Metal dealing at the origin of the Chordata phylum: The metallothionein system and metal overload response in Amphioxus.

Non-vertebrate chordates, specifically amphioxus, are considered of the utmost interest for gaining insight into the evolutionary trends, i.e. differentiation and specialization, of gene/protein systems. In this work, MTs (metallothioneins), the most important metal binding proteins, are characterized for the first time in the cephalochordate subphylum at both gene and protein level, together with the main features defining the amphioxus response to cadmium and copper overload. Two MT genes (BfMT1 and BfMT2) have been identified in a contiguous region of the genome, as well as several ARE (antioxidant response element) and MRE (metal response element) located upstream the transcribed region. Their corresponding cDNAs exhibit identical sequence in the two lancelet species (B. floridae and B. lanceolatum), BfMT2 cDNA resulting from an alternative splicing event. BfMT1 is a polyvalent metal binding peptide that coordinates any of the studied metal ions (Zn, Cd or Cu) rendering complexes stable enough to last in physiological environments, which is fully concordant with the constitutive expression of its gene, and therefore, with a metal homeostasis housekeeping role. On the contrary, BfMT2 exhibits a clear ability to coordinate Cd(II) ions, while it is absolutely unable to fold into stable Cu (I) complexes, even as mixed species. This identifies it as an essential detoxification agent, which is consequently only induced in emergency situations. The cephalochordate MTs are not directly related to vertebrate MTs, neither by gene structure, protein similarity nor metal-binding behavior of the encoded peptides. The closest relative is the echinoderm MT, which confirm proposed phylogenetic relationships between these two groups. The current findings support the existence in most organisms of two types of MTs as for their metal binding preferences, devoted to different biological functions: multivalent MTs for housekeeping roles, and specialized MTs that evolve either as Cd-thioneins or Cu-thioneins, according to the ecophysiological needs of each kind of organisms.

