Computational Inference of Genome-Wide Protein-DNA Interactions Using High-Throughput Genomic Data

Transcriptional regulation has been studied intensively in recent decades. One important aspect of this regulation is the interaction between regulatory proteins, such as transcription factors (TF) and nucleosomes, and the genome. Different high-throughput techniques have been invented to map these interactions genome-wide, including ChIP-based methods (ChIP-chip, ChIP-seq, etc.), nuclease digestion methods (DNase-seq, MNase-seq, etc.), and others. However, a single experimental technique often only provides partial and noisy information about the whole picture of protein-DNA interactions. Therefore, the overarching goal of this dissertation is to provide computational developments for jointly modeling different experimental datasets to achieve a holistic inference on the protein-DNA interaction landscape.

We first present a computational framework that can incorporate the protein binding information in MNase-seq data into a thermodynamic model of protein-DNA interaction. We use a correlation-based objective function to model the MNase-seq data and a Markov chain Monte Carlo method to maximize the function. Our results show that the inferred protein-DNA interaction landscape is concordant with the MNase-seq data and provides a mechanistic explanation for the experimentally collected MNase-seq fragments. Our framework is flexible and can easily incorporate other data sources. To demonstrate this flexibility, we use prior distributions to integrate experimentally measured protein concentrations.

We also study the ability of DNase-seq data to position nucleosomes. Traditionally, DNase-seq has only been widely used to identify DNase hypersensitive sites, which tend to be open chromatin regulatory regions devoid of nucleosomes. We reveal for the first time that DNase-seq datasets also contain substantial information about nucleosome translational positioning, and that existing DNase-seq data can be used to infer nucleosome positions with high accuracy. We develop a Bayes-factor-based nucleosome scoring method to position nucleosomes using DNase-seq data. Our approach utilizes several effective strategies to extract nucleosome positioning signals from the noisy DNase-seq data, including jointly modeling data points across the nucleosome body and explicitly modeling the quadratic and oscillatory DNase I digestion pattern on nucleosomes. We show that our DNase-seq-based nucleosome map is highly consistent with previous high-resolution maps. We also show that the oscillatory DNase I digestion pattern is useful in revealing the nucleosome rotational context around TF binding sites.

Finally, we present a state-space model (SSM) for jointly modeling different kinds of genomic data to provide an accurate view of the protein-DNA interaction landscape. We also provide an efficient expectation-maximization algorithm to learn model parameters from data. We first show in simulation studies that the SSM can effectively recover underlying true protein binding configurations. We then apply the SSM to model real genomic data (both DNase-seq and MNase-seq data). Through incrementally increasing the types of genomic data in the SSM, we show that different data types can contribute complementary information for the inference of protein binding landscape and that the most accurate inference comes from modeling all available datasets.

This dissertation provides a foundation for future research by taking a step toward the genome-wide inference of protein-DNA interaction landscape through data integration.

Utilisation de la Calorimétrie à Titrage Isotherme pour l'étude des interactions entre (bio)molécules

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Interactions spatiales et auto-organisation des végétations semi-arides

Les recherches récapitulées dans cette thèse de doctorat ont porté sur les causes de l’organisation spatiale des végétations périodiques. Ces structures paysagères aux motifs réguliers, tachetés, tigrés ou labyrinthiques, d’échelle décamétrique à hectométrique, couvrant des étendues considérables sur au moins trois continents, constituent un cas d’école dans l’étude des processus endogènes présidant à l’hétérogénéité du couvert végétal. Ces structures prennent place sur un substrat homogène, mis à part la rétroaction du couvert lui-même, et sont marquées par des écotones abrupts et la persistance d’une proportion considérable de sol nu. Plusieurs modèles ont mis en avant l’existence possible d’un phénomène d’auto-organisation du couvert, qui verrait une structure d’ensemble émerger des interactions locales entre individus. Ces modèles se basent sur le jeu simultané de la consommation de la ressource (compétition) et de l’amélioration de l’un ou l’autre des éléments du bilan de la même ressource par le couvert (facilitation). La condition à l’existence d’une structure d’ensemble spatialement périodique et stable réside dans une différence entre la portée de la compétition (plus grande) et celle de la facilitation. L’apparition de ces structures est modulée par le taux de croissance biologique, qui est le reflet des contraintes extérieures telles que l’aridité, le pâturage ou la coupe de bois. Le modus operandi des interactions spatiales supposées entre individus reste largement à préciser.

