A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

Trashumancia electoral en los comicios locales de 2003-2007-2011 en Boyacá

El propósito del presente trabajo de grado es determinar la incidencia que tuvo la trashumancia electoral en los comicios locales de 2003-2007-2011 en Boyacá, para la designación de Alcaldes municipales en dichos momentos. De esta manera, se sostiene que el fraude en inscripción de cédulas, como se le conoce al delito, ayudó a llegar al poder a líderes que utilizaron el transporte de votantes como forma de hacerse elegir en cada uno de los territorios en los que aspiraban al cargo. Por ello, se identificaron las inconsistencias existentes entre el crecimiento poblacional mayor de 18 años y el censo electoral de cada uno de los periodos analizados, considerando las diferentes denuncias tanto administrativas como penales, presentadas ante los organismos competentes, así como las percepciones sociales a través del análisis de prensa local. Con esto, se busca dar a conocer una de las consecuencias del fraude en los contextos democráticos.

Iglesias y partidos políticos: la estrategia electoral del MIRA en las elecciones al Senado del 2006 y el 2010 en Bogotá

La relación entre la política y la religión ha sido un fenómeno constante en la historia de Colombia, pero gracias a la pluralización religiosa manifestada en la Constitución Política de 1991 se abrió el panorama político para la participación política de congregaciones confesionales, diferentes a la católica. En este contexto de participación pluralista surgió la presente investigación que tiene como propósito la caracterización de la relación entre la Iglesia de Dios Ministerial de Jesucristo Internacional y el Movimiento Político MIRA a partir de la eficiencia electoral obtenida en las elecciones al Senado del 2006 y el 2010 en Bogotá. Dando como resultado una indiscutible relación entre la localización de una sede de la IDMJI y la concentración electoral por el MIRA en las localidades de Bogotá.

El discurso sobre la victimización de la mujer afgana como estrategia y justificación para la permanencia de las tropas estadounidenses en Afganistán (2001-2013)

La presente investigación pretende demostrar que la principal estrategia estadounidense para justificar su intervención y permanencia en territorio afgano ha sido el discurso. Donde se pueden identificar dos etapas a lo largo de esta última década. Inicialmente para explicar su incursión en Afganistán se utilizó el discurso de la seguridad y la guerra contra el terrorismo, años después frente al agotamiento y la critica tanto interna como internacional, el tema de la situación de la mujer en Afganistán cobra mayor importancia y con ello a través de los diferentes pronunciamientos y la exposición de casos específicos los diferentes gobiernos intentan cohesionar la opinión internacional y nacional frente a la necesidad de permanecer con sus tropas en el territorio.

Estrategias Populistas en Colombia: Las elecciones Presidenciales de 2014

La presente investigación analiza las estrategias populistas empleadas por los candidatos para las presidenciales colombianas de 2014. Se asume el populismo como discurso desde los planteamientos de Ernesto Laclau, considerando que el populismo actúa en forma de discurso movilizador, cuya lógica implica la construcción de una perspectiva antagónica de la realidad, la cual identifica positivamente a las mayorías frente un enemigo que encarna valores y prácticas negativas. Las estrategias populistas constituyen el medio para proponer una visión dicotómica de la realidad y una demanda hegemónica, donde el candidato aparece como parte positiva del antagonismo y constituye la solución de la demanda más importante en términos sociales. La tesis se concentra en responder a la pregunta: ¿Cómo se emplearon las estrategias populistas en las elecciones presidenciales de 2014? Para esto se construyó un índice de estrategias populistas en el cual se ubicó el discurso de cada candidato, donde un antagonismo adecuadamente estructurado y una demanda hegemónica representativa para la sociedad, representa beneficios electorales para el candidato. Se concluye que una adecuada articulación discursiva entre frontera antagónica (receptor positivo y contraparte negativa) y demanda hegemónica, puede significar para el candidato una mayor probabilidad de éxito, en la medida que los ciudadanos interioricen su discurso y se adhieran a él.