The role of Notch receptor signaling in T helper 17 cell differentiation

Antigenic recognition by naive CD4+ T cells induces their proliferation and differentiation into functionally distinct T helper (Th) cell. Each CD4+ Th cell subset expresses specific transcription factors and produces signature cytokines that coordinate immune responses against encountered pathogens. Among the factors influencing CD4+ Th cell differentiation, Notch signaling pathway has been reported to play a role in the differentiation and function of multiple CD4+Thcell subsets. Notch signaling is an evolutionarily conserved cell-to-cell signaling cascade involved in many cell fate decision processes. How Notch signaling modulates the differentiation of CD4+ Th cell subsets and whether Notch signaling alone is sufficient or not for the differentiation of CD4+ Th cells is still a matter of debate. Th17 cells are a distinct subset of CD4+ Th cells. They play a role in the control of extracellular bacterial and fungal infections and may lead to inflammatory and autoimmune diseases if not properly regulated. Th17 cells are defined by the expression of RAR-related orphan receptor (ROR)a and RORyT transcription factors and their secretion of IL-17A, IL-17F cytokines. The involvement of Notch signaling in Th17 cell differentiation has mostly been studied in vitro. However, neither the experimental conditions when Notch signaling might be involved in Th17 cell differentiation in vitro and in vivo nor the precise role of Notch in this process remain clear. To better define how Notch signaling impacts Th17 differentiation, we used mice with T cell specific ablation of Notchl and Notch2 (N1 N2ACD4Cre) or of Notch transcriptional repressor RBP- JK (RBP-J ACD4Cre). We show that impaired Notch signaling in T cells, when TCR activating signal were reduced, increased RORyT and IL-17 mRNA levels during in vitro Th17 cell differentiation. Following immunization with OVA in CFA, an adjuvant that induces mostly Th17 cell response, increased IL-17A mRNA and intracellular IL-17A levels were observed in draining lymph nodes of Notch-deficient CD4+T cells. Our data suggest that Notch limited Th17 cell differentiation. Despite high levels of IL-17 mRNA and intracellular IL-17 proteins observed in Notch-deficient T cells, their release of Th17 cytokines ex vivo was markedly decreased, indicating a role for Notch signaling. During the second part of this thesis, we observed that the impact of Notch on Th17 cell differentiation and effector functions was context-dependent using different in vivo experimental models, in which Th17 cells and IL-17A were reported to contribute in the disease development. Collectively, our data reveal that Notch signaling controls the fine-tuning of Th17 cell differentiation and effector functions by limiting their differentiation but promoting selectively cytokine release through Notch-dependent mechanisms that still need to be defined. -- Lors d'une réponse immunitaire et grâce à la reconnaissance antigénique, les lymphocytes CD4+ T naïfs prolifèrent, puis se différencient en CD4+ T auxiliaires ("T helper" ou Th) fonctionnellement distincts. Chaque sous-population de lymphocytes CD4+ T auxiliaires exprime des facteurs de transcription et des cytokines spécifiques qui coordonnent la réponse immunitaire contre les pathogènes rencontrés. Parmi les facteurs influençant la différenciation des lymphocytes CD4+ T auxiliaires, la voie de signalisation Notch a été identifiée comme ayant un rôle dans la différenciation et la fonction des différents sous-types de cellules CD4+ T auxiliaires. La voie de signalisation Notch est une voie évolutivement conservée, qui est impliquée dans la signalisation entre les cellules et dans de nombreux processus de décisions cellulaires. La manière dont la voie de signalisation Notch régule la différenciation des lymphocytes CD4+ T en sous-types de cellules CD4+ auxiliaires, mais également la question de savoir si la voie de signalisation Notch est capable ou non d'induire la différenciation des cellules CD4+T auxiliaires, restent à débattre. Les cellules T auxiliaires 17 (Th17) sont un sous-type distinct de cellules CD4+T. Elles jouent un rôle important dans la défense immunitaire contre des pathogènes tels que les bactéries extracellulaires et les champignons. Une dérégulation de la réponse des cellules Th17 peut conduire à des inflammations mais également à des maladies auto-immunes. Les cellules Th17 sont définies par l'expression de leurs facteurs de transcription RAR-related orphan receptor (ROR)a, RORyT et par la sécrétion de cytokines comme IL-17A, IL-17F. Le rôle de la voie de signalisation Notch dans la différenciation des cellules Th17 a principalement été démontré in vitro. Malgré tout, ni les conditions expérimentales dans lesquelles cette voie pourrait être impliquée dans la différenciation des cellules Th17 in vitro et in vivo, mais également ni la fonction exacte de Notch dans ces processus, ne sont des questions résolues. Afin de mieux définir comment la voie de signalisation Notch est impliquée dans la différenciation des cellules Th17, nous avons utilisé des souris avec une déficience spécifique dans les cellules T des récepteurs Notchl et Notch2 (N1N2ACD4Cre) ou du répresseur transcriptionnel de Notch RBP-JK (RBP-J ACD4Cre). Nous avons montré que lorsque la voie de signalisation Notch est déficiente, les niveaux d'ARN messager (ARNm) de RORyT et de IL-17A sont augmentés dans les cellules Th17 pendant la différenciation in vitro, en présence de niveaux réduits des signaux activant les cellules T CD4+. Une augmentation dans les niveaux d'ARNm de IL-17A et de IL-17A intracellulaire au niveau protéinique a été observée dans les cellules T CD4+ Notch déficientes, au niveau des ganglions drainants après immunisation avec l'OVA dans le CFA, un adjuvant induisant une réponse des cellules Th17. Nos résultats suggèrent que Notch pourrait réguler négativement l'expression de IL-17A au niveau transcriptionnel mais également protéinique. Malgré une augmentation de IL-17A au niveau de l'ARNm et protéinique dans les cellules CD4+ T Notch déficientes, paradoxalement la sécrétion de IL-17A mais également de cytokines associées aux fonctions effectrices des cellules Th17 sont profondément diminuées 6X vivo, suggérant un rôle de la voie de signalisation Notch dans ce processus. Dans la deuxième partie de ce travail de thèse, nous avons observé que l'impact de Notch dans la différenciation des cellules Th17 et dans leurs fonctions effectrices était dépendant du contexte dans d'autres modèles expérimentaux in vivo, où les cellules Th17 et l'IL-17A ont été identifiées comme ar-.riCociêSM dans le développement ds la pathologie. En résumé, nous avons montré que la voie de la signalisation Notch contrôle la régulation précise de la différenciation des cellules Th17 en limitant leur différenciation, mais en promouvant sélectivement leur relâchement en cytokines associés aux cellules Th17 par l'intermédiaire de mécanismes dépendant de Notch, qui restent toujours à déterminer. -- Lors d'une réponse immunitaire et grâce à la reconnaissance antigénique, les lymphocytes CD4+ T naïfs prolifèrent, puis se différencient en CD4+ T auxiliaires ("T helper" ou Th) fonctionnellement distincts. Chaque sous-population de lymphocytes T auxiliaires exprime des facteurs de transcription et des cytokines spécifiques qui coordonnent une réponse immunitaire contre différents pathogènes. Les mécanismes liés à la différenciation des lymphocytes CD4+ T auxiliaires sont complexes et régulés. Une mauvaise régulation de la différenciation des lymphocytes CD4+ T auxiliaires peut conduire à des maladies auto-immunes, mais également à des processus inflammatoires. Parmi les facteurs influençant la différenciation des lymphocytes T auxiliaires, la voie de signalisation Notch a été identifiée comme ayant un rôle dans la différenciation et la fonction des différents sous-types de cellules CD4+ T auxiliaires. La voie de signalisation Notch est une voie évolutivement conservée, qui est impliquée dans la signalisation entre les cellules, mais également dans de nombreux processus de décisions cellulaires. Quelle est l'implication de la voie de signalisation Notch dans la différenciation des lymphocytes CD4+ en sous-types de cellules CD4+T auxiliaires et comment cette voie agit dans ce processus, sont des questions débattues. Les cellules T auxiliaires 17 (Th17) sont une sous-population distincte de lymphocytes CD4+. Elles jouent un rôle important dans la défense immunitaire contre les bactéries extracellulaires et les champignons. Une dérégulation de la réponse des cellules Th17 a été associée à des maladies auto-immunes et à l'inflammation. Les cellules Th17 sont définies par l'expression du facteur de transcription RAR-related orphan receptor (ROR)yT et des cytokines comme IL-17A, IL-17F. Le rôle de la voie de signalisation Notch dans la différenciation des cellules Th17 a été principalement démontré dans des études expérimentales in vitro. Malgré tout, les conditions expérimentales exactes dans lesquelles la voie de signalisation de Notch pourrait être impliquée dans la différenciation des cellules Th17, mais également le rôle de Notch dans ce processus ne sont pas encore clairement élucidés. Afin de mieux définir comment la voie de signalisation Notch est impliquée dans la différenciation des cellules Th17, nous avons utilisé des souris avec une déficience spécifique dans les cellules T des récepteurs Notchl et Notch2 (N1 N2ACD4Cre) ou du répresseur transcriptionnel de Notch RBP-JK (RBP-JACD4CRE). Nous avons montré que lorsque la voie de signalisation Notch est déficiente, les niveaux d'ARN messager (ARNm) de RORyT et de IL-17 sont augmentés dans les cellules Th17 pendant leur différenciation in vitro. Cet effet de Notch sur la transcription apparaît être facultatif lorsque les conditions environnementales sont en excès in vitro. Après immunisation avec un adjuvant qui induit principalement une réponse des cellules Th17, nous avons observé que les niveaux de ARNm de IL-17A et aussi de IL-17A intracellulaire au niveau protéinique étaient augmentés dans les ganglions drainants dans les cellules CD4+ Notch déficientes. Ces résultats suggèrent que Notch pourrait réguler négativement l'expression de IL- 17 au niveau transcriptionnel mais également protéinique. Malgré des niveaux plus élevés de IL- 17 ARNm et aussi IL-17A intracellulaire dans les cellules T Notch déficientes, le relâchement en cytokines Th17 est profondément diminué indiquant un rôle de la voie de signalisation Notch dans ces processus de sécrétion. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous avons observé que le rôle de Notch dans ia différenciation dss cellules Ti,17 et dans leurs fonctions effectrices était dépendant du contexte dans d'autres modèles expérimentaux, qui ont été rapportés comme une réponse induisant des cellules Th17. En résumé, nos données montrent que la voie de la signalisation Notch contrôle la régulation précise de la différenciation des cellules Th17 en limitant leur différenciation mais en promouvant sélectivement le relâchement en cytokines associées aux cellules Th17 par des mécanismes dépendant de Notch qui restent toujours à déterminer. Par conséquent, l'inhibition de la voie de signalisation Notch pourrait être utilisée dans des situations inflammatoires ou d'auto-immunité où la réponse des cellules Th17 est exacerbée.