Nos recherches ont été menées au sud-ouest de la République du Niger, à l’intérieur et dans les environs du parc Régional du W. Trois axes ont été explorés :(i) Une étude de la dépendance spatiale entre la structure de la végétation (biovolumes cartographiés) et les paramètres du milieu abiotique (relief, sol), sur base d’analyses spectrales et cross-spectrales par transformée de Fourier (1D et 2D). (ii) Une étude diachronique (1956, 1975 et 1996) à large échelle (3000 km²) de l’influence de l’aridité et des pressions d’origine anthropique sur l’auto-organisation des végétations périodiques, basée sur la caractérisation de la structure spatiale des paysages sur photos aériennes via la transformée de Fourier en 2D. (iii) Trois études portant sur les interactions spatiales entre individus :En premier lieu, via l’excavation des systèmes racinaires (air pulsé) ;Ensuite, par un suivi spatio-temporel du bilan hydrique du sol (blocs de gypse) ;Enfin, via le marquage de la ressource par du deutérium.

Nous avons ainsi pu établir que les végétations périodiques constituent bien un mode d’auto-organisation pouvant survenir sur substrat homogène et modulé par les contraintes climatiques et anthropiques. Un ajustement rapide entre l’organisation des végétations périodiques et le climat a pu être montrée en zone protégée. La superficie et l’organisation des végétations périodiques y ont tour à tour progressé et régressé en fonction d’épisodes secs ou humides. Par contre, en dehors de l’aire protégée, la possibilité d’une restauration du couvert semble fortement liée au taux d’exploitation des ressources végétales. Ces résultats ont d’importantes implications quant à la compréhension des interactions entre climat et écosystèmes et à l’évaluation de leurs capacités de charge. La caractérisation de la structure spatiale des végétations arides, notamment par la transformée de Fourier d’images HR, devrait être généralisée comme outil de monitoring de l’état de ces écosystèmes. Nos études portant sur les modes d’interactions spatiales ont permis de confirmer l’existence d’une facilitation à courte portée du couvert végétal sur la ressource. Cependant, cette facilitation ne semble pas s’exercer sur le terme du bilan hydrique traditionnellement avancé, à savoir l’infiltration, mais plutôt sur le taux d’évaporation (deux fois moindre à l’ombre des canopées). Ce mécanisme exclut l’existence de transferts diffusifs souterrains entre sols nu et fourrés. Des transferts inverses semblent d’ailleurs montrés par le marquage isotopique. L’étude du bilan hydrique et la cartographie du micro-relief, ainsi que la profondeur fortement réduite de la zone d’exploitation racinaire, jettent de sérieux doutes quant au rôle communément admis des transferts d’eau par ruissellement/diffusion de surface en tant que processus clé dans la compétition à distance entre les plantes. L’alternative réside dans l’existence d’une compétition racinaire de portée supérieure aux canopées. Cette hypothèse trouve une confirmation tant par les rhizosphères excavées, superficielles et étendues, que dans le marquage isotopique, montrant des contaminations d’arbustes situés à plus de 15 m de la zone d’apport. De même, l’étude du bilan hydrique met en évidence les influences simultanées et contradictoires (facilitation/compétition) des ligneux sur l’évapotranspiration.

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This PhD thesis gathers results of a research dealing with the causes of the spatial organisation of periodic vegetations. These landscape structures, featuring regular spotted, labyrinthine or banded patterns of decametric to hectometric scale, and extending over considerable areas on at least three continents, constitute a perfect study case to approach endogenous processes leading to vegetation heterogeneities. These patterns occur over homogeneous substratum, except for vegetation’s own feedbacks, and are marked by sharp ecotones and the persistence of a considerable amount of bare soil. A number of models suggested a possible case of self-organized patterning, in which the general structure would emerge from local interactions between individuals. Those models rest on the interplay of competitive and facilitative effects, relating to soil water consumption and to soil water budget enhancement by vegetation. A general necessary condition for pattern formation to occur is that negative interactions (competition) have a larger range than positive interactions (facilitation). Moreover, all models agree with the idea that patterning occurs when vegetation growth decreases, for instance as a result of reduced water availability, domestic grazing or wood cutting, therefore viewing patterns as a self-organised response to environmental constraints. However the modus operandi of the spatial interactions between individual plants remains largely to be specified.

