésité et les traits cardiovasculaires associés seraient en partie reliés aux mêmes facteurs génétiques. Afin d’explorer cette hypothèse, nous avons effectué, chez 119 familles multi-générationnelles québécoises de la région du Saguenay-Lac-St-Jean, des études d’association et de liaison pangénomiques pour les composantes génétiques : de la consommation usuelle d’alcool, de tabac et de café, de la réponse au stress physique et psychologique, des traits anthropométriques reliés à l’obésité, ainsi que des mesures du rythme cardiaque (RC) et de la pression artérielle (PA). 58000 SNPs et 437 marqueurs microsatellites ont été utilisés et l’annotation fonctionnelle des gènes candidats identifiés a ensuite été réalisée. Nous avons détecté des corrélations phénotypiques significatives entre les substances psychoactives, le stress, l’obésité et les traits hémodynamiques. Par exemple, les consommateurs d’alcool et de tabac ont montré un RC significativement diminué en réponse au stress psychologique. De plus, les consommateurs de tabac avaient des PA plus basses que les non-consommateurs. Aussi, les hypertendus présentaient des RC et PA systoliques accrus en réponse au stress psychologique et un indice de masse corporelle (IMC) élevé, comparativement aux normotendus. D’autre part, l’utilisation de tabac augmenterait les taux corporels d’épinéphrine, et des niveaux élevés d’épinéphrine ont été associés à des IMC diminués. Ainsi, en accord avec les corrélations inter-phénotypiques, nous avons identifié plusieurs gènes associés/liés à la consommation de substances psychoactives, à la réponse au stress physique et psychologique, aux traits reliés à l’obésité et aux traits hémodynamiques incluant CAMK4, CNTN4, DLG2, DAG1, FHIT, GRID2, ITPR2, NOVA1, NRG3 et PRKCE. Ces gènes codent pour des protéines constituant un réseau d’interactions, impliquées dans la plasticité synaptique, et hautement exprimées dans le cerveau et ses tissus associés. De plus, l’analyse des sentiers de signalisation pour les gènes identifiés (P = 0,03) a révélé une induction de mécanismes de Potentialisation à Long Terme. Les variations des traits étudiés seraient en grande partie liées au sexe et au statut d’hypertension. Pour la consommation de tabac, nous avons noté que le degré et le sens des corrélations avec l’obésité, les traits hémodynamiques et le stress sont spécifiques au sexe et à la pression artérielle. Par exemple, si des variations ont été détectées entre les hommes fumeurs et non-fumeurs (anciens et jamais), aucune différence n’a été observée chez les femmes. Nous avons aussi identifié de nombreux traits reliés à l’obésité dont la corrélation avec la consommation de tabac apparaît essentiellement plus liée à des facteurs génétiques qu’au fait de fumer en lui-même. Pour le sexe et l’hypertension, des différences dans l’héritabilité de nombreux traits ont également été observées. En effet, des analyses génétiques sur des sous-groupes spécifiques ont révélé des gènes additionnels partageant des fonctions synaptiques : CAMK4, CNTN5, DNM3, KCNAB1 (spécifique à l’hypertension), CNTN4, DNM3, FHIT, ITPR1 and NRXN3 (spécifique au sexe). Ces gènes codent pour des protéines interagissant avec les protéines de gènes détectés dans l’analyse générale. De plus, pour les gènes des sous-groupes, les résultats des analyses des sentiers de signalisation et des profils d’expression des gènes ont montré des caractéristiques similaires à celles de l’analyse générale. La convergence substantielle entre les déterminants génétiques des substances psychoactives, du stress, de l’obésité et des traits hémodynamiques soutiennent la notion selon laquelle les variations génétiques des voies de plasticité synaptique constitueraient une interface commune avec les différences génétiques liées au sexe et à l’hypertension. Nous pensons, également, que la plasticité synaptique interviendrait dans de nombreux phénotypes complexes influencés par le mode de vie. En définitive, ces résultats indiquent que des approches basées sur des sous-groupes et des réseaux amélioreraient la compréhension de la nature polygénique des phénotypes complexes, et des processus moléculaires communs qui les définissent.