Information, learning, and risk in financial markets

Cette thèse comprend trois essais qui abordent l'information le processus d'ap-prentissage ainsi que le risque dans les marchés finances. Elle se concentre d'abord sur les implications à l'équilibre de l'hétérogénéité des agents à travers un processus d'apprentissage comprtemental et de mise à jour de l'information. De plus, elle examine les effets du partage des risques dans un reseau entreprise-fournisseur. Le premier chapitre étudie les effets du biais de disponibili sur l'évaluation des actifs. Ce biais décrit le fait que les agents surestiment l'importance de l'information acquise via l'expérience personnelle. L'hétérogénéité restante des différentes perceptions individuelles amène à une volonté d'échanges. Conformé¬ment aux données empiriques, les jeunes agents échangent plus mais en même temps souffrent d'une performance inférieure. Le deuxième chapitre se penche sur l'impact qu'ont les différences de modelisation entre les agents sur leurs percevons individuelles du processus de prix, dans le contexte des projections de modèles. Les agents sujets à un biais de projection pensent être représentatifs et interprètent les opinions des autres agents comme du bruit. Les agents, avec des modèles plus persistants, perçoivent que les prix réagissent de façon excessive lors des périodes de turbulence. Le troisième chapitre analyse l'impact du partage des risques dans la relation entreprise-fournisseur sur la décision optimale de financement de l'entreprise. Il étudie l'impact sur l'optimisation de la structure du capital ainsi que sur le coût du capital. Les résultats indiquent en particulier qu'un fournisseur avec un effet de levier faible est utile pour le financement d'un nouveau projet d'investissement. Pour des projets très rentables et des fournisseurs à faible effet de levier, le coût des capitaux propres de l'entreprise peut diminuer.

