Intolérence à l'effort en hypertension artérielle pulmonaire : Implication des déterminants périphériques

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie caractérisée par l’augmentation progressive des résistances vasculaires pulmonaires causant une augmentation de la pression artérielle pulmonaire qui mène au décès prématuré des patients. Malgré une amélioration rapide ces dernières années des traitements spécifiques, les patients souffrant d’HTAP demeurent dyspnéiques et intolérants à l’effort. L’atteinte vasculaire pulmonaire est actuellement irréversible. Elle est également la source de plusieurs anomalies au niveau des systèmes cardiovasculaires, ventilatoires et musculaires constituant les principaux déterminants physiologiques de la capacité à l’effort des patients. Cette thèse a investigué différentes facettes de la tolérance à l’effort en HTAP : les différents mécanismes ayant un impact sur l’apport musculaire en oxygène, l’altération des voies de signalisation cellulaire impliquées dans l’angiogenèse musculaire et les mécanismes ayant un impact sur la régulation du débit sanguin et l’oxygénation cérébrale en HTAP. Nous avons premièrement documenté une diminution de l’apport en oxygène aux muscles squelettiques à l’effort des patients en relation avec une diminution de la densité capillaire musculaire. Ce défaut d’angiogenèse corrélait d’ailleurs avec la capacité à l’effort des sujets. Par la suite, nous avons étudié les voies de signalisations cellulaires de l’angiogenèse musculaire. Ces résultats ont permis de démontrer une diminution de l’expression de miR-126, unique aux patients HTAP, qui était responsable de la diminution de la densité capillaire et qui contribuait à leur intolérance à l’effort. De plus, il était possible de moduler in vivo l’expression de miR-126. L’expérimentation in vivo, à l’aide d’un modèle murin d’HTAP, a permis de rétablir l’expression de miR-126, d’augmenter la microcirculation musculaire et d’améliorer la tolérance à l’effort des animaux, ce qui met en lumière le potentiel thérapeutique de l’angiogenèse musculaire pour améliorer la capacité à l’effort en HTAP. Notre dernier projet a démontré que les patients HTAP présentaient une diminution de débit sanguin cérébral. Ce projet a également démontré que les changements de pression artérielle sont moins bien amortis par les vaisseaux cérébraux des patients et que leurs vaisseaux cérébraux étaient moins réactifs aux changements de CO2. Les patients présentaient aussi une augmentation de la sensibilité des chémorécepteurs centraux qui contribuait à augmenter leur ventilation au repos, mais aussi à l’exercice. Finalement, à l’effort, nous avons démontré que le débit sanguin cérébral des patients HTAP était principalement influencé par la pression artérielle alors que chez les sujets sains, le débit sanguin cérébral était influencé principalement par la PETCO2. Nous avons également démontré que les patients HTAP présentaient une diminution progressive de leur oxygénation cérébrale, qui corrélait avec leur capacité à l’effort. Les résultats obtenus au cours de ce doctorat démontrent bien que la capacité à l’effort en HTAP est aussi déterminée par plusieurs anomalies physiopathologiques périphériques.

Regulation of osteoclast activation and autophagy through altered protein kinase pathways in Paget's disease of bone

Résumé : La maladie osseuse de Paget (MP) est un désordre squelettique caractérisé par une augmentation focale et désorganisée du remodelage osseux. Les ostéoclastes (OCs) de MP sont plus larges, actifs et nombreux, en plus d’être résistants à l’apoptose. Même si la cause précise de la MP demeure inconnue, des mutations du gène SQSTM1, codant pour la protéine p62, ont été décrites dans une proportion importante de patients avec MP. Parmi ces mutations, la substitution P392L est la plus fréquente, et la surexpression de p62P392L dans les OCs génère un phénotype pagétique partiel. La protéine p62 est impliquée dans de multiples processus, allant du contrôle de la signalisation NF-κB à l’autophagie. Dans les OCs humains, un complexe multiprotéique composé de p62 et des kinases PKCζ et PDK1 est formé en réponse à une stimulation par Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B Ligand (RANKL), principale cytokine impliquée dans la formation et l'activation des OCs. Nous avons démontré que PKCζ est impliquée dans l’activation de NF-κB induite par RANKL dans les OCs, et dans son activation constitutive en présence de p62P392L. Nous avons également observé une augmentation de phosphorylation de Ser536 de p65 par PKCζ, qui est indépendante d’IκB et qui pourrait représenter une voie alternative d'activation de NF-κB en présence de la mutation de p62. Nous avons démontré que les niveaux de phosphorylation des régulateurs de survie ERK et Akt sont augmentés dans les OCs MP, et réduits suite à l'inhibition de PDK1. La phosphorylation des substrats de mTOR, 4EBP1 et la protéine régulatrice Raptor, a été évaluée, et une augmentation des deux a été observée dans les OCs pagétiques, et est régulée par l'inhibition de PDK1. Également, l'augmentation des niveaux de base de LC3II (associée aux structures autophagiques) observée dans les OCs pagétiques a été associée à un défaut de dégradation des autophagosomes, indépendante de la mutation p62P392L. Il existe aussi une réduction de sensibilité à l’induction de l'autophagie dépendante de PDK1. De plus, l’inhibition de PDK1 induit l’apoptose autant dans les OCs contrôles que pagétiques, et mène à une réduction significative de la résorption osseuse. La signalisation PDK1/Akt pourrait donc représenter un point de contrôle important dans l’activation des OCs pagétiques. Ces résultats démontrent l’importance de plusieurs kinases associées à p62 dans la sur-activation des OCs pagétiques, dont la signalisation converge vers une augmentation de leur survie et de leur fonction de résorption, et affecte également le processus autophagique.