We carried out a field research in South-West Niger, within and around the W Regional Park. Three research lines were explored: (i) The study of the spatial dependency between the vegetation pattern (mapped biovolumes) and the factors of the abiotic environment (soil, relief), on the basis of spectral and cross-spectral analyses with Fourier transform (1D and 2D). (ii) A broad scale diachronic study (1956, 1975, 1996) of the influence of aridity and human induced pressures on the vegetation self-patterning, based on the characterisation of patterns on high resolution remote sensing data via 2D Fourier transform. (iii) Three different approaches of the spatial interactions between individuals: via root systems excavation with pulsed air; via the monitoring in space and time of the soil water budget (gypsum blocks method); and via water resource labelling with deuterated water.

We could establish that periodic vegetations are indeed the result of a self-organisation process, occurring in homogeneous substratum conditions and modulated by climate and human constraints. A rapid adjustment between vegetation patterning and climate could be observed in protected zones. The area and patterning of the periodic vegetations successively progressed and regressed, following drier or wetter climate conditions. On the other hand, outside protected areas, the restoration ability of vegetation appeared to depend on the degree of vegetation resource exploitation. These results have important implications regarding the study of vegetation-climate interactions and the evaluation of ecosystems’ carrying capacities. Spatial pattern characterisation in arid vegetations using Fourier transform of HR remote sensing data should be generalised for the monitoring of those ecosystems. Our studies dealing with spatial interaction mechanisms confirmed the existence of a short range facilitation of the cover on water resource. However, this facilitation does not seem to act through the commonly accepted infiltration component, but rather on the evaporative rate (twice less within thickets). This mechanism excludes underground diffusive transfers between bare ground and vegetation. Inverse transfers were even shown by deuterium labelling. Water budget study and micro-elevation mapping, along with consistent soil shallowness, together cast serious doubts on the traditional mechanism of run-off/diffusion of surface water as a key process of the long range competition between plants. An alternative explanation lies in long range root competition. This hypothesis find support as well in the excavated root systems, shallow and wide, as in isotopic labelling, showing contaminations of shrubs located up to 15 m of the irrigated area. Water budget study also evidenced simultaneous contradictory effects (facilitation/competition) of shrubs on evapotranspiration.

Representaciones sociales sobre la producción doméstica de alimentos en el marco del Programa Pro-Huerta en el partido de San Miguel, Prov. de Bs. As.

El derecho a la alimentación es uno de los derechos humanos fundamentales. En relación a éste incribe la Seguridad Alimentaria que existe cuando todas las personas tienen en todo momento acceso material y económico a una alimentación saludable. El mercado es la principal vía siendo problemático cuando la población se encuentra debajo de la línea de pobreza por lo cual el Estado proporciona herramientas como la producción doméstica de alimentos, a través de programas como el Pro-Huerta. La presente investigación exploró la estructura de las representaciones sociales de la producción doméstica de alimentos de promotores y huerteros del Pro-Huerta, que son familias pobres urbanas del AMBA San Miguel) para indagar que elementos impulsan a las familias que efectivamente acceden a una alimentación saludable realizando producción doméstica de alimentos con las dificultades que presenta la situación de urbanidad. La metodología de investigación fue de tipo cualitativa y el análisis se realizó a partir de la teoría fundamentada, la cual utiliza como herramientas la codificación de datos y el método de comparación constante. Los resultados fueron que el núcleo de la representación social tiene dos componentes: uno socioeconómico: reserva de alimento y otro socio-cultural: la historia alimentaria rural. En la periferia, relacionados con la reserva de alimento, se encuentra reducir la situación de vulnerabilidad, proveer parte del consumo, reciprocidad en el intercambio en las redes primarias y la venta de excedentes. Concerniente a la historia alimentaria rural, los factores relacionados son la salud familiar, terapia y la producción de alimentos sanos. En la práctica de la actividad la cuestión de género constituye un elemento que puede afectar la actividad por ser las mujeres las únicas planificadoras en la organización social de la unidad doméstica. La entrega de semilla por el Pro-Huerta impulsa y fortalece y lo urbano no tiene influencia de significancia.

El análisis de las redes sociales: una herramienta matemática aplicada a una situación educativa

En este trabajo se presenta una aplicación del Análisis de Redes Sociales (ARS) al estudio de las relaciones entre alumnos de segundo año de una Escuela Técnica. El ARS se apoya en la teoría de grafos cuyo bagaje matemático permite analizar y medir, en términos generales, propiedades de las estructuras sociales en particular la escuela. La vida escolar es una trama compleja de factores que influirían en el rendimiento académico de los alumnos, tales como: tiempo de estudio que comparten, desde cuándo se conocen entre los compañeros, la proximidad de sus domicilios, sexo, edad, entre otros. Los factores sexo y edad no son relevantes dado que el grupo bajo estudio está formado por varones alrededor de los 16 años. En este trabajo se mostrarán los resultados obtenidos por el primer factor mencionado que fueron procesados a través de los software Ucinet 6 y Netdraw.