Uncovering parallel ribosome biogenesis pathways during pre-60S subunit maturation

Paralogs are present during ribosome biogenesis as well as in mature ribosomes in form of ribosomal proteins, and are commonly believed to play redundant functions within the cell. Two previously identified paralogs are the protein pair Ssf1 and Ssf2 (94% homologous). Ssf2 is believed to replace Ssf1 in case of its absence from cells, and depletion of both proteins leads to severely impaired cell growth. Results reveal that, under normal conditions, the Ssf paralogs associate with similar sets of proteins but with varying stabilities. Moreover, disruption of their pre-rRNP particles using high stringency buffers revealed that at least three proteins, possibly Dbp9, Drs1 and Nog1, are strongly associated with each Ssf protein under these conditions, and most likely represent a distinct subcomplex. In this study, depletion phenotypes obtained upon altering Nop7, Ssf1 and/or Ssf2 protein levels revealed that the Ssf paralogs cannot fully compensate for the depletion of one another because they are both, independently, required along parallel pathways that are dependent on the levels of availability of specific ribosome biogenesis proteins. Finally, this work provides evidence that, in yeast, Nop7 is genetically linked with both Ssf proteins.

Characterization of polycystin-1 in ADPKD pathogenetic mechanism : biogenesis and functional implications by genetic approaches in mouse

La polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD) est une des maladies génétiques les plus communes. ADPKD se manifeste le plus souvent au stade adulte par la présence de kystes rénaux, et bien souvent de kystes hépatiques, avec une progression très variable. ADPKD mène à une insuffisance rénale: les seuls recours sont la dialyse puis la transplantation rénale. Les mutations dispersées sur les gènes PKD1 (majoritairement; la protéine polycystine-1, PC1) et PKD2 (la protéine polycystine-2, PC2) sont responsables de l’ADPKD. Le mécanisme pathogénétique de perte de fonction (LOF) et donc d’un effet récessif cellulaire est évoqué comme causatif de l’ADPKD. LOF est en effet supporté par les modèles murins d’inactivation de gènes PKD1/PKD2, qui développent de kystes, quoique in utéro et avec une rapidité impressionnante dans les reins mais pas dans le foie. Malgré de nombreuses études in vitro, le rôle de PC1/PC2 membranaire/ciliaire reste plutôt hypothétique et contexte-dépendant. Ces études ont associé PC1/PC2 à une panoplie de voies de signalisation et ont souligné une complexité structurelle et fonctionnelle exceptionnelle, dont l’implication a été testée notamment chez les modèles de LOF. Toutefois, les observations patho-cellulaires chez l’humain dont une expression soutenue, voire augmentée, de PKD1/PC1 et l’absence de phénotypes extrarénaux particuliers remet en question l’exclusivité du mécanisme de LOF. Il était donc primordial 1) d’éclaircir le mécanisme pathogénétique, 2) de générer des outils in vivo authentiques d’ADPKD en terme d’initiation et de progression de la maladie et 3) de mieux connaitre les fonctions des PC1/PC2 indispensables pour une translation clinique adéquate. Cette thèse aborde tous ces points. Tout d’abord, nous avons démontré qu’une augmentation de PKD1 endogène sauvage, tout comme chez l’humain, est pathogénétique en générant et caractérisant en détail un modèle murin transgénique de Pkd1 (Pkd1TAG). Ce modèle reproduit non seulement les caractéristiques humaines rénales, associées aux défauts du cil primaire, mais aussi extrarénales comme les kystes hépatiques. La sévérité du phénotype corrèle avec le niveau d’expression de Pkd1 ce qui supporte fortement un modèle de dosage. Dans un deuxième temps, nous avons démontré par les études de complémentations génétiques que ces deux organes reposent sur une balance du clivage GPS de Pc1, une modification post-traductionelle typique des aGPCR, et dont l’activité et l’abondance semblent strictement contrôlées. De plus, nous avons caractérisé extensivement la biogénèse de Pc1 et de ses dérivés in vivo générés suite au clivage GPS. Nous avons identifié une toute nouvelle forme et prédominante à la membrane, la forme Pc1deN, en plus de confirmer deux fragments N- et C-terminal de Pc1 (NTF et CTF, respectivement) qui eux s’associent de manière non-covalente. Nous avons démontré de façon importante que le trafic de Pc1deN i.e., une forme NTF détachée du CTF, est toutefois dépendant de l’intégrité du fragment CTF in vivo. Par la suite, nous avons généré un premier modèle humanisant une mutation PKD1 non-sens tronquée au niveau du domaine NTF(E3043X) en la reproduisant chez une souris transgénique (Pkd1extra). Structurellement, cette mutation, qui mimique la forme Pc1deN, s’est également avérée causative de PKD. Le modèle Pkd1extra a permis entre autre de postuler l’existence d’une cross-interaction entre différentes formes de Pc1. De plus, nos deux modèles murins sont tous les deux associés à des niveaux altérés de c-Myc et Pc2, et soutiennent une implication réelle de ces derniers dans l’ADPKD tou comme une interaction fonctionnelle entre les polycystines. Finalement, nous avons démontré un chevauchement significatif entre l’ADPKD et le dommage rénal aigüe (ischémie/AKI) dont une expression augmentée de Pc1 et Pc2 mais aussi une stimulation de plusieurs facteurs cystogéniques tel que la tubérine, la β-caténine et l’oncogène c-Myc. Nos études ont donc apporté des évidences cruciales sur la contribution du gène dosage dans l’ADPKD. Nous avons développé deux modèles murins qui serviront d’outil pour l’analyse de la pathologie humaine ainsi que pour la validation préclinique ADPKD. L’identification d’une nouvelle forme de Pc1 ajoute un niveau de complexité supplémentaire expliquant en partie une capacité de régulation de plusieurs voies de signalisation par Pc1. Nos résultats nous amènent à proposer de nouvelles approches thérapeutiques: d’une part, le ciblage de CTF i.e., de style chaperonne, et d’autre part le ciblage de modulateurs intracellulaires (c-Myc, Pc2, Hif1α). Ensemble, nos travaux sont d’une importance primordiale du point de vue informatif et pratique pour un avancement vers une thérapie contre l’ADPKD. Le partage de voies communes entre AKI et ADPKD ouvre la voie aux approches thérapeutiques parallèles pour un traitement assurément beaucoup plus rapide.

