The BTB/POZ Transcription Factor Miz-1 Is Required To Regulate The Commitment, Survival And Differentiation Of Early B And T Cell Lineages

Les lymphocytes B et T sont issus de cellules progénitrices lymphoïdes de la moelle osseuse qui se différencient grâce à l’action de facteurs de transcription, cytokines et voies de signalisation, dont l’interleukine-7 (IL-7)/IL-7 récepteur (IL-7R). Le facteur de transcription c-Myc est exprimé par les cellules lymphoïdes et contrôle leur croissance et leur différenciation. Cette régulation transcriptionnelle peut être coordonnée par le complexe c-Myc/Myc-Interacting Zinc finger protein-1 (Miz-1). Le but de ce projet était de comprendre les mécanismes qui impliquent Miz-1 et le complexe c-Myc/Miz-1 dans le développement des lymphocytes B et T. Pour réaliser ce projet, des souris déficientes pour le domaine de transactivation de Miz-1 (Miz-1POZ) et des souris à allèles mutantes pour c-MycV394D, mutation qui empêche l’interaction avec Miz-1, ont été générées. La caractérisation des souris Miz 1POZ a démontré que l’inactivation de Miz-1 perturbe le développement des lymphocytes B et T aux stades précoces de leur différenciation qui dépend de l’IL-7. L’analyse de la cascade de signalisation IL-7/IL-7R a montré que ces cellules surexpriment la protéine inhibitrice SOCS1 qui empêche la phosphorylation de STAT5 et perturbe la régulation à la hausse de la protéine de survie Bcl-2. De plus, Miz-1 se lie directement au promoteur de SOCS1 et contrôle son activité. En plus de contrôler l’axe IL-7/IL-7R/STAT5/Bcl-2 spécifiquement aux stades précoces du développement afin d’assurer la survie des progéniteurs B et T, Miz-1 régule l’axe EBF/Pax-5/Rag-1/2 dans les cellules B afin de coordonner les signaux nécessaires pour la différenciation des cellules immatures. La caractérisation des souris c-MycV394D a montré, quant à elle, que les fonctions de Miz-1 dans les cellules B et T semblent indépendantes de c-Myc. Les cellules T des souris Miz-1POZ ont un défaut de différenciation additionnel au niveau de la -sélection, étape où les signaux initiés par le TCR remplacent ceux induits par IL-7 pour assurer la prolifération et la différenciation des thymocytes en stades plus matures. À cette étape du développement, une forme fonctionnelle de Miz-1 semble être requise pour contrôler le niveau d’activation de la voie p53, induite lors du processus de réarrangement V(D)J du TCR. L’expression de gènes pro-apoptotiques PUMA, NOXA, Bax et du régulateur de cycle cellulaire p21CIP1 est régulée à la hausse dans les cellules des souris Miz-1POZ. Ceci provoque un débalancement pro-apoptotique qui empêche la progression du cycle cellulaire des cellules TCR-positives. La survie des cellules peut être rétablie à ce stade de différenciation en assurant une coordination adéquate entre les signaux initiés par l’introduction d’un TCR transgénique et d’un transgène codant pour la protéine Bcl-2. En conclusion, ces études ont montré que Miz-1 intervient à deux niveaux du développement lymphoïde: l’un précoce en contrôlant la signalisation induite par l’IL-7 dans les cellules B et T, en plus de l’axe EBF/Pax-5/Rag-1/2 dans les cellules B; et l’autre tardif, en coordonnant les signaux de survie issus par le TCR et p53 dans les cellules T. Étant donné que les thymocytes et lymphocytes B immatures sont sujets à plusieurs rondes de prolifération, ces études serviront à mieux comprendre l’implication des régulateurs du cycle cellulaire comme c-Myc et Miz-1 dans la génération des signaux nécessaires à la différenciation non aberrante et à la survie des ces cellules. Enfin, les modèles expérimentaux, souris déficientes ou à allèles mutantes, utilisés pour ce travail permettront de mieux définir les bases moléculaires de la transformation maligne des lymphocytes B et T et de révéler les mécanismes conduisant au lymphome.

