Intolérence à l'effort en hypertension artérielle pulmonaire : Implication des déterminants périphériques

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie caractérisée par l’augmentation progressive des résistances vasculaires pulmonaires causant une augmentation de la pression artérielle pulmonaire qui mène au décès prématuré des patients. Malgré une amélioration rapide ces dernières années des traitements spécifiques, les patients souffrant d’HTAP demeurent dyspnéiques et intolérants à l’effort. L’atteinte vasculaire pulmonaire est actuellement irréversible. Elle est également la source de plusieurs anomalies au niveau des systèmes cardiovasculaires, ventilatoires et musculaires constituant les principaux déterminants physiologiques de la capacité à l’effort des patients. Cette thèse a investigué différentes facettes de la tolérance à l’effort en HTAP : les différents mécanismes ayant un impact sur l’apport musculaire en oxygène, l’altération des voies de signalisation cellulaire impliquées dans l’angiogenèse musculaire et les mécanismes ayant un impact sur la régulation du débit sanguin et l’oxygénation cérébrale en HTAP. Nous avons premièrement documenté une diminution de l’apport en oxygène aux muscles squelettiques à l’effort des patients en relation avec une diminution de la densité capillaire musculaire. Ce défaut d’angiogenèse corrélait d’ailleurs avec la capacité à l’effort des sujets. Par la suite, nous avons étudié les voies de signalisations cellulaires de l’angiogenèse musculaire. Ces résultats ont permis de démontrer une diminution de l’expression de miR-126, unique aux patients HTAP, qui était responsable de la diminution de la densité capillaire et qui contribuait à leur intolérance à l’effort. De plus, il était possible de moduler in vivo l’expression de miR-126. L’expérimentation in vivo, à l’aide d’un modèle murin d’HTAP, a permis de rétablir l’expression de miR-126, d’augmenter la microcirculation musculaire et d’améliorer la tolérance à l’effort des animaux, ce qui met en lumière le potentiel thérapeutique de l’angiogenèse musculaire pour améliorer la capacité à l’effort en HTAP. Notre dernier projet a démontré que les patients HTAP présentaient une diminution de débit sanguin cérébral. Ce projet a également démontré que les changements de pression artérielle sont moins bien amortis par les vaisseaux cérébraux des patients et que leurs vaisseaux cérébraux étaient moins réactifs aux changements de CO2. Les patients présentaient aussi une augmentation de la sensibilité des chémorécepteurs centraux qui contribuait à augmenter leur ventilation au repos, mais aussi à l’exercice. Finalement, à l’effort, nous avons démontré que le débit sanguin cérébral des patients HTAP était principalement influencé par la pression artérielle alors que chez les sujets sains, le débit sanguin cérébral était influencé principalement par la PETCO2. Nous avons également démontré que les patients HTAP présentaient une diminution progressive de leur oxygénation cérébrale, qui corrélait avec leur capacité à l’effort. Les résultats obtenus au cours de ce doctorat démontrent bien que la capacité à l’effort en HTAP est aussi déterminée par plusieurs anomalies physiopathologiques périphériques.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by a progressive increase in pulmonary vascular resistance ultimately leading to patients’ premature death. The most recent available specific therapies have considerably improved the long-term prognosis of PAH patients. However, the vast majority still displays persistent and significant exercise intolerance despite being optimally treated. Persistent and irreversible pulmonary vascular damage causes several cardiovascular, respiratory and muscular impairments, which constitute the main physiological determinants of exercise capacity. We wanted to investigate the integrative physiological mechanisms that impair exercise tolerance in PAH patients. We first documented that capillary rarefaction within skeletal muscle influences exercise tolerance and quadriceps muscle function at least partly through impaired muscle oxygen perfusion to working muscle myocytes. We then assessed that miR-126 down-regulation accounted for this reduced muscular capillarity, which contributed to PAH exercise intolerance. We showed that in vivo down-regulation of miR-126 expression in the skeletal muscle of otherwise healthy rats is associated with microcirculation impairment, and ultimately exercise intolerance, making miR-126 an attractive therapeutic target. Finally, we demonstrated that PAH patients have a lower cerebral blood flow (CBF) at rest and during exercise related to alterations in the pressure-flow relationship resulting in inadequate buffering of blood pressure changes, an increased central chemoreceptor sensibility leading to excessive ventilation and hyperventilation, an abnormal cerebrovascular reactivity to CO2 contributing to lower CBF for any CO2 levels and potentially a loss in cerebral microvessels. We also demonstrated that PAH patients exhibited marked impairments in cerebral oxygenation, which correlated with their exercise capacity. Collectively, we provide evidence that CBF regulation and oxygenation is compromised in PAH patients. The results obtained throughout this doctoral training provide support to an integrative physiological comprehension of exercise intolerance in PAH. A better understanding of those mechanisms might lead to new therapeutic targets that will ultimately lead to a refinement in specific therapies and increase in exercise tolerance and quality of life of patients.