The reform of the European Energy Tax Directive reform : effect on prices

[spa] Para hacer frente a los riesgos relacionados con la contaminación atmosférica, es ampliamente aceptada la necesidad de instrumentos de política encaminados a reducir las emisiones. La intervención tiene por objeto reducir las conductas contaminantes y incentivar una conducta más respetuosa y el uso de tecnologías más eficientes. La Unión Europea cuenta con dos importantes mecanismos económicos para el control de emisiones a escala europea: la directiva sobre los impuestos energéticos, un instrumento de fiscalidad ambiental aprobado en 2003 que afecta el precio de los productos energéticos, y el sistema de comercio de los derechos de emisiones, introducido en 2005, que afecta directamente a la cantidad de emisiones de CO2. En 2011, la Comisión Europea propuso una nueva versión de la directiva sobre los impuestos energéticos. El objetivo principal de la propuesta es aumentar la eficacia del instrumento a través de una mayor presión fiscal sobre los productos energéticos y de coordinar este instrumento de fiscalidad medioambiental con el sistema de comercio de los derechos de emisiones, para establecer una señal de precio de CO2 coherente para todos los sectores. Sin embargo, en mayo de 2012 el Parlamento Europeo bloqueó la propuesta de la nueva versión del impuesto, y el proceso de actualización se detuvo. La preocupación principal parecía ser el efecto de dicha propuesta en la competitividad, en particular para los sectores que serían los más afectados dado el uso intensivo de los productos energéticos, como el sector del transporte. El objetivo de este estudio es analizar el efecto que la reforma de la directiva sobre los impuestos energéticos podría tener sobre el nivel de precios, en particular en los países de la Unión Europea donde esta reforma implicaría un aumento de los impuestos energéticos. Utilizando datos del proyecto “World Input-Output Database”, la principal conclusión es que el nuevo sistema de impuestos energéticos tendría un impacto muy bajo sobre los precios. Por lo tanto, dado que los precios no serían fuertemente afectados por la reforma, no habrá inconvenientes para la competitividad y implicaciones en términos de distribución, pero, por otro lado, este resultado también implica una baja capacidad de esta reforma para provocar cambios en el consumo y la producción hacia menos presiones ambientales.

Populaation monimuotoisuuden mittaaminen liukulukukoodatuissa evoluutioalgoritmeissa

Diplomityössä esitetään menetelmä populaation monimuotoisuuden mittaamiseen liukulukukoodatuissa evoluutioalgoritmeissa, ja tarkastellaan kokeellisesti sen toimintaa. Evoluutioalgoritmit ovat populaatiopohjaisia menetelmiä, joilla pyritään ratkaisemaan optimointiongelmia. Evoluutioalgoritmeissa populaation monimuotoisuuden hallinta on välttämätöntä, jotta suoritettu haku olisi riittävän luotettavaa ja toisaalta riittävän nopeaa. Monimuotoisuuden mittaaminen on erityisen tarpeellista tutkittaessa evoluutioalgoritmien dynaamista käyttäytymistä. Työssä tarkastellaan haku- ja tavoitefunktioavaruuden monimuotoisuuden mittaamista. Toistaiseksi ei ole ollut olemassa täysin tyydyttäviä monimuotoisuuden mittareita, ja työn tavoitteena on kehittää yleiskäyttöinen menetelmä liukulukukoodattujen evoluutioalgoritmien suhteellisen ja absoluuttisen monimuotoisuuden mittaamiseen hakuavaruudessa. Kehitettyjen mittareiden toimintaa ja käyttökelpoisuutta tarkastellaan kokeellisesti ratkaisemalla optimointiongelmia differentiaalievoluutioalgoritmilla. Toteutettujen mittareiden toiminta perustuu keskihajontojen laskemiseen populaatiosta. Keskihajonnoille suoritetaan skaalaus, joko alkupopulaation tai nykyisen populaation suhteen, riippuen lasketaanko absoluuttista vai suhteellista monimuotoisuutta. Kokeellisessa tarkastelussa havaittiin kehitetyt mittarit toimiviksi ja käyttökelpoisiksi. Tavoitefunktion venyttäminen koordinaattiakseleiden suunnassa ei vaikuta mittarin toimintaan. Myöskään tavoitefunktion kiertäminen koordinaatistossa ei vaikuta mittareiden tuloksiin. Esitetyn menetelmän aikakompleksisuus riippuu lineaarisesti populaation koosta, ja mittarin toiminta on siten nopeaa suuriakin populaatioita käytettäessä. Suhteellinen monimuotoisuus antaa vertailukelpoisia tuloksia riippumatta parametrien lukumäärästä tai populaation koosta.