Alternative splicing by hnRNP L as a new modulator of hematopoietic cell differentiation, survival and migration

Les modifications post-transcriptionnelles de l’ARN messager (ARNm), comme l’épissage alternatif, jouent un rôle important dans la régulation du développement embryonnaire, de la fonction cellulaire et de l’immunité. De nouvelles évidences révèlent que l’épissage alternatif serait également impliqué dans la régulation de la maturation et de l’activation des cellules du système hématopoïétique. Le facteur hnRNP L a été identifié comme étant le principal régulateur de l’épissage alternatif du gène codant pour le récepteur CD45 in vitro. Le récepteur CD45 est une tyrosine phosphatase exprimée par toutes les cellules du système hématopoïétique qui contrôle le développement et l’activation des lymphocytes T. Dans un premier temps, nous avons étudié la fonction du facteur hnRNP L dans le développement des lymphocytes T et dans l’épissage de l’ARNm de CD45 in vivo en utilisant des souris dont le gène de hnRNP L a été supprimé spécifiquement dans les cellules T. La délétion de hnRNP L dans les thymocytes résulte en une expression aberrante des différents isoformes de CD45 avec une prédominance de l'isoforme CD45RA qui est généralement absent dans le thymus. Une conséquence de la délétion de hnRNP L est une diminution de la cellularité du thymus causée par un blocage partiel du développement des cellules pré-T au stade DN4. Cette réduction du nombre de cellules dans le thymus n’est pas liée à une hausse de la mort cellulaire. Les thymocytes déficients pour hnRNP L démontrent plutôt une prolifération augmentée comparée aux thymocytes sauvages due à une hyper-activation des kinases Lck, Erk1/2 et Akt. De plus, la délétion de hnRNP L dans le thymus cause une perte des cellules T en périphérie. Les résultats des expériences in vitro suggèrent que cette perte est principalement due à un défaut de migration des thymocytes déficients pour hnRNP L du thymus vers la périphérie en réponse aux chimiokines. L’épissage alternatif de CD45 ne peut expliquer ce phénotype mais l’identification de cibles par RNA-Seq a révélé un rôle de hnRNP L dans la régulation de l’épissage alternatif de facteurs impliqués dans la polymérisation de l’actine. Dans un second temps, nous avons étudié le rôle de hnRNP L dans l’hématopoïèse en utilisant des souris dont la délétion de hnRNP L était spécifique aux cellules hématopoïétiques dans les foies fœtaux et la moelle osseuse. L’ablation de hnRNP L réduit le nombre de cellules progénitrices incluant les cellules progénitrices lymphocytaires (CLPs), myéloïdes (CMPs, GMPs) et mégakaryocytes-érythrocytaires (MEPs) et une perte des cellules hématopoïétiques matures. À l’opposé des cellules progénitrices multipotentes (MPPs) qui sont affectées en absence de hnRNP L, la population de cellules souches hématopoïétiques (HSCs) n’est pas réduite et prolifère plus que les cellules contrôles. Cependant, les HSCs n’exprimant pas hnRNP L sont positives pour l'Annexin V et expriment CD95 ce qui suggère une mort cellulaire prononcée. Comme pour les thymocytes, une analyse par RNA-Seq des foies fœtaux a révélé différents gènes cibles de hnRNP L appartenant aux catégories reliées à la mort cellulaire, la réponse aux dommages à l’ADN et à l’adhésion cellulaire qui peuvent tous expliquer le phénotype des cellules n’exprimant pas le gène hnRNP L. Ces résultats suggèrent que hnRNP L et l’épissage alternatif sont essentiels pour maintenir le potentiel de différenciation des cellules souches hématopoïétiques et leur intégrité fonctionnelle. HnRNP L est aussi crucial pour le développement des cellules T par la régulation de l’épissage de CD45 ainsi que pour leur migration.