Making development simple. The genetic deterministic hypothesis for economic development

This paper discusses the dangers inherent in allempting to simplify something as complex as development. It does this by exploring the Lynn and Vanhanen theory of deterministic development which asserts that varying levels of economic development seen between countries can be explained by differences in 'national intelligence' (national IQ). Assuming that intelligence is genetically determined, and as different races have been shown to have different IQ, then they argue that economic development (measured as GDP/capita) is largely a function of race and interventions to address imbalances can only have a limited impact. The paper presents the Lynne and Vanhanen case and critically discusses the data and analyses (linear regression) upon which it is based. It also extends the cause-effect basis of Lynne and Vanhanen's theory for economic development into human development by using the Human Development Index (HDI). It is argued that while there is nothing mathematically incorrect with their calculations, there are concerns over the data they employ. Even more fundamentally it is argued that statistically significant correlations between the various components of the HDI and national IQ can occur via a host of cause-effect pathways, and hence the genetic determinism theory is far from proven. The paper ends by discussing the dangers involved in the use of over-simplistic measures of development as a means of exploring cause-effect relationships. While the creators of development indices such as the HDI have good intentions, simplistic indices can encourage simplistic explanations of under-development. (c) 2005 Elsevier B.V. All rights reserved.

A functional genomics approach reveals novel quantitative trait loci associated with platelet signalling pathways

Platelet response to activation varies widely between individuals but shows interindividual consistency and strong heritability. The genetic basis of this variation has not been properly explored. We therefore systematically measured the effect on function of sequence variation in 97 candidate genes in the collagen and adenosine-diphosphate (ADP) signaling pathways. Resequencing of the genes in 48 European DNA samples nearly doubled the number of known single nucleotide polymorphisms (SNPs) and informed the selection of 1327 SNPs for genotyping in 500 healthy Northern European subjects with known platelet responses to collagen-related peptide (CRP-XL) and ADP. This identified 17 novel associations with platelet function (P < .005) accounting for approximately 46% of the variation in response. Further investigations with platelets of known genotype explored the mechanisms behind some of the associations. SNPs in PEAR1 associated with increased platelet response to CRP-XL and increased PEAR1 protein expression after platelet degranulation. The minor allele of a 3' untranslated region (UTR) SNP (rs2769668) in VAV3 was associated with higher protein expression (P = .03) and increased P-selectin exposure after ADP activation (P = .004). Furthermore the minor allele of the intronic SNP rs17786144 in ITPR1 modified Ca2+ levels after activation with ADP (P < .004). These data provide novel insights into key hubs within platelet signaling networks.