Natural disasters and clientelism: the case of floods and landslides in Colombia

What are the effects of natural disasters on electoral results? Some authors claim that catastrophes have a negative effect on the survival of leaders in a democracy because voters have a propensity to punish politicians for not preventing or poorly handling a crisis. In contrast, this paper finds that these events might be beneficial for leaders. Disasters are linked to leader survival through clientelism: they generate an in-flow of resources in the form of aid, which increase money for buying votes. Analyzing the rainy season of 2010-2011 in Colombia, considered its worst disaster in history, I use a difference-in-differences strategy to show that in the local election incumbent parties benefited from the disaster. The result is robust to different specifications and alternative explanations. Moreover, places receiving more aid and those with judicial evidence of vote-buying irregularities, are more likely to reelect the incumbent, supporting the mechanism proposed by this paper.

Health insurance as a strategy for access : Streamlined facts of the Colombian Health Care Reform

La reforma colombiana al sistema de salud (Ley 100 de 1993) estableció, como estrategia para facilitar el acceso, la universalidad de un seguro de salud que se adquiere mediante la cotización en el régimen contributivo o mediante la afiliación gratuita al régimen subsidiado, con la meta de cubrir a toda la población con un plan de beneficios único que comprende servicios de todos los niveles de atención. En el documento se analizan los principales hechos estilizados de la reforma en cuanto a cobertura del seguro y acceso y, mediante modelos logit, se estiman los determinantes de la afiliación y del acceso, con datos de las encuestas de calidad de vida de 1997 y 2003. Se destaca que la cobertura pasó del 20% de la población en 1993 al 60% en 2004, aunque parece imposible alcanzar la universalidad; la estructura y evolución de la cobertura muestran que los dos regímenes son complementarios, de modo que mientras el contributivo tiene mayor presencia en las ciudades y entre la población con empleo formal, el subsidiado tiene mayor peso entre la población rural y con bajos niveles de ingresos; por otra parte, el seguro tiene ventajas para la población subsidiada, con una mayor probabilidad de utilización de servicios, aunque el plan es inferior al del contributivo y existen barreras para el acceso.

Utopías interculturales Intelectuales públicos, experimentos con la cultura y pluralismo étnico en Colombia

Este libro estudia la región suroccidental del Cauca - Colombia, una zona que es cultural y lingüísticamente heterogénea, conocida por su historia de movilización indígena y el carácter pluralista de su política étnica. La autora entreteje las historias de vida de activistas individuales con un análisis de la trayectoria del Consejo Regional Indígena de Cauca y otras organizaciones de este tipo. Presenta nuevas interpretaciones del movimiento y de las relaciones interculturales que lo definen, desde las diversas perspectivas de activistas regionales indígenas, intelectuales urbanos no indígenas que colaboran con estas organizaciones, antropólogos, maestros, chamanes y políticos.

Congress composition and electoral advantage

In 2003, an electoral reform changed the mechanism to assign seats in the Colombian Congress. I simulate the 2006 Senate elections using the previous assignment mechanism to determine which senators benefited from the reform, i.e. would have not been elected had the reform not been made. With the results of the simulation, I use a regression discontinuity design to compare the senators that would have been barely elected anyways with those who would have lost, but were near to be elected. I check the differences in the amount of law drafts presented, the attendance to voting sessions, and a discipline index for each senator as proxy of their legislative behavior. I find that the senators benefiting from the reform present a different legislative behavior during the 4-year term with respect to the senators that would have been elected anyways. Since the differential legislative behavior cannot be interpreted as being better (worse) politician, I examine if the behavioral difference gives them an electoral advantage. I find no difference in the electoral result of 2010 Senate election in terms of the probability of being (re)elected in 2010, the share of votes, the share of votes within their party list, and the concentration of their votes. Additionally, I check the probability of being investigated for links with paramilitary groups and I find no differences. The results suggest that political reforms can change the composition of governing or legislative bodies in terms of performance, but it does not necessarily translate into an electoral advantage.