Validation des modèles statistiques tenant compte des variables dépendantes du temps en prévention primaire des maladies cérébrovasculaires

L’intérêt principal de cette recherche porte sur la validation d’une méthode statistique en pharmaco-épidémiologie. Plus précisément, nous allons comparer les résultats d’une étude précédente réalisée avec un devis cas-témoins niché dans la cohorte utilisé pour tenir compte de l’exposition moyenne au traitement : – aux résultats obtenus dans un devis cohorte, en utilisant la variable exposition variant dans le temps, sans faire d’ajustement pour le temps passé depuis l’exposition ; – aux résultats obtenus en utilisant l’exposition cumulative pondérée par le passé récent ; – aux résultats obtenus selon la méthode bayésienne. Les covariables seront estimées par l’approche classique ainsi qu’en utilisant l’approche non paramétrique bayésienne. Pour la deuxième le moyennage bayésien des modèles sera utilisé pour modéliser l’incertitude face au choix des modèles. La technique utilisée dans l’approche bayésienne a été proposée en 1997 mais selon notre connaissance elle n’a pas été utilisée avec une variable dépendante du temps. Afin de modéliser l’effet cumulatif de l’exposition variant dans le temps, dans l’approche classique la fonction assignant les poids selon le passé récent sera estimée en utilisant des splines de régression. Afin de pouvoir comparer les résultats avec une étude précédemment réalisée, une cohorte de personnes ayant un diagnostique d’hypertension sera construite en utilisant les bases des données de la RAMQ et de Med-Echo. Le modèle de Cox incluant deux variables qui varient dans le temps sera utilisé. Les variables qui varient dans le temps considérées dans ce mémoire sont iv la variable dépendante (premier évènement cérébrovasculaire) et une des variables indépendantes, notamment l’exposition

Statistiques appliquées en chirurgie cardiaque adulte : analyses de survie et applications du “propensity score”

L'objectif principal de ce travail est d’étudier en profondeur certaines techniques biostatistiques avancées en recherche évaluative en chirurgie cardiaque adulte. Les études ont été conçues pour intégrer les concepts d'analyse de survie, analyse de régression avec “propensity score”, et analyse de coûts. Le premier manuscrit évalue la survie après la réparation chirurgicale de la dissection aigüe de l’aorte ascendante. Les analyses statistiques utilisées comprennent : analyses de survie avec régression paramétrique des phases de risque et d'autres méthodes paramétriques (exponentielle, Weibull), semi-paramétriques (Cox) ou non-paramétriques (Kaplan-Meier) ; survie comparée à une cohorte appariée pour l’âge, le sexe et la race utilisant des tables de statistiques de survie gouvernementales ; modèles de régression avec “bootstrapping” et “multinomial logit model”. L'étude a démontrée que la survie s'est améliorée sur 25 ans en lien avec des changements dans les techniques chirurgicales et d’imagerie diagnostique. Le second manuscrit est axé sur les résultats des pontages coronariens isolés chez des patients ayant des antécédents d'intervention coronarienne percutanée. Les analyses statistiques utilisées comprennent : modèles de régression avec “propensity score” ; algorithme complexe d'appariement (1:3) ; analyses statistiques appropriées pour les groupes appariés (différences standardisées, “generalized estimating equations”, modèle de Cox stratifié). L'étude a démontrée que l’intervention coronarienne percutanée subie 14 jours ou plus avant la chirurgie de pontages coronariens n'est pas associée à des résultats négatifs à court ou long terme. Le troisième manuscrit évalue les conséquences financières et les changements démographiques survenant pour un centre hospitalier universitaire suite à la mise en place d'un programme de chirurgie cardiaque satellite. Les analyses statistiques utilisées comprennent : modèles de régression multivariée “two-way” ANOVA (logistique, linéaire ou ordinale) ; “propensity score” ; analyses de coûts avec modèles paramétriques Log-Normal. Des modèles d’analyse de « survie » ont également été explorés, utilisant les «coûts» au lieu du « temps » comme variable dépendante, et ont menés à des conclusions similaires. L'étude a démontrée que, après la mise en place du programme satellite, moins de patients de faible complexité étaient référés de la région du programme satellite au centre hospitalier universitaire, avec une augmentation de la charge de travail infirmier et des coûts.