Gene-nutrient interactions with dietary fat modulate the association between genetic variation of the ACSL1 gene and metabolic syndrome

Long-chain acyl CoA synthetase 1 (ACSL1) plays an important role in fatty acid metabolism and triacylglycerol (TAG) synthesis. Disturbance of these pathways may result in dyslipidemia and insulin resistance, hallmarks of the metabolic syndrome (MetS). Dietary fat is a key environmental factor that may interact with genetic determinants of lipid metabolism to affect MetS risk. We investigated the relationship between ACSL1 polymorphisms (rs4862417, rs6552828, rs13120078, rs9997745, and rs12503643) and MetS risk and determined potential interactions with dietary fat in the LIPGENE-SU.VI.MAX study of MetS cases and matched controls (n = 1,754). GG homozygotes for rs9997745 had increased MetS risk {odds ratio (OR) 1.90 [confidence interval (CI) 1.15, 3.13]; P = 0.01}, displayed elevated fasting glucose (P = 0.001) and insulin concentrations (P = 0.002) and increased insulin resistance (P = 0.03) relative to the A allele carriers. MetS risk was modulated by dietary fat, whereby the risk conferred by GG homozygosity was abolished among individuals consuming either a low-fat (<35% energy) or a high-PUFA diet (>5.5% energy). In conclusion, ACSL1 rs9997745 influences MetS risk, most likely via disturbances in fatty acid metabolism, which was modulated by dietary fat consumption, particularly PUFA intake, suggesting novel gene-nutrient interactions.

Genetic, structural, and molecular insights into the function of ras of complex proteins domains

Ras of complex proteins (ROC) domains were identified in 2003 as GTP binding modules in large multidomain proteins from Dictyostelium discoideum. Research into the function of these domains exploded with their identification in a number of proteins linked to human disease, including leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) and death-associated protein kinase 1 (DAPK1) in Parkinson’s disease and cancer, respectively. This surge in research has resulted in a growing body of data revealing the role that ROC domains play in regulating protein function and signaling pathways. In this review, recent advances in the structural informa- tion available for proteins containing ROC domains, along with insights into enzymatic function and the integration of ROC domains as molecular switches in a cellular and organismal context, are explored.

Multilocus Analyses of Seven Candidate Genes Suggest Interacting Pathways for Obesity-Related Traits in Brazilian Populations

We investigated whether variants in major candidate genes for food intake and body weight regulation contribute to obesity-related traits under a multilocus perspective. We studied 375 Brazilian subjects from partially isolated African-derived populations (quilombos). Seven variants displaying conflicting results in previous reports and supposedly implicated in the susceptibility of obesity-related phenotypes were investigated: beta(2)-adrenergic receptor (ADRB2) (Arg16Gly), insulin induced gene 2 (INSIG2) (rs7566605), leptin (LEP) (A19G), LEP receptor (LEPR) (Gln223Arg), perilipin (PLIN) (6209T > C), peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARG) (Pro12Ala), and resistin (RETN) (-420C > G). Regression models as well as generalized multifactor dimensionality reduction (GMDR) were employed to test the contribution of individual effects and higher-order interactions to BMI and waist-hip ratio (WHR) variation and risk of overweight/obesity. The best multilocus association signal identified in the quilombos was further examined in an independent sample of 334 Brazilian subjects of European ancestry. In quilombos, only the PPARG polymorphism displayed significant individual effects (WHR variation, P = 0.028). No association was observed either with the risk of overweight/obesity (BMI >= 25 kg/m(2)), risk of obesity alone (BMI >= 30 kg/m(2)) or BMI variation. However, GMDR analyses revealed an interaction between the LEPR and ADRB2 polymorphisms (P = 0.009) as well as a third-order effect involving the latter two variants plus INSIG2 (P = 0.034) with overweight/obesity. Assessment of the LEPR-ADRB2 interaction in the second sample indicated a marginally significant association (P = 0.0724), which was further verified to be limited to men (P = 0.0118). Together, our findings suggest evidence for a two-locus interaction between the LEPR Gln223Arg and ADRB2 Arg16Gly variants in the risk of overweight/obesity, and highlight further the importance of multilocus effects in the genetic component of obesity.

