Caractérisation structurale de Miz-1 dans le cadre de la répression génique causée par le complexe c-Myc/Miz-1

Résumé : c-Myc est un facteur de transcription (FT) dont les niveaux cellulaires sont dérégulés dans la majorité des cancers chez l’homme. En hétérodimère avec son partenaire obligatoire Max, c-Myc lie préférentiellement les séquences E-Box (CACGTG) et cause l’expression de gènes impliqués dans la biosynthèse des protéines et des ARNs, dans le métabolisme et dans la prolifération cellulaire. Il est maintenant bien connu que c-Myc exerce aussi son potentiel mitogène en liant et inhibant différents FTs impliqués dans l’expression de gènes cytostatiques. Entre autres, c-Myc est en mesure d’inhiber Miz-1, un FT comportant 13 doigts de zinc de type Cys2-His2 (ZFs) impliqué dans l’expression de plusieurs gènes régulateurs du cycle cellulaire comprenant les inhibiteurs de CDK p15[indice supérieur INK4], p21[indice supérieur CIP1] et p57[indice supérieur KIP2]. Plus récemment, il fut démontré qu’en contrepartie, Miz-1 est aussi en mesure de renverser les fonctions activatrices de c-Myc et de prévenir la prolifération de cellules cancéreuses dépendantes de c-Myc. Ces différentes observations ont mené à la suggestion de l’hypothèse intéressante que la balance des niveaux de Miz-1 et c-Myc pourrait dicter le destin de la cellule et a permis d’établir Miz-1 comme nouvelle cible potentielle pour le développement d’agents anti-cancéreux. Malgré le fait que ces deux protéines semblent centrales à la régulation du cycle cellulaire, les mécanismes moléculaires leur permettant de s’inhiber mutuellement ainsi que les déterminants moléculaires permettant leur association spécifique demeurent assez peu documentés pour le moment. De plus, la biologie structurale de Miz-1 demeure à être explorée puisque qu’aucune structure de ses 13 ZFs, essentiels à sa liaison à l’ADN, n’a été déterminée pour l’instant. Les travaux réalisés dans le cadre cette thèse visent la caractérisation structurale et biophysique de Miz-1 dans le contexte de la répression génique causée par le complexe c-Myc/Miz-1. Nous présentons des résultats d’éxpériences in vitro démontrant que Miz-1 interagit avec c-Myc via un domaine contenu entre ses ZFs 12 et 13. De plus, nous démontrons que Miz-1 et Max sont en compétition pour la liaison de c-Myc. Ces résultats suggèrent pour la permière fois que Miz-1 inhibe les activités de c-Myc en prévenant son interaction avec son partenaire obligatoire Max. De plus, ils laissent présager que que Miz-1 pourrait servir de référence pour le développement d’inhibiteurs peptidiques de c-Myc. Finalement, nous avons réalisé la caractérisation structurale et dynamique des ZFs 1 à 4 et 8 à 10 de Miz-1 et avons évalué leur potentiel de liaison à l’ADN. Les résultats obtenus, couplés à des analyses bio-informatiques, nous permettent de suggérer un modèle détaillé pour la liaison spécifique de Miz-1 à son ADN consensus récemment identifié.

Del sincretismo ideológico en la reflexión económica novogranadina: política económica y economía política en Cartagena de Indias, 1800-1809

De 1800 a 1808, diferentes comerciantes y funcionarios reales en Cartagena de Indias solicitaron la ejecución de una política económica que les permitiera sobrevenir los bloqueos portuarios generados por las guerras que España libró en aquellos años: el comercio neutral. Al tomar la historia de las discusiones alrededor de esta política comercial como una puerta de entrada a la reflexión sobre economía política en el Nuevo Reino de Granada, este artículo busca explorar los fundamentos teóricos del comercio neutral. Tres momentos de la discusión sobre la medida se ponen de relieve en el artículo: 1800, 1805 y 1808. En cada uno de ellos, defensores y opositores del comercio neutral argumentaron a favor y en contra sustentados en dos premisas fundamentales. Primera, la observación de la aplicación de políticas económicas en territorios vecinos era un método válido para analizar su pertinencia y, segunda, un comercio activo era inexcusable para alcanzar la “felicidad pública” del reino. Estas dos premisas y su finalidad pragmática señalan el sincretismo ideológico que informó los fundamentos teóricos del reformismo borbónico, del cual emergió el comercio neutral. Este artículo propone una respuesta a la pregunta sobre la naturaleza de la reflexión económica novogranadina al situarla dentro de su intención práctica, esto es, la formulación y evalución de políticas económicas, y al sugerir que dentro de estos límites pragmáticos se encuentran nuevas voces, nuevos documentos y una nueva propuesta historiográfica sobre la economía política en el Nuevo Reino de Granada.

Un protocolo de análisis contingencial : aproximación a la validez de contenido

El análisis contingencial es una alternativa novedosa ante los modelos de evaluación psicológica desarrollados previamente (psicopatológico, psicodinámico, de la terapia sistémica familiar, humanista y cognitivo-conductual), que pretende definir los problemas de los consultantes con base en las relaciones entre su comportamiento, la conducta de otros y las prácticas sociales en la que se circunscriben ambos. Con el objetivo de validar un protocolo de evaluación fundamentado en el análisis contingencial, tres psicólogos clínicos con experiencia, analizaron cada una de las categorías propuestas: datos iniciales, identificación de las relaciones microcontingenciales, definición de las relaciones macrocontingenciales, génesis del problema, análisis de soluciones y procedimientos de intervención; con base en los criterios de claridad (grado en el que el ítem es presentado de forma precisa y clara, que permite su fácil compresión) y pertinencia (correspondencia entre el contenido del ítem y la dimensión para la cual será usado). Los resultados encontrados indican que cada una de las categorías del protocolo permiten evaluar adecuadamente las problemáticas de los usuarios debido a que todas fueran consideradas como pertinentes, no obstante, se requiere modificar algunos aspectos ya que no cuentan con la claridad suficiente para ser comprensibles, probablemente por el uso de un lenguaje demasiado técnico, que conllevaría a errores en el proceso de evaluación.

La participación en el aula escolar rural: un reto para la transformación

This work analyses the participation as a way to exert the right to education, as a mean to democratize the learning process and as a channel to achieve pertinence in the educational process. It assumes that parents, students and other members of the community have to be near the school and the classroom not only to collaborate with the tasks traditionally assigned to them but also to develop a new way of participation that involves a construction process of the learning process. To achieve this purpose, the authors enunciate different strategies, useful to the get school and community together.