Implication de TLE3 et KDM5A dans la régulation de la transcription des gènes cibles du récepteur des œstrogènes ERα

Dans le noyau cellulaire, l’ADN est compacté autour de petites protéines appelées histones formant ainsi le nucléosome, unité de base de la chromatine. Les nucléosomes contrôlent la liaison des facteurs de transcription à l’ADN et sont ainsi responsables de la régulation des processus cellulaires tels que la transcription. Afin de permettre l’expression des gènes, la chromatine est remodelée, c’est-à-dire que les nucléosomes sont repositionnés de manière à ce que la machinerie générale de la transcription puisse atteindre l’ADN afin de produire l’ARN messager. La moindre petite modification dans la fonction des facteurs de transcription ou des enzymes responsables du remodelage de la chromatine entraine des variations d’expression des gènes, et donc des maladies telles que les cancers. Le cancer du sein est le cancer le plus couramment développé chez les femmes. Cette maladie est principalement causée par l’activité du récepteur des œstrogènes ERα et de ses co-régulateurs ayant, pour la plupart, un rôle direct sur le remodelage de la chromatine. Afin de mieux comprendre le développement et la progression du cancer du sein, nous avons décidé d’étudier le rôle de deux co-régulateurs de ERα, TLE3 et KDM5A, impliqués dans le remodelage de la chromatine et dont la fonction dans le cancer du sein est indéterminée. Nous avons démontré que TLE3 est un partenaire d’interaction du facteur pionnier FoxA1, facteur nécessaire à la liaison de ERα sur l’ADN pour la transcription des gènes cibles de ce récepteur. L’interaction de TLE3 avec FoxA1 inhibe la liaison de ERα à l’ADN en absence d’œstrogènes, via le recrutement de HDAC2 qui déacétyle la chromatine, empêchant alors l’activation fortuite de la transcription en absence de signal. Quant à KDM5A, malgré sa réputation de répresseur de la transcription, dans le cancer du sein, cette déméthylase de H3K4me2/3 est un coactivateur de ERα, dû à son rôle direct sur l’expression du récepteur.

Influence d'un incitatif financier destiné aux médecins de famille sur la gestion du diabète des Néo-Brunswickois

Résumé: Problématique : En réponse à la prévalence accrue de la maladie du diabète et au fardeau économique important que représente cette maladie sur le système de santé international, des programmes incitatifs pour les maladies chroniques furent instaurés à travers le monde. Ces programmes visent à inciter les médecins à appliquer les lignes directrices chez leurs patients avec besoin complexe en vue d’améliorer la santé des patients et par la suite de réduire les coûts incombés par le système de santé. Les programmes incitatifs étant nombreux et différents d’un pays à l’autre, les études actuelles ne semblent pas s’entendre sur les répercussions de tels programmes sur la santé des patients atteints de diabète. L’objectif de cette étude est d’évaluer les retombées d’un incitatif financier sur le contrôle glycémique de la population atteinte de diabète du Nouveau-Brunswick, au Canada. Méthodes : Cette étude transversale répétée et de cohorte a été menée grâce à des bases de données administratives du Nouveau-Brunswick contenant des données sur dix ans pour 83 580 patients adultes atteints de diabète et 583 médecins de famille éligibles. La santé des patients a été évaluée au niveau du contrôle glycémique, en mesurant les valeurs moyennes d’A1C annuelles à l’aide de régressions linéaires multivariées. Afin d’évaluer si les médecins changeaient leur pratique avec l’implantation du programme incitatif, nous regardions au niveau de la probabilité de recours annuel à au moins deux tests d’A1C en utilisant des régressions logistiques multivariées. Résultats : La probabilité de recours annuel à au moins deux tests d’A1C était plus élevée dans quatre sous-groupes étudiés : les patients nouvellement diagnostiqués après l’implantation du programme avaient des cotes plus élevées comparées aux nouveaux patients avant l’implantation du programme (OR=1.23 [1.18-1.28]); les patients pour lesquels un médecin avait réclamé l’incitatif comparés aux patients pour lesquels aucun médecin n’avait réclamé l’incitatif (OR=2.73 [2.64-2.81]); les patients pour lesquels un médecin avait réclamé l’incitatif avaient des cotes plus élevées après l’implantation du programme comparé à avant (OR=1.89 [1.80-1.98]); et finalement, les patients suivis par un médecin de famille qui a déjà réclamé l’incitatif avaient des cotes 24% plus élevées (OR=1.24 [1.15-1.34]). Il n’y avait pas de différence dans les valeurs d’A1C annuelles entre les 4 sous-groupes étudiés. Conclusion : L’implantation du programme incitatif a démontré que les médecins ont une meilleure probabilité de prescrire au moins deux tests d’A1C, ce qui suggère une meilleure prise en charge des patients. Cependant, le manque de changement au niveau du contrôle glycémique du patient suggère que l’étude des répercussions de l’incitatif devra être poursuivie afin de voir si elle mène à une amélioration d’issues cliniques chez les patients.