Anti-VEGFA therapy reduces tumor growth and extends survival in a murine model of ovarian granulosa cell tumor

Les tumeurs des cellules de la granulosa (GCTs) sont des tumeurs avec un potentiel malin ayant tendance à récidiver, provoquant ainsi la mort dans 80% des cas de stade avancé consécutif à une rechute. Bien que les GCTs représentent 5% des tumeurs ovariennes, peu d’études ont évalué les protocoles de traitement adjuvant pour la maladie avancée ou récurrente. Notre but était d’évaluer l’efficacité de la voie de signalisation du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire A (VEGFA) comme cible pour le traitement de la GCT utilisant le modèle murin transgénique Ptentm1Hwu/tm1Hwu; Ctnnb1tm1Mmt/+; Amhr2tm3(cre)Bhr/+ (PCA) qui reproduit le stade avancé de la maladie humaine. Un anticorps anti-VEGFA a été administré une fois par semaine par voie intrapéritonéale (IP) à partir de 3 semaines d’âge. La thérapie anti-VEGFA a permis une réduction de la taille des tumeurs à 6 semaines d’âge (p<0.05) et une prolongation de la survie des animaux traités, lorsque comparé aux animaux contrôles. L’analyse des GCTs a montré une réduction significative de la prolifération cellulaire (p<0.05) et de la densité microvasculaire (p<0.01) mais aucune différence significative n’a été détectée dans l’apoptose cellulaire. p44/p42 MAPK, un effecteur de la signalisation pour le récepteur 2 de VEGFA (VEGFR2) associé à la prolifération cellulaire, était moins activé dans les tumeurs traitées (p<0.05). Par contre, l’activation d’AKT, un effecteur impliqué dans la survie cellulaire, était similaire d’un groupe à l’autre. Ces résultats suggèrent que l’anticorps anti-VEGFA réduit la prolifération cellulaire et la densité microvasculaire chez les souris PCA par inhibition de la voie de signalisation VEGFR2-MAPK, inhibant ainsi la croissance tumorale. En conclusion, l’efficacité de la thérapie anti- VEGFA mérite d’être évaluée en essais contrôlés randomisés pour le traitement des GCTs chez l’homme.

L’incapacité au travail liée aux troubles musculosquelettiques : aspects théoriques et différences de genre