Comparison of different methods to forecast hospital bed needs

Objectives : This study compares three methods to forecast the number of acute somatic hospital beds needed in a Swiss academic hospital over the period 2010-2030. Design : Information about inpatient stays is provided through a yearly mandatory reporting of Swiss hospitals, containing anonymized data. Forecast of the numbers of beds needed compares a basic scenario relying on population projections with two other methods in use in our country that integrate additional hypotheses on future trends in admission rates and length of stay (LOS).

Perehdyttämisen kehittäminen sosialisaation näkökulmasta. Case: Oy Veikkaus Ab.

Tutkielman tavoitteena on perehdyttämisen kehittäminen sosialisaation näkökulmasta. Työn kohdeorganisaationa on Oy Veikkaus Ab ja tutkimusta varten haastatellaan 17 uutta tai uudehkoa Veikkauksen työntekijää. Tutkimusmenetelmänä käytetään kvalitatiivisia teema-haastatteluja, joiden avulla pyritään hankkimaan tulokkaiden näkemyksiä ja mielipiteitä omasta perehdytyksestään ja sopeutumisprosessistaan. Sosialisaation näkökulma laajentaa perehdyttämisen käsitettä ja muuttaa sen merkitystä organisaatiolle. Monet haastatelluista tulokkaista kokevat muut ihmiset ja sosiaalisen vuorovaikutuksen tärkeiksi sopeutumiselleen. Lisäksi sosialisaatioprosessissa tulokkaan tulee sopeutua uuteen työhön, ryhmään sekä organisaatioon ja nämä tasot tulee huomioida myös perehdyttämisessä. Haastateltujen kertomusten perusteella Veikkauksen perehdyttämisen toteuttaminen näyttää tällä hetkellä vaihtelevan melko paljon. Tulevaisuuden tärkeimpiä kehittämiskohteita ovat sosialisaatiota tukevien toimenpiteiden kehittäminen ja tulokkaiden erilaisuuden sekä organisatoristen erikoistilanteiden koordinoiminen.

Reply to 'Sources of uncertainties in cod distribution models'

Ingvaldsen et al. comment on our study assessing global fish interchanges between the North Atlantic and Pacific oceans for more than 500 species during the entire 21st century. They propose that discrepancies between our model projections and observed data for cod in the Barents Sea are the result of the choice of Atmosphere-Ocean General Circulation Models (AOGCMs). We address this assertion here, re-running the cod model with additional observation data from the Barents Sea1, 3, and show that the lack of open-access, archived data for the Barents Sea was the primary cause of local prediction mismatch. This finding recalls the importance of systematic deposit of biodiversity data in global databases