Étude du profil des populations cellulaires du sang en vue d’une application au diagnostic du lupus érythémateux disséminé

Le lupus érythémateux disséminé (LED) est une maladie auto-immune systémique dont le diagnostic est très complexe. Le clinicien doit baser son diagnostic sur une liste de 11 critères reliés à des observations cliniques et à des mesures sérologiques. Afin de faciliter ce diagnostic, plusieurs groupes recherchent de nouveaux marqueurs biologiques quantifiables. C’est dans ce but que la cytométrie en flux a été utilisée afin de comparer les cellules du sang des patients et celles de sujets sains. La caractérisation exhaustive des sous-populations cellulaires montre que l’expression de HLA-DR est amplifiée chez les patients même si la maladie est inactive. De plus, l’analyse du contenu sérique en cytokines inflammatoires a montré que la quantité de GM-CSF était plus importante chez les patients LED. Nos travaux suggèrent que HLA-DR et GM-CSF pourraient être considérés comme des candidats intéressants dans les études sur le diagnostic du LED.

Le recours à la provocation en publicité : une étude interprétative

La distinction, l'ambiguïté, et la transgression de tabous sont les caractéristiques d'une publicité basée sur la provocation. L'ambiguïté d'un tel message publicitaire fait en sorte qu'il fait l'objet de plusieurs interprétations par les consommateurs. Ceci se traduit donc par une diversité de "lectures" possibles d'une même annonce publicitaire, chacune d'elles étant unique et personnelle. Afin de les identifier et d'en expliquer les différences, nous avons entrepris une étude qualitative. Nous avons opté pour des entrevues en profondeur durant lesquelles nous avons présenté les annonces "HIV positive" de Benetton à dix personnes ayant une implication différente par rapport à la maladie du sida, à savoir trois personnes hétérosexuelles, trois personnes homosexuelles et enfin quatre personnes séropositives. Les résultats auxquels nous avons abouti, nous ont permis de vérifier l'hypothèse selon laquelle une annonce publicitaire basée sur la provocation est un texte "fermé" c'est-à-dire qu'elle donne lieu à plusieurs interprétations possibles. Les différences qui existent entre celles-ci peuvent être expliquées en partie par la notion de "co-création" du sens. En effet, une audience est active dans la mesure où elle se réfère à des éléments personnels et culturels lors de la "lecture" d'une annonce publicitaire ; ils sont donc en partie à l'origine des différences d'interprétation. Par ailleurs, nous n'avons pas pu démontrer l'importance de la notion d'implication dans l'explication de la diversité des interprétations ; par contre nous avons pu remarquer qu'elle représente un élément qui influence la pratique de la "lecture" du message publicitaire. Enfin, nous avons pu constater qu'une annonce publicitaire basée sur la provocation, particulièrement celles de Benetton, représente une source d'interactions sociales pour nos répondants

Dialectique des regards - l’autre et la construction du récit de soi dans l’auto-filmage pathographique