Representaciones sociales acerca del concepto matemática

La presente investigación centra la atención en el contexto de la Teoría de Representaciones Sociales propuesta por Moscovici en 1961. Apoyándonos en esta teoría, realizamos un estudio y análisis de las Representaciones Sociales acerca del concepto “Matemática”, trabajo que tiene por objetivo identificar, analizar e interpretar algunos de los elementos que forman parte del sistema central, mediante un cuestionario aplicado a 29 estudiantes de preparatoria que forman parte del Instituto de Ciencia y Tecnología del Distrito Federal.

La experiencia como la evolución de las prácticas sociales

En este artículo reportamos cómo al ejercer una práctica recurrentemente, esta se modifica, modificándose también las herramientas, las intencionalidades y los argumentos que se generan a su alrededor, produciendo así la evolución de la práctica, como una experiencia adquirida durante el proceso de su ejercicio. En nuestro caso tratamos con la práctica de modelación lineal, analizamos su evolución en situación escolar con estudiantes de nivel medio superior, lo anterior se realizó mediante exploraciones de actividades de aprendizaje, basadas en la práctica de interés.

Las prácticas sociales de modelación y la emergencia de lo exponencial

El presente trabajo se inserta en la línea de investigación que intenta explicar las relaciones entre las prácticas sociales y la construcción social del conocimiento. Sostenemos que es en el ejercicio de las prácticas sociales donde los actores construyen herramientas que han de constituirse en su conocimiento y éstas a su vez modifican las prácticas. En este trabajo hemos elegido a las prácticas sociales de modelación y su relación con la construcción de lo exponencial como herramienta. Modelando el enfriamiento del silicón los actores construyen modelos y con ellos realizan predicciones, articulando los diferentes modelos con el fenómeno. Se hace énfasis en el análisis epistemológico y como es que lo exponencial se construye al ejercer la modelación.

Prácticas sociales y argumentos: el caso de lo periódico

Bajo la visión socioepistemológica, las prácticas sociales se reconocen como fundamentación del conocimiento matemático. Estas se reinterpretan para lograr su ingreso al sistema didáctico a través de situaciones en las que dichas prácticas se transforman en el argumento. Ello permite hablar de una resignificación del conocimiento matemático (periodicidad) en un contexto argumentativo (interpretación situacional de la práctica predicción). Nuestra propuesta es que lo periódico permitirá percibir articulaciones al seno del saber matemático.

Los usos sociales de la matemática en las ciencias prácticas de la cultura maya: un estudio socioepistemológico

El presente trabajo plantea el estudio del conocimiento matemático de la cultura maya desde la aproximación socioepistemológica, ya que se aporta una visión diferente de las que suelen abordarse en la literatura: antropológica o etnográfica entre otras. Se plantea el estudio de prácticas sociales que se encuentran en la cultura maya y que son a la vez generadoras de conocimiento matemático.

Las prácticas sociales de modelación multilineal de fenómenos en el aula

En este artículo reportamos cómo es que los actores de la puesta en escena de un diseño de aprendizaje, construyen lo multilineal, en el ejercicio de prácticas de modelación. Se toma a la modelación de un sistema de resortes como base para elaborar un diseño de aprendizaje, donde se trata a lo multilineal no como un objeto matemático, sino como herramienta creada al ejercer la modelación. En el diseño se establecen diferentes variables didácticas, por ejemplo, realizar la modelación a partir de datos “sin ruido”, “con ruido” o, considerar, la modelación del fenómeno físico. Las primeras dos variantes se realizan en papel y lápiz, mientras que en la tercera se ha trabajado con un sistema de ligas. Se ha aplicado el diseño a estudiantes de distintos niveles educativos, donde se ha mostrado que los actores consideran lo multilineal como modelos lineales disjuntos.