Toimitusketjun kehittäminen logistiikkaintegraattorin avulla

Globaalissa taloudessa yritysten rakenteet ovat kehittyneet yhteistyöverkostoiksi, joissa yritykset pyrkivät keskittymään ydinosaamiseensa ja tuottamaan muut toiminnot yhteistyökumppaneilla. Nykyisin yhä suurempi osa myös logistisista toiminnoista tuotetaan kolmansilla osapuolilla. Logistiikan piirissä saavutettavat synergiaedut ovat suuret ja monet yritykset niitä ovat myös jo saavuttaneet. Menestyksekkäät esimerkit ulkoistamisista ja toisaalta kehittyvän tietotekniikan tuomat uudet toimintamahdollisuudet johtavat ulkoistamisen, 3PL toiminnan, entistäkin suurempaan suosioon. Ongelmaksi on yrityksille muodostunut yhteistyökumppaneiden suuri määrä. Kun ydinosaamisalueen ulkopuolisia tehtäviä on jaettu useille eri yritykselle, tulee yhteistyöverkoston hallinnasta haasteellinen tehtävä, ja siihen vaaditaan kalliita tietojärjestelmiä. Kustannusten säästö saattoi kuitenkin olla ulkoistaneen yrityksen motiivi! Kaiken lisäksi toimitusketjun hallinnan periaatteiden mukaisesti tiukka toimitusketjun sisäinen koordinointi on välttämättömyys arvoprosessin tehokkuuudelle. Tutkimuksen tarkoituksena on selvittää 4PL toimintamallin logiikka, sekä kuinka sitä voidaan käyttää ratkaisemaan 3PL toiminnan ongelmakohtia. Case osuudessa esitellään kahden haastateluin selvitetyn logistiikkaintegraattorin toiminta ja tarkastellaan niiden toiminnan pohjalta teoreettista mallia. Tutkimuksen toisena päätavoitteena on selvittää toimitusketjun hallinnan periaatteet kehitettäessä toimitusketjua sekä tutkia 4PL toimintamallia näiden teorioiden valossa. Tutkielmassa esitetään toimitusketjun hallinnan integraatiofilosofian mukaiset periaatteet, jossa integroidaan toimitusketjun 8 avainprosessia. Tutkimuksen tulokset osoittavat, että joint venture yrityksenä perustettavan logistiikkaintegraattorin käyttö toimitusketjussa voi parantaa ennenkaikkea koordinointiongelmia, pienentää logistisia kustannuksia, sekä tehokkaasti vähentää niitä ongelmia, joita kolmannen osapuolen palveluntarjoajien käyttö yritykselle aiheuttaa. Tutkimuksessa esitetään myös kuinka logistiikkaintegraattorin toimintaperiaatteita voidaan laajentaa arvoketjuintegraattoriksi ja kuinka se voi auttaa toimitusketjun avainprosessien integroinnissa, synergiaetujen hyödyntämisessä ja koko toimitusketjun tehokkaassa hallinnassa.

Virtuaalinen hankinta ja varastonhallinta metsäteollisuuden palveluyrityksessä

Tutkimuksen tavoitteena oli tarkastella virtuaalisen hankinnan ja varastonhallinnan mahdollisuuksia metsäteollisuuden palveluyrityksessä, jolla on toimipisteitä usealla paikkakunnalla. Virtuaalisella hankinnalla ja varastonhallinnalla tarkoitetaan tässä työssä fyysisestä paikasta riippumatonta hankintatoimintaa ja varastonhallintaa. Tutkimus on kvalitatiivinen tapaustutkimus. Tutkimuksessa selvitettiin organisoinnin teorian avulla, millaisia mahdollisuuksia tai ongelmia voi ilmetä, mikäli hankinta ja varastojen hallinta suoritetaan toiselta paikkakunnalta. Tutkimuksen teoriaosa käsitteli hankintatoiminnan organisointia ja keskittämisen ja hajauttamisen valintaa sekä yhteishankintaa. Lisäksi käsiteltiin hankinnassa käytettävää informaatioteknologiaa ja erityisesti toiminnanohjausjärjestelmiä, joiden avulla virtuaalinen hankinta on mahdollista. Empiirisessä osuudessa selvitettiin yrityksen hankintaorganisaatiota ja työnjakoa sekä hankinnan ja varastoinnin prosesseja paikkakunnittain. Tutkimuksen tuloksena saatiin selville, että täydellisen hankintojen keskittämisen sijaan, yritykselle parempi vaihtoehto on hankintojen keskitetty koordinointi.

Suorituskyvyn mittausjärjestelmän suunnittelu ja toteutus tietoliikennepalveluja toimittavassa yrityksessä –Case Telekolmio Oy

Työn tavoitteena oli selvittää, miten kohdeyrityksen tulisi mitata suorituskykyään. Tutkielma toteutettiin toiminta-analyyttiseen lähestymistapaan kuuluvana toimintatutkimuksena. Kohdeyrityksestä valittiin yksi osasto, jolle suunniteltiin ja toteutettiin operatiivinen suorituskykymittaristo. Tämän projektin aikana pyrittiin keräämään kokemuksia, joista olisi hyötyä muiden osastojen ja koko yrityksen mittaristojen rakentamisessa.Työn teoriaosan alussa suorituskyvyn mittaus liitetään osaksi laajempaa johdon laskentatoimen käsitettä. Tämän jälkeen käsitellään tarkemmin mittariston rakentamisen teoriaa. Yksittäiset operatiiviset suorituskykymittarit johdetaan yrityksen strategiasta. Mittareiden välisten riippuvuussuhteiden esittäminen havainnollisesti helpottaa mittariston suunnittelua. Rajoituksia mittarivalinnoille asettavat yrityksen käytössä olevat tietojärjestelmät sekä henkilökunnan tottumukset kirjata työskentelyynsä liittyviä tietoja järjestelmiin.Tutkimuksen perusteella voidaan todeta, että mittariston suunnitteluryhmään tulisi valita toiminnan kehittämisestä kiinnostuneita henkilöitä. Resurssit on arvioitava huolella ja tarpeen vaatiessa voidaan turvautua ulkopuolisen suunnittelijan apuun. Eri osastojen ja koko yrityksen suorituskykymittaristojen rakentamista koordinoimaan tulee nimetä henkilö, joka varmistaa tiedonkulun eri suunnitteluryhmien välillä.