Le présent mémoire entend analyser la pratique de l’auto-filmage dans deux films : La Pudeur ou l’impudeur (Hervé Guibert) et Tarnation (Jonathan Caouette). Nous regroupons ces long-métrages sous l’étiquette « auto-filmage pathographique ». Le malade, s’émancipant de l’imagerie médicale et des pratiques cinématographiques institutionnelles, reprend l’image filmique à son compte, aidé en cela par une technologie toujours plus ergonomique. Cette résurgence de l’image du corps malade dans le champ social ne se fait pas sans heurt ; l’exposition de corps décharnés et agoniques convoque un imaginaire catastrophiste et contredit les rituels d’effacement du corps auxquels procède la société occidentale. La forme que prend le récit de soi dans l’auto-filmage pathographique dépend de la maladie qui affecte chaque créateur. Nous observons une redéfinition de la sincérité, en lien avec l’exercice autobiographique. Il s’agit d’utiliser, dans l’auto-filmage pathographique, certains procédés fictionnels pour créer un discours sur soi-même dont la véracité repose sur d’autres critères que ceux communément admis. L’auto-filmage pathographique suppose en ce sens un véritable changement d’attitude et la mise en place de techniques de soi. Il induit une forme de réconciliation avec sa propre identité physique et psychique. En cela, l’écriture filmique de soi est un agent transformateur de la vie et un exercice spirituel. Les réalisateurs ne sont cependant pas uniquement tournés vers eux-mêmes. Chacun inclut quelques privilégiés au coeur de sa démarche. Le soin de soi, dans l’auto-filmage pathographique, ne se désolidarise pas du soin des autres. Auto-filmage et caméra subjective entretiennent un lien dialectique qui donne son sens à l’auto-filmage pathographique et voit leur antagonisme éclater. L’individu s’auto-filmant n’est pas seul ; sa démarche n’est pas qu’un solipsisme. Elle se voit dépassée par l’émergence de l’autre dans le champ ou parfois même, sa prise en main de la caméra.

Étude des gènes de fusion MLL dans les leucémies aigues humaines

Les leucémies aigues sont la conséquence d’une prolifération clonale et maligne des cellules hématopoïétiques. Elles surviennent suite à un évènement oncogénique qui se produit dans une cellule souche hématopoïétique (CSH) ou progénitrice. Cela lui confère une certaine instabilité qui engendre l’accumulation d’autres évènements génétiques et/ou épigénétiques responsables du développement clinique de la maladie. Les leucémies MLL représentent environ 10% des leucémies aigues et aujourd’hui, plus de 70 gènes de fusion ont été caractérisés. Les sangs de cordon sont une source importante de CSH et progénitrices. La purification de ces cellules et leur transformation en cellules leucémiques à l’aide de gènes de fusion MLL nous permettent de générer des leucémies aigues humaines dans des souris immunodéficientes NSG et ainsi étudier le potentiel leucémique de différents gènes de fusion MLL. Dans un premier temps, 4 gènes de fusion MLL ont été étudiés : MLL-AF9, MLL-AF4, MLL-ENL et MLL-ELL. In vitro, nous sommes capables de transformer des CSH en cellules leucémiques capables de proliférer rapidement. Les résultats in vivo nous montrent qu’il est possible de générer des leucémies avec les oncogènes MLL-AF9 et MLL-ENL. Pour les fusions MLL-ELL et MLL-AF4, bien que quelques leucémies ont pu être obtenues, plusieurs problèmes techniques nous empêchent aujourd’hui de disposer d’un modèle adéquat permettant l’étude complète de ces oncogènes. Dans un second temps, les leucémies aigues MLL-AF9 ont été étudiées dans un modèle contrôlé où les cellules souches proviennent d’un donneur unique. Grâce à ce modèle, nous avons pu démontrer que l’oncogène MLL-AF9 est suffisant pour induire le développement de la maladie. En effet aucune nouvelle mutation n’a pu être identifiée au cours du développement de la leucémie. Parmi les leucémies myéloïdes aigues (LMA) MLL-AF9 issues de ce modèle, certains gènes non mutés, dont RET, ont été identifiés comme étant de potentiels biomarqueurs de ce sous-groupe de leucémie.