Las prácticas sociales de modelación en la construcción de lo exponencial

La intención de la ponencia está en la dirección de presentar un estudio de las prácticas que ejercen los actores en un diseño de aprendizaje puesto en escena en el aula de matemáticas. El diseño referido se centra, no en los contenidos matemáticos en sí o en las producciones de los participantes, sino en las prácticas sociales ejercidas por los participantes utilizando herramientas y situadas en un contexto social; en este caso las prácticas sociales de modelación del enfriamiento de un líquido. Reportamos la narración de la puesta en escena en el aula de matemáticas de un diseño de aprendizaje basado en prácticas sociales de modelación de fenómenos: “Lo exponencial: la ley de enfriamiento de Newton”. Aquí narramos como los participantes construyen lo exponencial como herramienta al intentar comprender y predecir lo que sucede al enfriarse un líquido.

Modelo matemático para la determinación de las tarifas sociales destinadas a los clientes residenciales del servicio eléctrico

Este trabajo tiene como objetivo principal mostrar, a los estudiantes de los niveles superiores, los procedimientos principales de construcción de modelos matemáticos para resolver situaciones problemáticas que se manifiestan en la realidad cotidiana en el desarrollo de una determinada actividad profesional y como objetivo específico establecer alternativas de tarifas sociales con destino a núcleos de clientes perfectamente identificados en cuanto a su calidad, por su escasa capacidad de pago, y aproximadamente delimitados en cuanto a la cantidad. Bajo la denominación de tarifa social de cualquier servicio público se entiende a aquellas tarifas que, siguiendo distintos mecanismos, se subsidian implícita o explícitamente, parcial o totalmente, para beneficiar a ciertos sectores de usuarios con un determinado fin. Para tener una herramienta de análisis que permita simular distintas escenarios con el fin de fijar los subsidios a la tarifa de los clientes residenciales y tomar decisiones al respecto, se elaboró un modelo matemático que describe esta situación. Después del análisis de validación del modelo, mediante el trazado de superficies y curvas de nivel con la ayuda del medio lógico Derive, se realizó una simulación numérica a fin de acotar los resultados posibles que satisfagan los requerimientos impuestos por la situación problemática a resolver. Finalmente se concluye el trabajo con la especificación de la tarifa social buscada.

On the modelling of the thermal interactions between a spray curtain and an impinging cold gas cloud

A mixed Lagrangian-Eulerian model of a Water Curtain barrier is presented. The heat, mass and momentum processes are modelled in a Lagrangian framework for the dispersed phase and in an Eulerian framework for the carrier phase. The derivation of the coupling source terms is illustrated with reference to a given carrier phase cell. The turbulent character of the flow is treated with a single equation model, modified to directly account for the influence of the particles on the flow. The model is implemented in the form of a 2 D incompressible Navier Stokes solver, coupled to an adaptive Rung Kutta method for the Lagrangian sub-system. Simulations of a free standing full cone water spray show satisfactory agreement with experiment. Predictions of a Water Curtain barrier impacted by a cold gas cloud point to markedly different flow fields for the upward and downward configurations, which could influence the effectiveness of chemical absorption in the liquid phase.

The effect of spatial scale on interactions between two weevils and their parasitoid

1. The effect of spatial scale on the interactions between three hymenopteran parasitoids and their weevil hosts was investigated. The parasitoid Mesopolobus incultus (Walker) parasitised Gymnetron pascuorum Gyll.; the parasitoids Entodon sparetus (Walker) and Bracon sp. parasitised Mecinus pyraster Herbst. Both of these weevils develop inside the seedhead of Plantago lanceolata L. but occupy different niches. Seedheads were sampled annually from 162 plants at each of two experimental sites consisting of a series of habitat patches of two distinct sizes. Data were analysed from three site-years. 2. Parasitoid densities at each site-year were closely related to the abundance of their respective weevil hosts. The overall proportion of hosts parasitised was more variable for M. incultus than for E. sparetus and Bracon sp. 3. Changes in spatial scale affected the variability of parasitoid densities. For M. incultus, there was generally a greater degree of additional heterogeneity for all increases of scale; for E. sparetus, this was true only at the largest scales; for Bracon sp., all components of variance were negative. 4. The rate of parasitism was related to host density in different ways at different spatial scales. Mesopolobus incultus exhibited inverse density dependence at the finest (seedhead) scale, direct density dependence at the intermediate (plant) scale, and density independence at the large (habitat area 729 m2) scale. Entodon sparetus showed no response to variation in host density at any spatial scale. Bracon sp. showed direct density dependence only at the intermediate and largest scales. 5. Parasitoids E. sparetus and Bracon sp. seemed able to detect more than one M. pyraster individual in seedheads with multiple host occupancy; a greater incidence of conspecific parasitoids than expected emerged from such seedheads.