Introduction : Cette thèse est constituée de trois articles liés les uns aux autres. Le premier s’attache à clarifier les perspectives théoriques et problèmes conceptuels entourant la notion de capacité/incapacité au travail, sa définition et son évolution au fil du temps. Les deuxième et troisième articles visent à évaluer les effets différentiels selon le genre de déterminants du retour au travail (RAT) et de la durée d’indemnisation ainsi que les coûts associés, dans une population de travailleurs indemnisés à long terme pour troubles musculosquelettiques (TMS). Méthodes : Dans le premier article, une revue systématique des définitions de l’(in)capacité au travail et une analyse comparative basée sur la théorisation ancrée débouchent sur une carte conceptuelle intégrative. Dans le second article, une cohorte de 455 adultes en incapacité à long terme pour TMS au dos/cou/membres supérieurs est suivie cinq ans au travers d’entretiens structurés et de données d’indemnisation. Des modèles de Cox stratifiés par genre ont été utilisés pour évaluer la durée jusqu’au premier RAT. Dans le troisième article, une cohorte populationnelle de 13,073 hommes et 9032 femmes en incapacité prolongée pour TMS au dos/cou/membres supérieurs a été suivie pendant trois ans à l’aide de données administratives. Des modèles de Cox stratifiés par genre ont été utilisés pour étudier la durée d’indemnisation et détecter les effets dépendants du temps. Les coûts ont également été examinés. Résultats : Les définitions analysées dans la première étude ne reflètent pas une vision intégrée et partagée de l’(in)capacité au travail. Cependant, un consensus relatif semble émerger qu’il s’agit d’un concept relationnel, résultant de l’interaction de multiples dimensions aux niveaux individuel, organisationnel et sociétal. La seconde étude montre que malgré des courbes de survie jusqu’au RAT similaires entre hommes et femmes (p =0.920), plusieurs déterminants diffèrent selon le genre. Les femmes plus âgées (HR=0.734, par tranches de 10 ans), d’un statut économique perçu comme pauvre (HR=0.625), travaillant ≥40 heures/semaine en ayant des personnes à charge (HR=0.508) et ne connaissant pas l’existence d’un programme de santé et sécurité sur leur lieu de travail (HR=0.598) retournent moins vite au travail, tandis qu’un revenu brut annuel plus élevé (par $10,000) est un facteur facilitant (HR=1.225). Les hommes de plus de 55 ans (HR=0.458), au statut économique perçu comme pauvre (HR=0.653), travaillant ≥40 heures/semaine avec une charge de travail physique perçue élevée (HR=0.720) et une plus grande précarité d’emploi (HR=0.825) retournent moins rapidement au travail. La troisième étude a révélé que trois ans après la lésion, 12.3% des hommes et 7.3% des femmes étaient encore indemnisés, avec un ratio de coûts homme-femme pour l’ensemble des réclamations de 2.1 :1. L’effet de certain prédicteurs (e.g. revenu, siège de lésion, industrie) varie selon le genre. De plus, l’effet de l’âge chez les hommes et l’effet de l’historique d’indemnisation chez les femmes varient dans le temps. Conclusion : La façon de définir l’(in)capacité au travail a des implications importantes pour la recherche, l’indemnisation et la réadaptation. Les résultats confirment également la pertinence d’investiguer les déterminants du RAT et de l’indemnisation selon le genre.

Housing trajectories of individuals found not criminally responsible on account of mental disorder.

Au Canada, les Commissions d'Examen des Troubles Mentaux de chaque province ont la responsabilité de déterminer les conditions de prise en charge des personnes déclarées Non Criminellement Responsables pour cause de Troubles Mentaux (NCRTM) et de rendre, sur une base annuelle une des trois décisions suivantes: a) détention dans un hôpital, b) libération conditionnelle, ou c) libération absolue. Pour favoriser la réinsertion sociale, la libération conditionnelle peut être ordonnée avec la condition de vivre dans une ressource d’hébergement dans la communauté. Parmi les personnes vivant avec une maladie mentale, l’accès aux ressources d’hébergement a été associé à une plus grande stabilité résidentielle, une réduction de nombre et de la durée de séjours d'hospitalisation ainsi qu’une réduction des contacts avec le système judiciaire. Toutefois, l’accès aux ressources d’hébergement pour les personnes trouvées NCRTM est limité, en partie lié à la stigmatisation qui entoure cette population. Il existe peu d’études qui traitent du placement en ressources d’hébergement en psychiatrie légale. Pour répondre à cette question, cette thèse comporte trois volets qui seront présentés dans le cadre de deux manuscrits: 1) évaluer le rôle du placement en ressources d’hébergement sur la réhospitalisation et la récidive chez les personnes trouvées NCRTM; 2) décrire les trajectoires de disposition et de placement en ressources d’hébergement, et 3) mieux comprendre les facteurs associés à ces trajectoires. Les données de la province du Québec du Projet National de Trajectoires d’individus trouvés NCRTM ont été utilisées. Un total de 934 personnes trouvées NCRTM entre le 1er mai 2000 et le 30 avril 2005 compose cet échantillon. Dans le premier manuscrit, l’analyse de survie démontre que les individus placés dans un logement indépendant suite à une libération conditionnelle de la Commission d’Examen sont plus susceptibles de commettre une nouvelle infraction et d’être ré-hospitalisés que les personnes en ressources d’hébergement. Dans le deuxième article, l'analyse de données séquentielle a généré quatre modèles statistiquement stables de trajectoires de disposition et de placement résidentiel pour les 36 mois suivant un verdict de NCRTM: 1) libération conditionnelle dans une ressource d’hébergement (11%), 2) libération conditionnelle dans un logement autonome (32%), 3) détention (43%), et 4) libération absolue (14%). Une régression logistique multinomiale révèle que la probabilité d'un placement en ressource supervisée comparé au maintien en détention est significativement réduite pour les personnes traitées dans un hôpital spécialisé en psychiatrie légale, ainsi que pour ceux ayant commis un délit sévère. D'autre part, la probabilité d’être soumis à des dispositions moins restrictives (soit le logement indépendant et la libération absolue) est fortement associée à des facteurs cliniques tels qu’un nombre réduit d'hospitalisations psychiatriques antérieures, un diagnostic de trouble de l'humeur et une absence de diagnostic de trouble de la personnalité. Les résultats de ce projet doctoral soulignent la valeur protectrice des ressources en hébergement pour les personnes trouvées NCRTM, en plus d’apporter des arguments solides pour une gestion de risque chez les personnes trouvées NCRTM qui incorpore des éléments contextuels de prévention du risque, tel que l’accès à des ressources d’hébergement.