Organisation chimioanatomique des afférences pallidales chez le primate

L’élucidation de la position qu’occupent les projections sérotoninergique (5-HT), cholinergique (ACh) et dopaminergique (DA) du tronc cérébral dans l’organisation anatomofonctionelle du globus pallidus externe (GPe) et interne (GPi) au sein des ganglions de la base chez le primate est primordiale à la compréhension de ce système neuronal hautement complexe impliqué dans le contrôle du comportement moteur. Les travaux de recherche consolidés dans la présente thèse rapportent les résultats principalement obtenus chez le singe écureuil (Saimiri sciureus) à l’aide de marquages immunohistochimiques et de quantifications stéréologiques servant à évaluer la distribution régionale et les caractéristiques ultrastructurales des varicosités axonales 5-HT, ACh et DA observées dans le pallidum. Nos données ont permis l’éloboration d’un nouveau modèle du neurone pallidal en tenant compte de la hiérarchie et des caractéristiques neurochimiques de ses entrées synaptiques. Ainsi, l’analyse quantitative en microscopie optique révèle que le GPe et le GPi reçoivent des innervations 5-HT, ACh et DA de densités variables et distribuées de façon hétérogène. Plus particulièrement, le GPe est innervé par 600 000 varicosités 5-HT/mm3 de tissu, 500 000 varicosités ACh/mm3 et 170 000 varicosités DA/mm3. En revanche, le GPi reçoit 600 000 varicosités 5-HT/mm3, 250 000 varicosités ACh/mm3 et 190 000 varicosités DA/mm3. De plus, la 5-HT, l’ACh et la DA ciblent préférentiellement les secteurs correspondant aux territoires fonctionnels associatifs et limbiques du pallidum, suggérant un rôle de ces projections dans la planification du comportement moteur ainsi que dans la régulation de l’attention et de l’humeur. Nos analyses en microscopie électronique révèlent que très peu de ces varicosités axonales établissent un contact synaptique, puisque plus de 70% des varicosités 5-HT, ACh et DA sont complètement dépouvues de jonction synaptique. Ainsi, bien que la 5-HT, l’ACh et la DA seraient en mesure de moduler directement les neurones pallidaux grâce à la transmission synaptique, leur plus grande influence s’opérerait par la transmission volumique, permettant d’influencer à la fois les neurones pallidaux et leurs afférences, principalement du striatum et noyau subthalamique. L’ensemble de ces résultats indique que les projections 5-HT, ACh et DA du tronc cérébral agissent de concert avec les afférences plus robustes en provenance du striatum et du noyau subthalamique. Ces nouvelles données neuroanatomiques positionnent le tronc cérébral en tant qu’acteur important dans l’organisation anatomique et fonctionnelle du pallidum chez le primate et doivent être prises en considération dans l’élaboration de nouvelles approches thérapeutiques visant à contrer les processus neurodégénératifs qui affectent les ganglions de la base, tel que la maladie de Parkinson.

Effets des contraintes psychosociales au travail sur la détresse psychologique et les absences médicalement certifiées pour problèmes de santé mentale: une étude prospective de 5 ans

Contexte : Les effets cumulés des contraintes psychosociales du modèle déséquilibre efforts-reconnaissance (DER) sur la santé mentale sont peu connus. Aussi, peu d’études ont évalué les effets du DER sur des indicateurs objectifs de problèmes de santé mentale (PSM). Enfin, aucune étude prospective antérieure n’a évalué l’effet combiné des contraintes psychosociales du DER et du modèle demande-latitude (DL) et sur les PSM médicalement certifiés. La présente thèse vise à combler ces limites. Objectifs : 1) Mesurer l’effet de l’exposition cumulée au déséquilibre efforts-reconnaissance sur la prévalence de la détresse psychologique sur une période de cinq ans; 2) Mesurer l’effet du déséquilibre efforts-reconnaissance sur l’incidence des absences médicalement certifiées pour PSM sur une période de cinq ans; 3) Évaluer l’effet indépendant et l’effet combiné des contraintes psychosociales des modèles Demande-Latitude et Déséquilibre Efforts-Reconnaissance sur l’incidence des absences médicalement certifiées pour PSM sur une période de cinq ans. Méthodes : La cohorte était constituée de plus de 2000 hommes et femmes occupant des emplois de cols blancs. La collecte des données a été réalisée à trois reprises avec une moyenne de suivi de cinq ans. À chaque temps, les contraintes psychosociales et la détresse psychologique ont été mesurées à l’aide d’instruments validés. Les absences médicalement certifiées pour PSM ont été récoltées à partir des fichiers administratifs des employeurs. Les PSM ont été modélisés à l’aide des régressions log-binomiale et de Cox. Les analyses ont été réalisées séparément chez les hommes et les femmes, en ajustant pour les principaux facteurs de confusion. Résultats : Chez les hommes et les femmes, une exposition chronique au DER sur trois ans était associée à une prévalence plus élevée de la détresse psychologique. Les effets observés à trois ans ont persisté à cinq ans chez les hommes (Rapport de prévalence (RP)=1,91 (1,20–3,04)) et les femmes (RP=2,48 (1,97–3,11)). Ces effets étaient de plus grande amplitude que ceux observés en utilisant l’exposition initiale à l’entrée dans l’étude (de +0,30 à +0,94). Par ailleurs, les hommes et les femmes exposés au DER présentaient un risque plus élevé d’absences médicalement certifiées pour PSM (Risque relatif (RR)=1,38 (1,08–1,76)), comparés aux travailleurs non-exposés. La faible reconnaissance au travail était associée à un risque important d’absences pour PSM chez les hommes (RR=3,04 (1,46–6,33)) mais pas chez les femmes (RR=1,24 (0,90–1,72)). Chez les femmes uniquement, un effet indépendant du « job strain » (RR=1,50 (1,12–2,07)) et du DER (RR=1,34 (0,98–1,84)), ainsi qu’un effet de l’exposition combinée au « job strain » (demande psychologique élevée et faible latitude décisionnelle) et au DER (RR=1,97 (1,40–2,78)) sur le risque d’absences médicalement certifiées pour PSM ont également été observés. Conclusion : Les résultats de cette thèse supportent l’effet délétère de l’exposition au DER sur la prévalence de la détresse psychologique et sur le risque d’absences médicalement certifiées pour PSM chez les hommes et les femmes. Chez les hommes et les femmes, l’exposition cumulée au DER était associée à une prévalence élevée de la détresse psychologique à trois ans et à cinq ans. De plus, les contraintes psychosociales du DER ont été associées aux absences médicalement certifiés pour PSM. Chez les femmes particulièrement, un effet combiné du « job strain » et du DER était associé à un risque plus élevé d’absences médicalement certifiées pour PSM, que l’exposition à un seul des deux facteurs. Ces résultats suggèrent que la réduction des contraintes psychosociales au travail pourrait contribuer à réduire l’incidence des PSM, incluant les absences médicalement certifiées pour PSM.