Genetic dissection of vitamin E biosynthesis in tomato

Vegetables are critical for human health as they are a source of multiple vitamins including vitamin E (VTE). In plants, the synthesis of VTE compounds, tocopherol and tocotrienol, derives from precursors of the shikimate and methylerythritol phosphate pathways. Quantitative trait loci (QTL) for alpha-tocopherol content in ripe fruit have previously been determined in an Solanum pennellii tomato introgression line population. In this work, variations of tocopherol isoforms (alpha, beta, gamma, and delta) in ripe fruits of these lines were studied. In parallel all tomato genes structurally associated with VTE biosynthesis were identified and mapped. Previously identified VTE QTL on chromosomes 6 and 9 were confirmed whilst novel ones were identified on chromosomes 7 and 8. Integrated analysis at the metabolic, genetic and genomic levels allowed us to propose 16 candidate loci putatively affecting tocopherol content in tomato. A comparative analysis revealed polymorphisms at nucleotide and amino acid levels between Solanum lycopersicum and S. pennellii candidate alleles. Moreover, evolutionary analyses showed the presence of codons evolving under both neutral and positive selection, which may explain the phenotypic differences between species. These data represent an important step in understanding the genetic determinants of VTE natural variation in tomato fruit and as such in the ability to improve the content of this important nutriceutical.

Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology

Obesity is heritable and predisposes to many diseases. To understand the genetic basis of obesity better, here we conduct a genome-wide association study and Metabochip meta-analysis of body mass index (BMI), a measure commonly used to define obesity and assess adiposity, in upto 339,224 individuals. This analysis identifies 97 BMI-associated loci (P < 5 x 10(-8)), 56 of which are novel. Five loci demonstrate clear evidence of several independent association signals, and many loci have significant effects on other metabolic phenotypes. The 97 loci account for similar to 2.7% of BMI variation, and genome-wide estimates suggest that common variation accounts for >20% of BMI variation. Pathway analyses provide strong support for a role of the central nervous systemin obesity susceptibility and implicate new genes and pathways, including those related to synaptic function, glutamate signalling, insulin secretion/action, energy metabolism, lipid biology and adipogenesis.

Transcriptomics and systems biology analysis in identification of specific pathways involved in cacao resistance and susceptibility to witches' broom disease

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Genetic polymorphism and their contribution to cancer susceptibility

Uma vez que a maioria dos carcinogênicos químicos não é capaz de causar efeitos danosos per se, o metabolismo desses compostos é a parte crucial da resposta inicial à exposição ambiental. Os distúrbios causados no balanço entre os processos de ativação e destoxificação podem, assim, explicar as variações individuais em resposta à exposição aos carcinogênicos. A quantidade de compostos carcinogênicos finais produzida depende da ação competitiva entre os passos de ativação e destoxificação, envolvendo as enzimas do citocromo P450 e das S-glutatião transferases.

Implications of genetic variability of Trypanosoma cruzi for the pathogenesis of Chagas disease

O Trypanosoma cruzi, agente etiológico da doença de Chagas, apresenta elevado grau de variabilidade genética intra-específica, com possíveis implicações na forma clínica da doença, como o desenvolvimento de cardiopatia, do megaesôfago e do megacólon de forma isolada ou em associação. Este tropismo tecidual envolvido na patogênese da doença não está totalmente esclarecido. Assim, nesta revisão são abordados alguns aspectos referentes à diversidade genética dos parasitas isolados, às formas clínicas da doença de Chagas, ao processo de infecção do parasita na célula hospedeira e resposta imune. Outros aspectos também são enfocados, como os fatores imunossupressivos liberados pelo parasita que atuam na regulação das respostas imunes, a inibição da apoptose da célula hospedeira, assim como da patogênese do megaesôfago chagásico que pode estar relacionada à interação hospedeiro- parasita e sua associação com risco aumentado para o desenvolvimento do carcinoma epidermóide do esôfago. Porém, apesar dos avanços no entendimento desta doença, ainda não é possível estabelecer o verdadeiro perfil da variabilidade genética do parasita com a forma clínica da doença de Chagas.