D’un système à l’autre : facteurs de risque d’incidence LSJPA chez les jeunes pris en charge en protection de la jeunesse en raison de troubles de comportement

Le but premier des services de protection de la jeunesse est de mettre fin à une situation de compromission et d’éviter que celle-ci ne se reproduise. Cependant, une meilleure connaissance des facteurs de risque d’incidence LSJPA chez les jeunes pris en charge en raison de leurs comportements problématiques permettrait de mieux identifier et ainsi, d’adapter les interventions chez ceux se révélant être les plus à risque de délinquance juvénile. La présente étude propose donc de décrire l’ampleur et le risque d’incidence c’est-à-dire, l’application d’une sanction ou d’une mesure en vertu de la LSJPA chez ces jeunes et de déterminer, parmi les facteurs associés au jeune et ceux inhérents à l’intervention, quels en sont les meilleurs prédicteurs. Pour ce faire, des données clinico-administratives des 16 centres jeunesse du Québec ont été utilisées. Ainsi, tous les enfants et adolescents dont le dossier a été fermé à la suite d’une première intervention en protection de la jeunesse en raison de troubles de comportement entre le 1er janvier 2005 et le 31 décembre 2009 ont été observés (N = 6 630). Des analyses de survie (modèle Kaplan-Meier) ainsi que des régressions de Cox ont été effectuées. Les résultats indiquent qu’un jeune pris en charge en raison de troubles de comportement a 39,7% de risque de migrer vers les services judiciaires pour adolescents dans les cinq années qui suivent la fermeture de son dossier. Sans grande surprise, les garçons présentent un plus grand risque que leurs homologues féminins. Il appert également que le risque d’incidence varie en fonction du sexe et de la présence de maltraitance lors de la prise en charge initiale. De plus, les facteurs associés à l’usager lui-même semblent avoir un impact plus important sur l’incidence que ceux associés à la prise en charge. Aussi, la récurrence dans les services de protection en raison de troubles de comportement mais également en raison de nouveaux éléments liés à la maltraitance sont au nombre des éléments à surveiller avec beaucoup d’attention puisqu’ils sont fortement liés à une migration vers la LSJPA. Les implications cliniques sont discutées et une ouverture sur de futurs travaux est faite.