Effets du stress oxydatif induit par les rayons UVA et endogène sur la cornée humaine : étude des délétions de l’ADN mitochondrial, des modifications dans la matrice extracellulaire cornéenne et de la dystrophie cornéenne endothéliale de Fuchs

Le stress oxydatif peut provenir de sources exogènes comme les UVA ou de sources endogènes comme la chaîne respiratoire (OXPHOS). L’oxydation des composants cellulaires a été associée avec la dégénération, des phénotypes de vieillissement et des pertes de fonctionnalités des tissus. Les UVA sont les plus efficaces des rayons UV à induire de l’oxydation, tel que démontré par la formation de dommages oxydatifs à l’ADN et par l’apparition de délétions mitochondriales qui en résultent. La délétion mitochondriale de 4977 pb (ADNmtCD4977), la plus commune, et celle de 3895 pb (ADNmt3895) sont deux délétions reliées au photovieillissement cutané et à l’exposition au stress oxydant. Le phénomène de vieillissement dans la peau est bien documenté et se traduit par une dégradation de la matrice extracellulaire, une perte d’élasticité et la formation de rides. Toutefois, peu d’études portent sur la cornée humaine alors qu’elle est un tissu exposé directement aux rayonnements UV au même titre que la peau. Nous avons donc tenté mieux comprendre l’effet de l’oxydation exogène et endogène sur cette structure. L’analyse de la localisation des délétions ADNmtCD4977 et ADNmtCD4977 dans l’oeil humain a permis de révéler qu’elles se concentrent principalement dans le stroma cornéen et s’accumule avec l’âge. Le stroma cornéen est la couche cellulaire qui confère la transparence et la rigidité à la cornée humaine. Ces résultats nous ont suggéré une implication des UVA dans le photovieillissement de la cornée. Nous avons donc entrepris de vérifier les changements liés à l’exposition aux UVA dans le stroma cornéen puisque les UVA sont connus pour causer des altérations à la matrice extracellulaire (ECM) au niveau cutané. Nous avons donc créé un modèle de photovieillisement par une exposition chronique aux UVA sur des kératocytes avec lesquels nous avons fait sécréter une ECM. Nos résultats nous ont démontré qu’une exposition chronique aux UVA cause des altérations à l’ECM cornéen semblable à des phénotypes de photvieillissement. En effet, nous avons dénoté des changements transcriptomiques et protéomiques pour certains collagènes et protéoglycans. Une atteinte aux collagènes par le vieillissement cornéen se traduit entre autres par une rigidification, une opacification et un changement dans son pouvoir réfractif qui mène à une perte de la vision. Par ailleurs, notre avons également investigué l’implication du stress oxydatif dans la dystrophie cornéenne endothéliale de Fuchs (FECD), une maladie dégénérative de l’endothélium cornéen, qui mène à une perte de vision et est une cause principale de greffe cornéenne. L’étiologie de la maladie est encore inconnue, mais le stress oxydatif est soupçonné de jouer un rôle important dans la pathogenèse. Nos résultats ont amené de nouvelles évidences de l’implication de l’oxydation dans la maladie par l’augmentation de la quantité d’ADN mitochondrial et un raccourcissement des télomères dans des explants de cornées pathologiques. Nos résultats nous ont également démontré que la mise en culture de cellules FECD permettait la sélection de cellules fonctionnelles et comparables à des cellules saines en termes de quantité d’ADN mitochondrial et de son intégrité, de sensibilité à l’oxydation et de longueur télomérique. Les résultats obtenus soutiennent ainsi la possibilité d’employer les cellules FECD fonctionnelles sélectionnées pour utilisation en génie tissulaire afin de créer des cornées autologues pour pallier aux manques de greffes cornéennes. Enfin, nos résultats apportent de nouvelles évidences quant à l’implication du stress oxydatif dans le photovieillissement cornéen et dans l’étiologie de la FECD.