Statistical mechanics of multi-edge networks

Statistical properties of binary complex networks are well understood and recently many attempts have been made to extend this knowledge to weighted ones. There are, however, subtle yet important considerations to be made regarding the nature of the weights used in this generalization. Weights can be either continuous or discrete magnitudes, and in the latter case, they can additionally have undistinguishable or distinguishable nature. This fact has not been addressed in the literature insofar and has deep implications on the network statistics. In this work we face this problem introducing multiedge networks as graphs where multiple (distinguishable) connections between nodes are considered. We develop a statistical mechanics framework where it is possible to get information about the most relevant observables given a large spectrum of linear and nonlinear constraints including those depending both on the number of multiedges per link and their binary projection. The latter case is particularly interesting as we show that binary projections can be understood from multiedge processes. The implications of these results are important as many real-agent-based problems mapped onto graphs require this treatment for a proper characterization of their collective behavior.

A spatial modelling framework for assessing climate change impacts on freshwater ecosystems: Response of brown trout (Salmo trutta L.) biomass to warming water temperature

Mountain regions worldwide are particularly sensitive to on-going climate change. Specifically in the Alps in Switzerland, the temperature has increased twice as fast than in the rest of the Northern hemisphere. Water temperature closely follows the annual air temperature cycle, severely impacting streams and freshwater ecosystems. In the last 20 years, brown trout (Salmo trutta L) catch has declined by approximately 40-50% in many rivers in Switzerland. Increasing water temperature has been suggested as one of the most likely cause of this decline. Temperature has a direct effect on trout population dynamics through developmental and disease control but can also indirectly impact dynamics via food-web interactions such as resource availability. We developed a spatially explicit modelling framework that allows spatial and temporal projections of trout biomass using the Aare river catchment as a model system, in order to assess the spatial and seasonal patterns of trout biomass variation. Given that biomass has a seasonal variation depending on trout life history stage, we developed seasonal biomass variation models for three periods of the year (Autumn-Winter, Spring and Summer). Because stream water temperature is a critical parameter for brown trout development, we first calibrated a model to predict water temperature as a function of air temperature to be able to further apply climate change scenarios. We then built a model of trout biomass variation by linking water temperature to trout biomass measurements collected by electro-fishing in 21 stations from 2009 to 2011. The different modelling components of our framework had overall a good predictive ability and we could show a seasonal effect of water temperature affecting trout biomass variation. Our statistical framework uses a minimum set of input variables that make it easily transferable to other study areas or fish species but could be improved by including effects of the biotic environment and the evolution of demographical parameters over time. However, our framework still remains informative to spatially highlight where potential changes of water temperature could affect trout biomass. (C) 2015 Elsevier B.V. All rights reserved.-