Survival in water of Campylobacter jejuni strains isolated from the slaughterhouse

Campylobacter jejuni cause gastroenteritis in humans. The main transmission vector is the consumption or handling of contaminated chicken meat, since chicken can be colonized asymptomatically by C. jejuni. However, water has been implicated as the transmission vector in a few outbreaks. One possibility is the contamination of water effluent by C. jejuni originating from chicken farm. The ability of C. jejuni to be transmitted by water would be closely associated to its ability to survive in water. Therefore, in this study, we have evaluated the ability of reference strains and chickenisolated strains to survive in water. Defined water media were used, since the composition of tap water is variable. We showed that some isolates survive better than others in defined freshwater (Fraquil) and that the survival was affected by temperature and the concentration of NaCl. By comparing the ability of C. jejuni to survive in water with other phenotypic properties previously tested, we showed that the ability to survive in water was negatively correlated with autoagglutination. Our data showed that not all chicken isolates have the same ability to survive in water, which is probably due to difference in genetic content.

Modified Large Margin Nearest Neighbor Metric Learning for Regression

The main objective of this letter is to formulate a new approach of learning a Mahalanobis distance metric for nearest neighbor regression from a training sample set. We propose a modified version of the large margin nearest neighbor metric learning method to deal with regression problems. As an application, the prediction of post-operative trunk 3-D shapes in scoliosis surgery using nearest neighbor regression is described. Accuracy of the proposed method is quantitatively evaluated through experiments on real medical data.

Studies on the Survival of Sunetta Scripta in Different Salinities

Division of Marine Biology, Microbiology and Biochemistry, School of Marine Sciences, Cochin University of Science and Technology

Modelling and Analysis of Recurrent Event Data with Multiple Causes

This thesis Entitled “modelling and analysis of recurrent event data with multiple causes.Survival data is a term used for describing data that measures the time to occurrence of an event.In survival studies, the time to occurrence of an event is generally referred to as lifetime.Recurrent event data are commonly encountered in longitudinal studies when individuals are followed to observe the repeated occurrences of certain events. In many practical situations, individuals under study are exposed to the failure due to more than one causes and the eventual failure can be attributed to exactly one of these causes.The proposed model was useful in real life situations to study the effect of covariates on recurrences of certain events due to different causes.In Chapter 3, an additive hazards model for gap time distributions of recurrent event data with multiple causes was introduced. The parameter estimation and asymptotic properties were discussed .In Chapter 4, a shared frailty model for the analysis of bivariate competing risks data was presented and the estimation procedures for shared gamma frailty model, without covariates and with covariates, using EM algorithm were discussed. In Chapter 6, two nonparametric estimators for bivariate survivor function of paired recurrent event data were developed. The asymptotic properties of the estimators were studied. The proposed estimators were applied to a real life data set. Simulation studies were carried out to find the efficiency of the proposed estimators.

Resource abundance and Survival of indigenous ornamental fishes of central Kerala with emphasis on handling and packing stress in Puntius filamentosus(VALENCIENNES)

This thesis Entitled Resource abundance and survival of indigenous ornamental fishes of central kerala with emphasis on handling and packing stress in puntius filamentosus (valenciennes).Kerala state is endowed with 41 west flowing and three east flowing rivers originating in the Western Ghats. These rivers and their vast network of tributaries and distributaries harbour rich and diversified fish fauna. Most of the freshwater fishes available in Kerala are highly appreciated as ornamental fishes in the national and international markets.Today the ornamental fish industry is one of the largest industries all over the world. The demand for ornamental fishes has been increasing steadily with the enlargement of the industry, such that the current demand for indigenous ornamental fishes have exceeded the supply. This has led to serious concern about the resources available in the country that can be utilised judiciously for the economic benefit of the state. With an aim to fill up the lacuna, a database of freshwater ornamental fishes of Kerala was created as part of the present study. Ornamental fishes destined for export marketing should thrive well in the aquarium conditions.The study reiterates fishes caught from different environmental conditions and feeding habits have a greater ability to adapt and acclimatise to an entirely new environment and food habits. Marketing studies based on the statistics available with Marine Products Export Development Authority show that these species are not being exported at the required level over the past 6 years, when compared to the availability in the water bodies of Kerala. Sustainable utilisation of these resources from the wild using modern management principles and code of conduct for responsible fishing are advisable until captive breeding technology is popularised.