Apprentissage de la discrimination visuelle chez les déficients mentaux au moyen d'exercices de stimulation appropriés

C'est au début du siècle que la médecine, la psychiatrie et la psychologie commencent à s'intéresser à l'éducation des enfants déficients. Les travaux de Binet et Simon publiés entre 1900 et 1910, de même que ceux de Spearman (1927), contribuent à établir une mesure de l'intelligence tandis que Montessori (1900) met sur pied une pédagogie pour l'enfant déficient. Plus récemment certains organismes se sont préoccupés du problème de la déficience mentale. L'Organisation des Nations Unies adoptait, le 20 décembre 1971, la déclaration des droits généraux et particuliers des déficients mentaux. Cette déclaration, rapportée à l'Appendice A, mentionne que le déficient mental doit, dans la mesure du possible, jouir des mêmes droits que toute autre personne. Plus près de nous, le Ministère de l'Éducation forme en 1976 le Comité Provincial de l'Enfance Exceptionnelle (COPEX) et lui donne comme mandat de faire le bilan du système d'éducation de l'enfant en difficulté d'adaptation et d'apprentissage. Ce rapport souligne le droit de l'enfant à l'éducation en ces termes : « L'enfant en difficulté d'adaptation et d'apprentis sage mérite le respect, l'attention et l'assistance qui correspond à ses aspirations, à ses besoins généraux et spécifiques. Les droits et libertés reconnus à la personne humaine, et en particulier à l'enfant, doivent également s'appliquer à l'égard de l'enfant en difficulté » (p. 550). C'est dans cet esprit que certaines commissions scolaires ont offert des services spécialisés à cette clientèle. Présentement, nous retrouvons dans les classes d'adaptation scolaire, de plus en plus d'enfants déficients dont l'âge de développement mental dépasse à peine 24 mois. Pour certains enfants, cette déficience intellectuelle est associée à un deuxième handicap d'ordre physique (I.M.C., maladie organique, épilepsie, etc.) ou d'une déviation grave d'apprentissage (problèmes de langage, de lecture, etc...).[…]

Apport d'un programme de génétique à une filière de production aquacole : l'exemple de l'ostréiculture

Two oyster species are currently present along the French coasts : the indigenous European flat oyster (Ostrea edulis), and the Pacific cupped oyster (Crassostrea gigas), that has been introduced from Japan since the beginning of the 70ies. The flat oyster successively suffered from two protozoan diseases during the 60ies and its production decreased from 20 000 tons/year by that time to 1 500 tons/year nowadays. Consequently, the oyster production is principally (99%) based upon the Pacific oyster species with approximately 150 000 tons/year among which 90% are grown from the natural spat. However, the hatchery production of this species is developing and was estimated to 400 to 800 millions spat in 2002. Moreover, strengthened relationships between IFREMER and the 5 commercial hatcheries, that all joined the SYSAAF (Union of the French poultry, shellfish and fish farming selectors), allow to plan for new genetic breeding programs. At the end of the 80ies, IFREMER initiated a genetic breeding program for the resistance of the European flat oyster to the bonamiosis, and obtained strains more tolerant to this disease. After two generations of massal selection, molecular markers had identified a reduced genetic basis in this program. It was then reoriented to an intra-familial selection. However, we were confronted to a zootechnic problem to manage such a scheme and we compromised by an intra-cohorts of families selection scheme managed using molecular markers. The program has now reached the transfer level with experimentation at a professional scale. Concerning the Pacific cupped oyster, and in parallel with the obtaining and the study of polyploids, performance of different Asian cupped oyster strains were compared to the one introduced in France thirty years ago and currently suffering from summer mortalities. The local strain exhibited better performance, certainly based upon a good local adaptation. In other respects, although early growth is a relevant criteria for selection for growth to commercial stage, it is not to be privileged in the context of an oyster producing region with a limited food availability. Contrary, the spat summer mortality became a priority for numerous teams (genetic, physiology, pathology, ecology,...) joined in the MOREST program. The first results showed important survival differences between fullsib and halsib families. They indicate a genetic determinism to this character "survival" and promote for its selection.