Role of basic calcium phosphate crystals in osteoarthritis

L'arthrose est une maladie dégénérative des articulations due à une dégradation progressive du cartilage. La calcification de l'articulation (essentiellement due à des dépôts de cristaux de phosphate de calcium basique -cristaux BCP-) est une caractéristique de cette maladie. Cependant, le rôle des cristaux BCP reste à déterminer. Nous avons tout d'abord déterminé en utilisant des cultures primaires de chondrocytes que les cristaux de BCP induisaient la production de la cytokine IL-6, via une signalisation intracellulaire implicant les kinase Syk, PI3 et Jak et Stat3. Les cristaux de BCP induisent également la perte de protéoglycanes et l'expression de IL-6 dans des explants de cartlage humain et ces deux effets peuvent être bloqués par un inhibiteur de IL-6, le Tocilizumab. Par ailleurs, nous avons trouvé que l'IL-6 ajouté à des chondrocytes, favorisait la formation de cristax de BCP et augmentait l'expression de gènes impliqués dans le processus de minéralisation : Ank (codant pour un transporteur de pyrophooshate), Annexin5 (codant pour un canal calcique) et Pit-1 (codant pour un transporteur de phoshate). In vivo, les cristaux de BCP injectés dans l'articulation de souris induisent une érosion du cartilage. Dans un modèle murin d'arthrose du genou induit par ménisectomie, nous avons observé la formation progressive de cristaux de BCP. Fait intéressant, la présence de ces cristaux dans l'articulation précédait la destruction du cartilage. Un agent susceptible de bloquer les calcifications tel que le sodium thiosulfate (STS), administré à des souris ménisectomisées, inhibait le dépôt intra-articulaire de ces cristaux ainsi que l'érosion du cartilage. Nous avons identifié ainsi un cercle vicieux dans l'arthrose, les cristaux induisant l'interleukine-6 et l'interleukine-6 induisant la formation de ces cristaux. Nous avons étudié si on pouvait bloquer cette boucle cristaux de BCP-IL6 soit par des agents décalcifiants, soit par des inhibiteurs d'IL-6. In vitro, des anticorps anti IL- 6 ou des inhibiteurs de signalisation, inhibaient significativement IL-6 et la minéralisation induite par IL-6. De même le STS inhibait la formation de ces cristaux et la production de l'IL-6. Tout récemment, nous avons trouvé que des inhibiteurs de la xanthine oxidoréductase étaient aussi capables d'inhiber à la fois la production d'IL-6 et la minéralization des chondrocytes. Finalement, nous avons pu exclure un rôle du système IL-1 dans le modèle d'arthrose induite par ménisectomie, les souris déficientes pour IL-1a/ß, MyD88 et l'inflammasome NLRP3 n'étant pas protégées dans ce modèle d'arthrose. L'ensemble de nos résultats montre que les cristaux BCP sont pathogéniques dans l'arthrose et qu'un inhibiteur de minéralisation tel que le STS ou un inhibiteur de l'interleukine-6 constitueraient des nouvelles thérapies pour l'arthrose. -- Osteoarthritis (OA), the most common degenerative disorder of the joints, results from an imbalance between the breakdown and repair of the cartilage and surrounding articular structures. Joint calcification (essentially due to basic calcium phosphate (BCP) crystal deposition) is a characteristic feature of OA. However, the role of BCP crystal deposition in the pathogenesis of OA remains unclear[1][1]. We first demonstrated that in primary murine chondrocytes exogenous BCP crystals led to IL-6 up-modulation and that BCP crystal signaling pathways involved Syk and PI3 kinases, and also gp130 associated molecules, Jak2 and Stat3. BCP crystals also induced proteoglycan loss and IL-6 expression in human cartilage expiants, (which were significantly reduced by an IL-6 inhibitor). In addition, we found that in chondrocytes exogenous IL-6 promoted calcium-containing crystal formation and up- regulation of genes codifying for proteins involved in the calcification process: the inorganic pyrophosphate transport channel Ank, the calcium channel Annexinö and the sodium/phosphate cotransporter Piti. In vivo, BCP crystals injected into murine knee joints induced cartilage erosion. In the menisectomy model, increasing deposits, identified as BCP crystals, were progressively observed around the joint before cartilage erosion. These deposits strongly correlated with cartilage degradation and IL-6 expression. These results demonstrated that BCP crystals deposition and IL-6 production are mutually reinforcing in the osteoarthritic pathogenic process. We then investigated if we could block the BCP-IL6 loop by either targeting IL-6 production or BCP crystal deposits. Treatment of chondrocytes with anti-IL-6 antibodies or inhibitors of IL-6- signaling pathway significantly inhibited IL-6-induced crystal formation. Similarly, sodium thiosulfate (STS), a well-known systemic calcification inhibitor, decreased crystal deposition as well as HA-induced IL-6 secretion in chondrocytes and, in vivo, it decreased crystal deposits size and cartilage erosion in menisectomized knees. Interestingly, we also found that xanthine-oxidoreductase (XO) inhibitors inhibited both IL-6 production and calcium crystal depositis in chondrocytes. We began to unravel the mechanisms involved in this coordinate modulation of IL-6 and mineralization. STS inhibited Reactive Oxygen Species (ROS) generation and we are currently investigating whether XO represents a major source of ROS in chondrocyte mineralization. Finally, we ruled out that IL-1 activation/signaling plays a role in the murine model of OA induced by menisectomy, as IL-1a/ß, the IL-1 R associated molecule MyD88 and NLRP3 inflammasome deficient mice were not protected in this model of OA. Moreover TLR-1, -2, -4,-6 deficient mice had a phenotype similar to that of wild-type mice. Altogether our results demonstrated a self-amplification loop between BCP crystals deposition and IL-6 production, which represents an aggravating process in OA pathogenesis. As currently prescribed OA drugs are addressing OA symptoms,our results highlight a potential novel treatment strategy whereby inhibitors of calcium- containing crystal formation and IL-6 could be combined to form the basis of a disease modifying treatment and alter the course of OA.