La instrumentalización de procedimientos democráticos en Irak tras la caída de Sadam Husein: tensión entre legalidad y legitimidad (2003-2010)

Esta investigación tiene como objetivo evidenciar la tensión entre legalidad y legitimidad, a raíz de la intervención de Estados Unidos en Irak en el año 2003. Dicha tensión es el resultado de la implementación de procedimientos democráticos que promovieron cambios legales en el gobierno iraquí. Sin embargo, fue la instrumentalización de tales procedimientos lo que generó una falta de legitimidad del gobierno iraquí por parte de algunos sectores sociales, debido a los intereses económicos, políticos y sociales que tenían aquellos grupos que detentaban el poder. La investigación ofrece un análisis sobre Irak bajo los conceptos de democracia formal, democracia sustancial, legalidad y legitimidad, con el propósito de comprender de manera detallada el tipo de democracia que se estableció en Irak y las tensiones generadas en la sociedad iraquí.

El liderazgo carismático religioso como elemento fundamental en la permanencia del movimiento independiente de renovación absoluta (MIRA) en el panorama electoral colombiano (2000-2014)

El propósito de esta investigación es explorar los efectos del liderazgo carismático religioso sobre el desempeño electoral y la supervivencia del movimiento político MIRA en Colombia. Para ello, emplea una metodología cualitativa, que se vale principalmente de entrevistas a profundidad y observación no participante, para acercarse a las prácticas religiosas y a las actitudes políticas de los fieles de la Iglesia de Dios Ministerial de Jesucristo Internacional. A partir de la información recabada a lo largo de este estudio, se pretende demostrar que hay una relación entre el tamaño de la congregación religiosa y el número de votos que obtiene el movimiento MIRA. Ello, gracias a que el papel que María Luisa Piraquive desempeña dentro de la comunidad religiosa contribuye a la legitimación del accionar del movimiento político y al surgimiento de un voluntariado activo dentro de este, que se comporta disciplinada y comprometidamente con los objetivos de dicha organización.

El uso de las redes sociales en la campaña presidencial de Clara López Obregón en 2014

El presente estudio de caso plantea la descripción detallada del uso de las redes sociales en la campaña presidencial de Clara López. En este documento se analiza la labor desempeñada en las redes sociales como un papel de interacción y comunicación directa con el electorado y su alcance en función de la estrategia comunicativa y publicitaria. Para ello se describe el contexto en el que se desarrolló la campaña, sus fases, la organización de la oficina de comunicación digital y el trabajo desarrollado en cada uno de los campos digitales y así generar unos elementos de conclusión sobre el resultado del uso de estas herramientas, lo que puede ser útil para comprender el papel de las redes sociales en los procesos políticos, especialmente en las campañas electorales.

Procés electoral : eleccions municipals a Nicaragua, 5 de novembre de 2000. 'Proceso electoral : elecciones municipales en Nicaragua, 5 de noviembre de 2000'.

El documento, destinado al conjunto de la población en general, es el segundo volumen de cuatro trabajos en el que se describe y analiza la observación del proceso electoral realizado en Nicaragua el año 2000. El texto ayuda a comprender la situación política de un país del sur.

Índices e indicadores del sistema electoral y del sistema de partidos. Una propuesta informática para su cálculo.

En este artículo se presenta un programa informático que está a disposición de los usuarios en la página web del CIS. Con el programa INDELEC pueden calcularse los más importantes índices de desproporcionalidad de los sistemas electorales, así como los más comunes para conocer las dimensiones de los sistemas de partidos: fragmentación, número de partidos, concentración, competitividad, polarización, volatilidad, voto regional y voto dual. En este artículo, y a modo de ejemplo, se aplica el programa INDELEC a los resultados agregados de las elecciones al Congreso de los Diputados celebradas en España desde 1977. En este los autores hacen referencia a las monografías: 'Análisis electoral', de la colección de Cuadernos Metodológicos del CIS, en la cual se analiza detenidamente cada indicador, apuntando sus ventajas e inconvenientes, y se aplican a las sucesivas convocatorias de los diversos tipos de elecciones celebradas en nuestro país desde la reinstauración de la democracia y en distinto nivel de agregación y desagregación. De esta forma, se dibuja, un mapa con las principales características de los diversos sistemas y subsistemas (estatales y autonómicos) de partidos habituales en España desde 1977.

Higher education in Latin America and the Caribbean : strategy paper.

Versión del texto en formato PDF (con fecha de diciembre de 1997) disponible en el sitio web: htt://www.iabd.org, en el apartado de