L'oeuvre des orphelins à l'Hospice du Sacré-Cœur de Sherbrooke (1875-1965)

L'industrialisation et l'urbanisation de la ville de Sherbrooke débutent au milieu du 19e siècle grâce à l'énergie hydraulique que fournit la rivière Magog et à l'implication de la British American Land Company. Diverses industries s'installent provoquant ainsi l'arrivée de Canadiens français et d'Irlandais en quête de travail. La population, d'abord anglophone et britannique, devient, dès 1871. majoritairement canadienne-française et elle se répartit dans quatre quartiers distincts. Les conditions de vie à Sherbrooke sont alors difficiles, car la promiscuité, le manque d'hygiène, la maladie et la criminalité sévissent. De plus, le chômage frappe assez fréquemment les familles ouvrières dont la vie est façonnée par les cycles économiques. L'insécurité financière dans laquelle elles vivent les oblige à réclamer l'assistance de leur parenté ou de la charité publique. Pour venir en aide à ces familles démunies, l'évêque fondateur du diocèse de Sherbrooke, Mgr Antoine Racine, réclame, dès 1674, la fondation d'une institution de charité. L'année suivante, l'Hospice du Sacré-Coeur ouvre ses portes, sous la direction des Soeurs de la Charité de Saint-Hyacinthe, pour secourir les malades, les vieillards et les orphelins. Dans le cadre de ce mémoire, nous avons limité nos recherches à l’oeuvre des orphelins de l'Hospice du Sacré-Coeur, laissant dans l'ombre les autres oeuvres de cette institution. Il nous apparaissait impossible d'étudier les deux principales catégories de bénéficiaires, les vieillards et les orphelins, car elles relèvent de circonstances et de phénomènes différents. L'Hospice du Sacré-Cœur n'a jamais fait l'objet d'une analyse historique, seules Louise Brunelle-Lavoie et Jovette Dufort-Caron lui ont consacré quelques pages dans leur livre sur l'Hôpital Saint-Vincent-de-Paul de Sherbrooke. Notre mémoire est donc consacré à un sujet jusqu'à présent inexploité par l'historiographie québécoise. Étant située au carrefour de l'histoire de l'enfance, de l'assistance sociale et de la famille, notre étude contribue à une meilleure connaissance de l'ensemble de la société québécoise. L'historiographie de la protection de l'enfance au Canada anglais est dominée par quatre auteurs : Neil Sutherland, Joy Parr, Patricia T. Rooke et Rodolph L. Schnell, le pionnier dans ce domaine. Neil Sutherland a publié en 1976 Children in English-Canadian Society; Framing the Twentieth-Century Consensus. Cet ouvrage présente les différentes réformes concernant la santé des enfants, le traitement des délinquants et l'éducation dans la communauté anglophone du Canada de 1870 à 1920. Sutherland estime que ces réformes témoignent de l'émergence d'une nouvelle conception de l'enfant à l'aube du 20e siècle. S'intéressant davantage au vécu des enfants qu'à l'organisation de l'assistance, Labouring Children; British immigrant Apprentices to Canada, 1869-1924 de Joy Parr, paru en 1980, retrace les conditions de vie des enfants démunis d'Angleterre qui ont été envoyés au Canada pour être mis en apprentissage chez des cultivateurs. Il faut aussi noter que plusieurs autres historiens et historiennes ont traité ce sujet mais d'une façon plus fragmentaire. En 1982, Childhood and Family in Canadien History, un ouvrage collectif sous la direction de Joy Parr, aborde les questions suivantes : l'enfance en Nouvelle-France, l'éducation en milieu rural, l'exil des jeunes néo-écossais, la (délinquance juvénile et le recours à l'orphelinat comme stratégie familiale en milieu ouvrier. On y retrouve, entre autres, un article de Bettina Bradbury dont nous reparlerons plus loin. Patricia Rooke et Rodolph L. Schnell travaillent en collaboration depuis plusieurs années. Ce sont, sans contredit, les auteurs les plus prolifiques en histoire de la protection de l'enfance. Ils ont étudié, dans quelques articles, les Protestant Orphan Homes, mais ils ne se sont jamais arrêtés sur les institutions catholiques. En 1982, ils ont publié Studies in Childhood History; A Canadien Perspective, un recueil d'articles, mais leur oeuvre majeur demeure Discarding the Asvlum: From Child Rescue to the Welfare State in English-Canada(1800-1950), paru un an plus tard. Fruit de cinq années de recherches, cette monographie retrace l'histoire de l'assistance institutionnelle de l'enfance, ses transformations et finalement son abandon comme méthode d'aide sociale [...].

Etude des causes du faible captage de naissain d'huitre creuse dans le Bassin d'Arcachon en 1998

Après une quinzaine d'années pendant lesquelles le captage de l'huître creuse a été normal ou pléthorique dans le Bassin d'Arcachon, la saison 1998 a donné de très faibles résultats. Plusieurs hypothèses ont été émises pour expliquer ce déficit : conditions climatiques et hydrologiques exceptionnelles, manque de nourriture pour les larves, maladie, contamination du milieu ayant eu un impact sur les larves ou sur leur nourriture. Chacune de ces hypothèses a été étudiée, en reprenant les données de 1998 lorsqu'elles étaient disponibles, et en acquérant l'ensemble des données nécessaires à l'explication du phénomène au cours de la saison de reproduction 1999.